¡Descarga Disfunción Circulatoria y Renal en Cirrosis: Mecanismos y Consecuencias Clínicas y más Resúmenes en PDF de Hematología solo en Docsity!
DIAGNÓSTICO pág. 6 TRATAMIENTO MÉDICO pág. 11 OTRAS ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS pág. 16
Fisiopatología de la ascitis y del
síndrome hepatorrenal en la cirrosis
VICENTE ARROYO PÉREZ
Servicio de Hepatología. Hospital Clínic. Universidad de Barcelona. Barcelona. España.
La formación de ascitis en la cirrosis es el resultado de la existencia simultánea de factores locales que favorecen el escape de líquido desde los capilares hepáticos y esplácnicos a la cavidad peritoneal, y alteraciones sistémicas que determinan retención renal de sodio y agua.
El factor local más importante es una vasodilatación arterial esplácnica. Determina un aumento marcado de aflujo de sangre a alta presión a los capilares esplácnicos, lo cual ocasiona un incremento de la presión hidrostática y permeabilidad en la microcirculación esplácnica.
La alteración sistémica más relevante consiste en una disfunción circulatoria secundaria a vasodilatación arterial esplácnica y a una disminución de la función cardíaca. Determina una activación compensadora de sistemas vasoconstric- tores endógenos (sistema renina-angiotensina, sistema nervioso simpático y hormona antidiurética) que también tienen efectos en el riñón (retención renal de sodio y agua).
En fases avanzadas de la enfermedad, estos sistemas vasoactivos dan lugar a vasoconstricción extraesplácnica. El síndrome hepatorrenal representa la expresión más extrema de este trastorno.
Ascitis
Actualización
Puntos clave
La ascitis es la complicación más frecuente de la cirrosis. Su fisiopatología es compleja e inter- vienen factores locales, como la hipertensión portal y una vasodilatación arterial esplácnica, que distorsionan la hemodinámica en la micro- circulación esplácnica y favorecen el escape de líquido a la cavidad peritoneal, y un trastorno circulatorio sistémico que condiciona la activa- ción de sistemas vasoactivos, la vasoconstricción extraesplácnica y, en casos extremos, la disfun- ción multiorgánica. Estudios recientes han lo- grado introducir importantes innovaciones en el campo de la ascitis. Entre ellas, destacan la participación del corazón en la fisiopatología de la disfunción circulatoria, el papel de las infec- ciones bacterianas endógenas en la patogenia del síndrome hepatorrenal (HRS) y el diseño de nuevos métodos terapéuticos.
Factores locales
El bloqueo de la circulación venosa portal en el ámbito sinusoidal es un factor esencial en la fi- siopatología de la ascitis que tiene lugar me- diante 2 mecanismos. El primero consiste en un aumento de la presión hidrostática en los sinusoides hepáticos y capilares esplácnicos. El segundo consiste en una vasodilatación arterial esplácnica asociada a la hipertensión portal, que determina un aumento de la afluencia de sangre a alta presión en los capilares esplácni- cos. Este segundo mecanismo explica más del 70% de los casos del aumento de la presión hi- drostática en la microcirculación esplácnica en la cirrosis^1. La principal consecuencia de estos cambios es un aumento del escape de líquido desde los sinusoides hepáticos y capilares es- plácnicos al intersticio. Inicialmente, esto se amortigua con un aumento del retorno de lí- quido al torrente circulatorio a través de la cir-
culación linfática. De hecho, el flujo de linfa a través del conducto torácico puede alcanzar valores 24 veces más elevados que en los indi- viduos sanos (< l l/día)^2. Sin embargo, a medi- da que la enfermedad progresa, la formación de linfa sobrepasa la capacidad de drenaje del conducto torácico, lo que determina un escape de líquido a la cavidad peritoneal. Una vez formada, la ascitis se reabsorbe a través de estomas localizados en la superficie perito- neal del diafragma que comunican directamen- te la cavidad peritoneal con linfáticos supradia- fragmáticos^3. La reabsorción de ascitis oscila entre 1 y 5 l/día. El desarrollo de ascitis ocurre cuando su velocidad de formación supera la ca- pacidad de reabsorción a través del diafragma. La concentración de proteínas de la ascitis es generalmente baja, debido a la poca permeabi- lidad de los sinusoides hepáticos en la cirrosis. Hay una disminución muy intensa en la poro- sidad de la pared de los sinusoides y un au- mento de contenido proteico en el intersticio, lo que da lugar a lo que se denomina capilari- zación del sinusoide4,5. Algunas proteínas en el líquido ascítico (fibronectina, complemen- to) tienen actividad antibacteriana. La con- centración de proteínas en el líquido ascítico disminuye a medida que la enfermedad hepá- tica y la hipertensión portal progresan^6. Por tanto, no es sorprendente la alta frecuencia de peritonitis bacteriana espontánea (PBE) en fases avanzadas de la cirrosis.
Disfunción circulatoria
Los pacientes con cirrosis hepática son, en ge- neral, hipotensos, debido a la vasodilatación ar- terial esplácnica^7. Para mantener la presión arterial, estos pacientes desarrollan 2 tipos di-
Fisiopatología de la ascitis y del síndrome hepatorrenal en la cirrosis V. Arroyo Pérez
La ascitis aparece cuando la extravasación de líquido desde la circulación hepática y esplácnica supera la capacidad de drenaje del sistema linfático esplácnico e infradiafrágmático, y siempre en el marco de una disfunción circulatoria sistémica que determina retención renal de sodio.
La concentración de proteínas en líquido ascítico en fases avanzadas de la enfermedad es invariablemente baja. La capilarización de los sinusoides hepáticos, que pierden porosidad y desarrollan una membrana basal, y la escasa permeabilidad de los capilares esplácnicos son la causa de este fenómeno.
El factor local más importante en la formación de ascitis es una vasodilatación arterial esplácnica. Determina un aumento marcado de aflujo de sangre a alta presión a los capilares esplácnicos, lo cual ocasiona un incremento de la presión hidrostática y permeabilidad en la microcirculación esplácnica.
En fases iniciales de la cirrosis, cuando la enferme- dad está compensada, o poco después del inicio de la ascitis, la vasodilatación arterial esplácnica se compensa mediante el desarrollo de una circulación hiperdinámica (aumento de gasto cardíaco por incremen- to de la contractibilidad y la frecuencia cardíacas).
La disfunción circulatoria sistémica de la cirrosis progre- sa durante el curso de la enfermedad como consecuen- cia de un progresivo aumento de la vasodilatación arterial esplácnica, pero también por un descenso del gasto cardíaco.
Lectura rápida
producen vasoconstricción en territorios ex- traesplácnicos (riñones, cerebro, piel y múscu- lo)11,12. Las arterias renales son muy sensibles al efecto vasoconstrictor de la angiotensina II, la noradrenalina y la vasopresina. Ello explica la baja perfusión renal y el filtrado glomerular observado en pacientes con cirrosis y ascitis^13. El HRS es la expresión más extrema de esta vasoconstricción renal.
Disfunción renal
El sistema renina-angiotensina y el sistema nervioso simpático estimulan la reabsorción de sodio y agua por los túbulos renales, y éste es el segundo mecanismo esencial en la for- mación de ascitis. Es importante reconocer que en la cirrosis hay una disociación temporal clara entre la activación de los sistemas reni- na-angiotensina-aldosterona y nervioso sim- pático, y la retención renal de sodio y la for- mación de ascitis14,15. Estos sistemas se activan en la cirrosis cuando la función circulatoria es- tá afectada de una forma significativa. No obstante, hay pacientes que desarrollan reten- ción de sodio y formación de ascitis con nor-
ferentes de mecanismos compensadores. En primer lugar, aumentan el gasto cardíaco me- diante un aumento de la contractibilidad ven- tricular y de la frecuencia cardíaca (circulación hiperdinámica). Este mecanismo es particu- larmente importante en fases tempranas, cuando la enfermedad se mantiene todavía compensada, o poco después de la aparición de ascitis (fig. 1)^8. A medida que la enfermedad progresa, la hi- pertensión portal aumenta y la vasodilatación esplácnica es más intensa. En estas circunstan- cias, el gasto cardíaco y la frecuencia cardíaca deberían también aumentar. Sin embargo, esto no es así. La frecuencia cardíaca no aumenta y el gasto cardíaco, aunque más elevado que en condiciones normales, disminuye (fig. 1)^8. La presión arterial debe, por tanto, mantenerse mediante una estimulación de sistemas vaso- constrictores endógenos (sistema renina-an- giotensina-aldosterona, sistema nervioso sim- pático y hormona antidiurética)^9. Estos sistemas no consiguen corregir la vasodilata- ción arterial esplácnica, que es resistente a la acción de estos sistemas debido a una libera- ción masiva de óxido nítrico y otros vasodila- tadores locales en esta región^10. Sin embargo,
Cambios
Cirrosis compensada
Tiempo Ascitis
Volumen sanguíneo efectivo normal
Hipovolemia arterial
Gasto cardíaco Vasodilatación arterial esplácnica Resistencia vascular sistémica Vasoconstricción extraesplácnica
Grado de activación de SRAA, SNS, HAD
Hiponatremia HRS tipo 2
Figura 1. Patogenia de la disfunción circulatoria en la cirrosis. El mecanismo central del trastorno es una vasodilatación arterial esplácnica que aumenta progresivamente durante el curso de la enfermedad. En fases iniciales, este trastorno se compensa con un aumento comparable del gasto cardíaco. El volumen arterial efectivo se mantiene, por tanto, estable y los pacientes no desarrollan retención renal de sodio ni ascitis. Sin embargo, conforme la enfermedad hepática progresa, el corazón es incapaz de aumentar el gasto cardíaco. En fases avanzadas, hay incluso un descenso de la función cardíaca. Ello determina una hipovolemia efectiva, activación del sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA), sistema nervioso simpático (SNS) y hormona antidiurética (HAD), retención renal de sodio y vasoconstricción extraesplácnica. El síndrome hepatorrenal (HRS) tipo 2 representa la expresión más extrema de este trastorno circulatorio.
supervivencia de los pacientes con HRS tipo 2 (50% a los 6 meses) es inferior a la de los pa- cientes sin HRS (fig. 3).
Síndrome hepatorrenal tipo 1
El HRS tipo 1 consiste en una insuficiencia renal rápidamente progresiva, que aparece en estrecha relación cronológica con un factor precipitante^21 (fig. 2). Ocurre en el marco de un deterioro agudo de la función circulatoria, caracterizada por un descenso de la presión ar- terial y una estimulación intensa de los siste-
mas renina-angiotensina y ner vioso simpático^8. En estudios hemodinámicos se ha constatado una acentuación de la vasodilata- ción arterial. El gasto cardíaco desciende (puede alcanzar valores inferiores a los norma- les) y la frecuencia cardíaca no aumenta8,16. El factor precipitante más frecuente del HRS tipo 1 es la PBE22-24. El desarrollo de HRS ocurre a pesar de la curación de la infección. Los pacientes cirróticos con ascitis e intensa disfunción circulatoria (aquellos con renina alta y gasto cardíaco no excesivamente elevado), hi- ponatremia dilucional o HRS tipo 2 están es- pecialmente predispuestos a desarrollar un HRS tipo 1 tras una PBE. La gravedad de la respuesta inflamatoria, estimada por los valores
Fisiopatología de la ascitis y del síndrome hepatorrenal en la cirrosis V. Arroyo Pérez
Lectura rápida
El HRS tipo 1 es una insuficiencia renal rápidamente progresiva. En la mayoría de los pacientes, aparece en estrecha relación cronológica con un factor precipitante, particularmente la peritonitis bacteriana espontánea (PBE).
La PBE induce disfunción circulatoria y HRS, incluso en el contexto de una rápida respuesta al tratamiento antibiótico.
Los factores predictivos más importantes de desarrollo de HRS tipo 1 tras PBE son la existencia de una disfunción circulatoria marcada previa a la infección (HRS tipo 2, hiponatremia dilucional o valores muy altos de renina y noradrenalina en plasma) y una reacción inflamatoria local intensa con valores elevados de polimorfonucleares y citocinas en líquido ascítico.
La vasodilatación arterial es muy intensa en los pacientes con HRS tipo 1. El gasto cardíaco puede estar elevado, ser normal o incluso ser bajo. Hay vasoconstricción intensa en territorios extraesplácnicos, incluidos el riñón, el hígado, el cerebro, la piel y los músculos y, posiblemente, las glándulas suprarrenales.
El HRS tipo 1 es una especie de fracaso multiorgánico en pacientes con cirrosis hepática con afectación cardiovascular, renal, hepática, cerebral y suprarrenal.
1,
0,
0,
0,
0, Probabilidad de supervivencia0, 0 100 200 300 400 500 600
Sin HRS
Días
HRS tipo 2 HRS tipo 1
p < 0,
Peritonitis bacteriana espontánea u otro factor precipitante
AII, NA, HAD
↑ resistencia flujo sanguíneo portal
Vasoconstricción arterial regional
Glándulas suprarrenales
Hígado
Cerebro
Riñones
Disfunción adrenal
Insuficiencia hepática
Encefalopatía
HRS
Aumento de la vasodilatación arterial Descenso del gasto cardíaco
Agravación de la hipertensión portal
Figura 3. Probabilidad de supervivencia de pacientes cirróticos con creatinina en plasma inferior 1,5 mg/dl y con síndrome hepatorrenal (HRS) tipo 1 y tipo 2.
Figura 4. Concepto actual sobre la fisiopatología del síndrome hepatorrenal (HRS) tipo 1. Además de la insuficiencia renal, los pacientes desarrollan un deterioro agudo de otros órganos y sistemas, como la circulación, el corazón, el cerebro, el hígado y las glándulas suprarrenales. AII: angiotensina II; HAD: hormona antidiurética; NA: noradrenalina.
de citocinas en sangre y ascitis (factor de necro- sis tumoral alfa o interleucina 6) o de polimor- fonucleares en líquido ascítico, es otro factor predictivo de HRS tipo 1 tras PBE. El desarro- llo de insuficiencia renal es un fenómeno fre- cuente en otras infecciones bacterianas en la ci- rrosis. Sin embargo, revierte en la mayoría de las ocasiones tras la curación de la infección25,26. Los pacientes con HRS tipo 1 presentan un deterioro agudo de la función hepática. En ausencia de tratamiento, la mayoría de los pa- cientes fallece en pocos días, con un cuadro caracterizado por insuficiencia renal, ictericia y encefalopatía. Dado que el desarrollo de HRS tipo 1 se asocia a un aumento significa- tivo de la presión portal y a un descenso del flujo sanguíneo hepático8,16, se ha indicado que el deterioro agudo de la función hepática podría estar relacionado con una hipoperfu- sión hepática. De hecho, la angiotensina II, la noradrenalina y la vasopresina tienen un po- tente efecto constrictor en las arteriolas y vé- nulas hepáticas y células estrelladas. Final- mente, en estudios recientes se indica que los pacientes cirróticos con infecciones bacteria- nas graves, inestabilidad hemodinámica e in- suficiencia renal presentan con frecuencia una insuficiencia suprarrenal y que podrían benefi- ciarse de la administración de hidrocortiso- na27,28. Por tanto, el HRS tipo 1 debe conside- rarse como una forma especial de fracaso multiorgánico, caracterizado por un deterioro agudo de la función cardiovascular, hepática, renal, cerebral y suprarrenal (fig. 4).
Bibliografía
- Importante^ •• Muy importante
- (^) • Korthuis RJ, Kinden DA, Brimer GE, Slattery KA, Stogsdill P, Granger DN. Intestinal capillary filtration in acute and chronic portal hypertension. Am J Physiol. 1988;254:G339-G45.
- Witte CL, Witte MH, Dumont AM. Progress in liver disea- se: physiological factors involved in the causation of cirrhotic ascites. Gastroenterology. 1971;61:742-50.
- Leak LW, Rahil K. Permeability of the diaphragmatic me- sothelium: the ultrastruchtural basis for ‘stomata’. Am J Anat. 1978;151:557-94.
- Huet PM, Goresky CA, Villeneuve JP, Marleau D, Lough JO. Assessment of liver microcirculation in human cirrhosis. J Clin Invest. 1982;70:1234-44.
- Richardson PDI, Granger DN, Mailman D, Kvietys PR. Permeability characteristics of colonic capillaries. Am J Phy- siol. 1980;239:6300-5.
- Hoefs JC. Serum protein concentration and portal pressure determine the ascitic fluid protein concentration in patients with chronic liver disease. J Lab Clin Med. 1983;102:260-
- Iwakiri Y, Groszmann RJ. The hyperdynamic circulation of chronic liver diseases: from the patient to the molecule. He- patology. 2006;43:S121-S131.
- (^) •• Ruiz-del-Arbol L, Monescillo A, Arocena C, Gines P, Moreira V, Milicua JM, et al. Circulatory function and he- patorenal syndrome in cirrosis. Hepatology. 2005;42:439- 47.
- Arroyo V, Bosch J, Mauri M, Rivera F, Navarro F, Rodes J. Effect of angiotensin-II blockade on systemic and hepatic hemodynamics and on the renin-angiotensin-aldosterone system in cirrhosis with ascites. Eur J Clin Invest. 1981;11:221-9.
- Sieber CC, Lopez-Talavera JC, Groszmann RJ. Role of ni- tric oxide in the in vitro splanchnic vascular hyporeactivity in ascitic cirrhotic rats. Gastroenterology. 1993;104:1750-4.
- Maroto A, Gines P, Arroyo V, Gines A, Salo J, Claria J, et al. Brachial and femoral artery blood flow in cirrhosis. Relations- hip with renal dysfunction. Hepatology. 1993;17:788-93.
- Guevara M, Bru C, Gines P, Fernandez-Esparrach G, Sort P, Bataller R, et al. Increased cerebral vascular resistance in cirrhotic patients with ascites. Hepatology. 1998;28:39-44.
- Arroyo V, Planas R, Gaya J, Deulofeu R, Rimola A, Pérez- Ayuso RM, et al. Sympathetic nervous activity, renin-angio- tensin system and renal excretion of prostaglandin E2 in cirrhosis. Relatioship to functional renal failure and sodium and water excretion. Europ J Clin Invest. 1983;13:271-8.
- Bosch J, Arroyo V, Betriu A, Mas A, Carrilho F, Rivera F, et al. Hepatic hemodynamics and the renin-angiotensin-aldos- terone system in cirrosis. Gastroenterology. 1980;78:92-9.
- Salo J, Gines A, Anibarro L, Jimenez W, Bataller R, Claria J, et al. Effect of upright posture and physical exercise on en- dogenous neurohormonal systems in cirrhotic patients with sodium retention and normal plasma renin, aldosterone and norepinephrine levels. Hepatology. 1995;22:479-87.
- (^) ••Ruiz-del-Arbol L, Urman J, Fernandez J, Gonzalez M, Navasa M, Monescillo A, et al. Systemic, renal and hepatic hemodynamic derangement in cirrhotic patients with spon- taneous bacterial peritonitis. Hepatology. 2003;38:1210-8.
- (^) ••Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, Epstein M, Hen- riksen JH, Rodes J. Peripheral arterial vasodilation hipothe- sis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrosis. Hepatology. 1988;8:1151-7.
- Ros J, Claria J, Jimenez W, Bosch M, Angeli P, Arroyo V, et al. Role of nitric oxide and prostacyclin in the control of re- nal perfusion in experimental cirrhosis. Hepatology. 1995;22:915-20.
- Salmeron JM, Ruiz-del-Arbol L, Gines A, Garcia-Pagan JC, Gines P, Feu F, et al. Renal effects of acute isosorbide-5- mononitrate administration in cirrhosis. Hepatology. 1993;17:800-6.
- Moore KP, Taylor GW, Maltby NH, Siegers D, Fuller RW, Dollery CT, et al. Increased production of cysteinyl leuko- trienes in hepatorenal syndrome. J Hepatol. 1990;11:263-71.
- (^) •• Arroyo V, Gines P, Gerbes AL, Dudley FJ, Gentilini P, Laffi G, et al. Definition and diagnostic criteria of refrac- tory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepato- logy. 1996;23:164-76.
- Toledo C, Salmeron JM, Rimola A, Navasa M, Arroyo V, Llach J, et al. Spontaneous bacterial peritonitis in cirrosis: predictive factors of infection resolution and survival in pa- tients treated with cefotaxime. Hepatology. 1993;17:251-7.
- (^) • Follo A, Llovet JM, Navasa M, Planas R, Forns X, Franci- torra A, et al. Renal impairment following spontaneous bac- terial peritonitis in cirrhosis. Incidence, clinical course, pre- dictive factors and prognosis. Hepatology. 1994;20:1495-501.
- Navasa M, Follo A, Filella X, Jimenez W, Francitorra A, Planas R, et al. Tumor necrosis factor and interleukin-6 in spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: relationship with the development of renal failure and mortality. Hepato- logy. 1998;27:1227-32.
- Terra C, Guevara M, Torre A, Gilabert R, Fernandez J, Mar- tin-Llahi M, et al. Renal failure in patients with cirrhosis and sepsis unrelated to spontaneous bacterial peritonitis. Value of MELD score. Gastroenterology. 2005;129:1944-53.
- Fasolato S, Angeli P, Dallagnese L, Maresio G, Zola E, Mazza E, et al. Renal failure and bacterial infections in pa- tients with cirrhosis: Epidemiology and clinical features. He- patology. 2007;45:223-9.
- Tsai MH, Peng YS, Chen YC, Liu NJ, Ho YP, Fang JT, et al. Adrenal insufficiency in patients with cirrhosis, severe sepsis and septic shock. Hepatology. 2006;43:673-81.
- Fernández J, Escorsell A, Sabalza M, Felipe V, Navasa M, Mas A, et al. Adrenal insufficiency in cirrhotic patients with septic shock. Effect of treatment with hydrocortisone on sur- vival. Hepatology. 2006;44:1288-95.
Fisiopatología de la ascitis y del síndrome hepatorrenal en la cirrosis V. Arroyo Pérez
Bibliografía recomendada
Korthuis RJ, Kinden DA, Brimer GE, Slattery KA, Stogsdill P, Granger DN. Intestinal capillary filtration in acute and chronic portal hypertension. Am J Physiol. 1988;254:G339-G345. Consiste en un estudio experimental en ratas con hipertensión portal aguda y crónica por ligadura de la porta. Es el único estudio en el que se investiga la fisiología de la microcirculación esplácnica y su papel en la formación de ascitis.
Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, Epstein M, Henriksen JH, Rodès J. Peripheral arterial vasodilation hipothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrosis. Hepatology. 1988;8:1151-7. Describe las conclusiones de una conferencia de consenso sobre la fisiopatología de la ascitis y de la disfunción renal en la cirrosis. Representa el punto de inflexión entre el concepto tradicional y moderno de los mecanismos de esta complicación.
Arroyo V, Gines P, Gerbes AL, Dudley FJ, Gentilini P, Laffi G, et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology. 1996;23:164-76. Describe las conclusiones de una conferencia de consenso sobre la definición y los criterios diagnósticos de la ascitis refractaria y síndrome hepatorrenal en la cirrosis. Ha sido de gran importancia para el diseño de los modernos estudios terapéuticos en estas complicaciones.
Ruiz-del-Arbol L, Monescillo A, Arocena C, Gines P, Moreira V, Milicua JM, et al. Circulatory function and hepatorenal y syndrome in cirrosis. Hepatology. 2005;42:439-47. Es el primer estudio longitudinal sobre disfunción circulatoria en pacientes con síndrome hepatorrenal tipo 1. Demuestra por primera vez que el trastorno se debe a una acentuación de la vasodilatación arterial y a una disminución de la función cardíaca.
