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Tolerancia y autoinmunidad
La tolerancia inmunológica es una condición adquirida de insensibilidad específica a un antígeno, la autotolerancia es establecida cuando los linfocitos entran en contacto con antígenos propios durante su desarrollo.
Un linfocito T o B reconoce un microorganismo o antígeno de un microorganismo, lo cual generara un proceso de proliferación y diferenciación celular, ahora cuando un linfocito T o B esta la frente de un antígeno propio debería de ocurrir una anergia (falta de reactividad funcional), una eliminación (muerte celular) y un cambio de especificidad.
La autotolerancia es establecida a dos niveles:
Tolerancia central: Es establecida en los linfocitos inmaduros durante su diferenciación, los linfocitos B en la medula ósea y los linfocitos T en el timo. Tolerancia periférica: Es inducida en los linfocitos maduros localizados en tejido periféricos, la inducción es continua por la presencia de clonas quiescentes autorreactivas que residen en individuos normales.
La tolerancia periférica en los linfocitos T involucra tres mecanismos de inducción:
Anergia clonal induce por el reconocimiento de antígenos propios. Supresión de los linfocitos autorreactivos por los linfocitos T reguladores. Deleción clonal de los linfocitos T mediante la muerte celular apoptósica.
La anergia clonal es la ausencia de actividad funcional del linfocito T, la activación completa de los linfocitos T precisa del reconocimiento del antígeno por el TCR y el reconocimiento de coestimuladores, principalmente B-1 y B-2 por CD28.
El bloqueo de la señalización puede deberse a:
La exposición de linfocitos T CD4 a un antígeno en ausencia de coestimulacion de una CPA. La competencia de CTL-4 con CD28 por los coestimuladores B7, inactivando al linfocito.
En la anergia ocurre que la célula CPA no expresa el B7, y solo está en CMH clase 2 y el TDR del linfocito T y eso ocasiona en el linfocito T la anergia; lo otro es que el CPA exprese un receptor que es un inhibidor el CTLA-4 y esto también produce que un linfocito T se vuelva enérgico.
Las células Treg cuando detecta un antígeno propio que está siendo presentado por una CPA emite una IL- 10 que hace lo posible de que esta célula CPA a pesar que presenta el antígeno propio en este CMH clase 2 va a tener un efecto inhibitorio sobre el linfocito T virgen, ya sea porque no exprese esta APC el B7 o porque exprese el CTLA, y por lo tanto va a bloquear a este linfocito T.
En la deleccion clonal, durante su maduración en el timo se eliminan muchos linfocitos T inmaduros que experimentan un proceso de selección:
TEORICO
Selección positiva Selecciona el TCR con una afinidad moderada por la molécula del MHC propia Selección negativa Elimina todos los TCR con una afinidad peligrosamente alta por la molécula del MHC propia, de tal forma que la afinidad del TCR por los autoantigenos (proteínas circulantes y proteínas asociadas a celular) no debe ser demasiado alta.
La autoinmunidad es la perdida de la tolerancia inmunológica, en donde involucra diferentes teorías:
Teoría de la reactividad cruzada: el antígeno o epitopo de un patógeno es similar a un autoantigeno o epitopo. Teoría de la coestimulacion: los linfocitos son activados cuando los tejidos inapropiadamente expresen proteínas coestimuladoras: las células gliales de pacientes con esclerosis múltiple expresan B7. Liberación de autoantigenos ocultos de una lesión tisular: autoantigenos de las espermatogonias que nos son reconocidos como propios y son liberados posterior a una vasectomía. Autoantigenos modificados: en anemias hemolíticas autoinmunes, los fármacos se aúnen a la superficie de eritrocitos.
Diagnóstico de enfermedades autoinmunes por Inmunoflurescencia
Diagnóstico de enfermedades autoinmunes por ensayos de coombs
mariposa” (rash malar o eritema en vespertilio). En cuanto a las lesiones crónicas o lupus discoide en un 20% donde su forma más frecuente es por lupus cutáneo. Manifestaciones neurológicas (50-60%): Afecta a cualquier parte del SNC o SNP, convulsiones, psicosis, alteraciones cognitivas leves, cefaleas, meningitis aséptica, pseudotumor cerebral y EVC. Manifestaciones cardiopulmonares (60%): Pleuritis 50% bilateral y que puede producir derrame pleural 30%, neumonitis lúpica 10% con fiebre, dolor, pleurítico, tos, infiltrados pulmonares fugaces de predominio basal y atelectasias laminares; infiltrado pulmonar por infección, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hemorragia alveolar masiva, pericarditis 30%, miocarditis 15% ante la sospecha de cardiomegalia, fallo cardiaco izquierdo, arritmias o alteraciones de la conducción; endocarditis de libman-sacks 10% asintomática puede producir insuficiencia aortica o mitral, cardiopatía isquémica arteriosclerótica como consecuencia de la corticoterapia prolongada. Afectación renal (50%): La glomerulonefritis ocupa el 50% es la más importante porque es la que nos dará el pronóstico y primera causa de mortalidad. o La glomerulonefritis membranosa de tipo V suele producir proteinuria de rango nefrótico, con escasa hematuria y sin HTA, ni deterioro de la función renal hasta fases avanzadas o La glomerulonefritis mesangial de tipo II produce mínima proteinuria y hematuria con buen pronóstico ya que no evoluciona a insuficiencia renal. o La glomerulonefritis proliferativa focal de tipo III afectan menos del 50% de los glomérulos, se produce hematuria y proteinuria que no suelen ocasional un síndrome nefrótico y no se altera el filtrado glomerular. o La glomerulonefritis difusa de tipo IV se afectan más de la mitad de los glomérulos, se origina un síndrome nefrótico, hematuria con cilindros hemáticos y la mitad de los pacientes presentan deterioro de la función renal. o La microangiopatia trombótica puede ocasionar insuficiencia renal , es una lesión poco inflamatoria que se encuentra en pacientes con anticuerpos antifosfolípido y cursa con síndrome nefrótico, se asocia a anemia hemolítica microangiopatia. Manifestaciones gastrointestinales (30%): involucrando diarrea, nauseas, ascitis, pancreatitis aguda, vasculitis, transaminasas elevadas, cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante. Manifestaciones vasculares: afectación vascular por varias causas como anticuerpos antifosfolípido, vasculitis, alteraciones degenerativas vasculares por exposición prolongada a inmunocomplejos o hiperlipidemia por el tratamiento esteroideo crónico. Otras manifestaciones: como la esplenomegalia en un 20%, las adenopatías en un 50% y la secreción inadecuada de hormona antidiurética o hipotiroidismo subclínico.
Autoanticuerpos en él LES
La alteración analítica más característico es la presencia de diferentes autoanticuerpos especialmente los anticuerpos antinucleares (ANA) en un 98%, anti-ADN ds en un 60% y Anti-Sm en un 30%. Otros anticuerpos con menor especificidad son los antieritrocitarios (60%), antiplaquetarios (>10%), antilinfocitarios (70%) y antoneuronales (60%). Se correlacionan con la presencia de anemia hemolítica, trombopenia, leucopenia o disfunción linfocitaria y afectación difusa del SNC.
En las fases de actividad de la enfermedad es habitual la elevación de la VSG, la exacerbación de la anemia de trastornos crónicos, los títulos elevados de anti-ADN ds y el consumo de complemento (niveles bajos de C3, C4 y CH50). El factor reumatoide aparece en el 25% de los casos y las crioglobulinas en el 20%, es frecuente la hipergammaglobulina que se asocia frecuentemente al déficit de IgA.
Diagnostico ( se debe cumplir un mínimo de 4 criterios )
Criterios clínicos o Lupus cutáneo agudo o Lupus cutáneo crónico o Ulceras orales o Alopecia no cicatricial o Sinovitis o Serositis o Renal o Neurológico o Anemia hemolítica o Leucopenia o Trombopenia Criterios inmunológicos o ANA por encima del rango de referencia o Anti-AND de doble cadena o Anti-Sm o Anticuerpos antifosfolípido o Anticoagulante lupico VDRL falsamente positivo Anticardiolipinas a títulos intermedios o altos (IgA, IgG o IgM) Anti-b2-glicoproteina 1 (IgA, IgG o IgM) o Coombs directo positivo en ausencia de anemia hemolítica o Hipocomplementemia ( C3/C4 o CH50 bajos )
Reacciones a antígenos extrínsecos mediadas por IgE
Todas las respuestas mediadas por IgE entrañan la desgranulación de la célula cebada, pero los síntomas experimentados por el paciente pueden ser muy diferentes, lo que depende de si se inyecta, se inhala o se ingiere el alérgeno, y también de la dosis de éste.
Sensibilización y producción de IgE
La IgE es producida tanto por las células plasmáticas en los ganglios linfáticos que drenan en el sitio de la reacción alérgica. La IgE está muy unida a las superficies de las células cebadas a través del receptor de IgE de gran afinidad FceRI. La unión produce la liberación de mediadores químicos lo que puede originar una reacción de hipersensibilidad de tipo I.
Gran parte de la alergia humana es causada por un número limitado de proteínas pequeñas inhaladas que desencadenan la producción de IgE en individuos susceptibles.
Propiedades de los alérgenos inhalados
Las enzimas con frecuencia desencadenan alergia La función natural de la IgE es la defensa contra los vermes parasitarios. Muchos de éstos invaden a sus hospedadores secretando enzimas proteolíticas que destruyen tejido conjuntivo y permiten el acceso del parásito a los tejidos internos y se ha propuesto que estas enzimas son muy activas para favorecer las respuestas de Th2. La actividad enzimática de algunos alérgenos permite la penetración de las barreras epiteliales. La barrera epitelial de las vías respiratorias está formada por las uniones desmosómicas entre las células epiteliales. Los fragmentos fecales del ácaro del polvo doméstico, Dermatophagoides pteronyssimus, contienen una enzima proteolítica , Der p 1, que hace las veces de un alérgeno. Desdobla ocludina, una proteína que ayuda a mantener las uniones desmosómicas y por tanto destruye la función de barrera del epitelio. Los antígenos fecales del ácaro pueden entonces atravesar la piel y ser captados por las células dendríticas en el tejido subepitelial. Der p 1 es captado por las células dendríticas, las cuales se activan y se desplazan a los ganglios linfáticos (no se muestran), donde hacen las veces de células presentadoras de antígeno, induciendo a la producción de células Th2 específicas para Der p 1 y la producción de IgE específica de Der p 1. Luego, Der p 1 puede unirse en forma directa a IgE específica en las células cebadas residentes, y desencadenar su activación.
Mecanismos efectores en las reacciones alérgicas
Las reacciones alérgicas son desencadenadas cuando los alérgenos se unen mediante enlace a las IgE unidas al receptor de gran afinidad FceRI en las células cebadas. Una vez activadas, inducen reacciones inflamatorias secretando mediadores químicos, Las consecuencias de la activación de la célula cebada mediada por IgE dependen de la dosis del antígeno y de su vía de entrada; La reacción alérgica inmediata causada por la desgranulación de las células cebadas se acompaña de una inflamación más persistente, que se conoce como la respuesta de fase tardía.
Citocinas en uso clínico o ensayos
TNF Inhibe la migración del leucocito a las zonas de inflamación. IL-1 Inhibe la migración del leucocito a las zonas de inflamación. IL-6 y receptor de IL-6 Inhibe la inflamación. IL-17 Inhibe el reclutamiento del leucocitos en las zonas de inflamación. Cadena P40 de IL-12 e IL-23 Inhibe las respuestas Th1 y Th12. IL-2 receptor (CD25) Inhibe la proliferación del linfocito T mediada por la IL-2. IFN-alfa Puede tener efectos múltiples sobre la diferenciación Th1 y la producción de anticuerpos. IL-4/IL-13 Inhibe la diferenciación y función de Th2 y la producción de IgE BAFF Reduce la supervivencia de los linfocitos B.
Inmunidad antitumoral
Las células tumorales derivan de las células del anfitrión, estos tumores desencadenan respuestas inmunitarias, estos generaran las respuestas inmunitarias con importancia clínica teniendo relación con CTL CD8.
Las respuestas inmunitarias no impiden con frecuencia el crecimiento de los tumores:
Muchos tumores tienen mecanismo especializados para evadir las respuestas inmunitarias del anfitrión. Las células tumorales pierden la expresión de antígenos que pueden ser reconocidos por el sistema inmunitario del hospedador. El crecimiento rápido y la diseminación de un tumor, pueden superar la capacidad del sistema inmunitario de control de forma eficaz el tumor, haciendo que las células malignas se eliminen.
Existen 2 tipos de tumores, un tumor benigno y maligno, diferencia es que en el Benigno las células tienen una estabilidad en cuanto a la unión entre ellos mismos, en cambio el maligno pierde la capacidad de que las células estén unidas por lo tanto se van a desarmar, entonces una sola es suficiente para generar un tumor ya sea malignó o benigno.
En caso del tumor maligno tienen la capacidad de desprenderse y alcanzan el sistema circulatorio o linfático, y se van a ir expresando en el organismo y se quedaran atrapadas en diferentes órganos, inicialmente los órganos que tiene mayor irrigación sanguínea como el hígado, bazo, páncreas, pulmón o SNC; cuando estas células tumorales llegan a estos órganos comienzan a multiplicarse y crear tumores secundarios a esto se le llama “METASTASIS”. Ahora como crecen estas células dentro de un tejido funcional va a crear compresión, dañar el tejido y colapsar.
Ahora para llegar a dicho puntos estas células han debido de generar diferentes mutaciones en cuanto a los genes que regulan el ciclo celular, la apoptosis, MHC tipo I. proteínas (B7), etc.; van a ver diferentes mutación para que una célula normal se convierta en una célula cancerígena. Estas mutaciones tienen un propósito que es evadir la respuesta del sistema inmunológico.
Tipo de antígeno Ejemplo de antígenos tumorales humanos Productos de oncogenes mutados, genes supresores de tumores.
Estas proteínas mutan como la P53, que puede generar un antígeno tumoral. Productos de oncogenes sin mutar, pero expresados en gran cantidad
Como el HER2 que son receptores de hormonas que hay en el cáncer de mama, el cual también puede activar el SIste. Inmuno y dar una respuesta contra estas células. Formas mutadas de genes celulares no implicados en la ontogenia
Varias proteínas mutadas en melanomas reconocidas por CTL Producto de genes que son silenciados en la mayoría de los tejidos normales
Como antígenos de cáncer, como el cáncer testicular en melanomas y muchos carcinomas Productos de virus encógenos Proteínas E6 y E7 del virus del papiloma Antígenos oncofetales Antígenos carcinoembrionario en muchos tumores Glucolípidos y glucoproteínas GM2, GD2 en metanomas
Mecanismo de escape de una celular tumoral
Inmunidad antitumoral Primero la célula tumoral expresa la molécula MHC clase I, esto activar el linfocito T CD8 y genera un mecanismo apoptotico y la celular tumoral muere. Evasión inmunitaria de los tumores o Cuando la célula tumoral no produce la activación del MHC clase I, y por lo tanto pasa desapercibido, por tanto el linfocito T no lo reconoce y no hay nada que atacar. o Lo otro es cuando suprimen su MHC, y por lo tanto pasa desapercibido, por tanto el linfocito T no lo reconoce y no hay nada que atacar. o Lo otro es que el linfocito lo reconoce el MHC clase I, y la célula tumoral expresa inhibidor parecido al que desarrolla el macrófago la proteína B7, y lo que hace es que a este linfocito T lo convierte en un linfocito T regulador, ósea lo convierte en una célula Treg.
Rechazo a trasplante
El trasplante es un tratamiento usado ampliamente para sustituir órganos y tejidos que no funcionan por órganos o tejidos sanos
Sensibilización Las células dendríticas del donante y del receptor son transportados de aloantigenos al ganglio linfático y activa los linfocitos T, generando linfocitos T efectores por presentación directa e indirecta del antígeno. Rechazo Luego estos linfocitos T efectores migran hacia el aloinjerto, lo cual activa los linfocitos T efectores por aloinjerto y rechazan el injerto, provocando la muerte de la célula diana y la secreción de citocinas.
Otro tipo de antígenos tumorales que desencadenan respuestas inmunitarias son proteínas celulares normales que se expresen de forma excesiva en las células tumorales, esto ocurre con la “tirosinasa” que participa en la biosíntesis de la melanina, en pacientes con melanoma clona linfocitos T CD8 y CD cooperadores que reconocen péptidos derivados de la tirosina y esto hace pensar que al ser producidas en cantidades elevadas es capaz de desencadenar respuestas inmunitarias.
Otros antígenos proviene de virus oncogenes que actúan como antígenos tumorales y desencadenar respuestas específicas de linfocitos T que pueden servir para erradicar el tumor, tanto los virus DNA como los virus RNA Tumorales, están implicados en la aparición de diversos tumores en los seres humanos como: VHB – CA hígado, HHV8 – Sarcoma de Kaposi, VPH - Ca de cérvix.
Los antígenos oncofetales son proteínas que se expresan en cantidades altas en las células cancerosas y en fetos normales en desarrollo, pero no en los tejidos del adulto, los dos antígenos oncofetales mejor caracterizados son:
El antígeno carcinoembrionario (CAE): se encuentra restringido normalmente en tejidos fetales como en las células del tubo digestivo, el hígado y el páncreas; pero en el adulto estos antígenos pueden asociarse a carcinomas de colon, páncreas, estómago y mama. La alfa feto proteínas: Es sintetizada y procesada en la vida fetal en el hígado y saco vitelino, esta proteínas en la vida adulta es sustituida por la albumina, teniendo concentraciones séricas muy bajas y se eleva significativamente en pacientes con carcinomas hepatocelulares, tumores de células germinales, canceres gástricos y pancreáticos.
Estos antígenos no son marcadores útiles de diagnóstico porque pueden estar elevados en enfermedades no neoplásicas como en infecciones o cirrosis hepáticas, pero son útiles para vigilar la presencia o recurrencia de los tumores después del tratamiento.
Antígenos glucolípidos y glucoproteínas alteados
La mayoría de tumores humanos y experimentales expresan cantidades excesivas o formas anómalas de glucoproteínas y glucolípidos de superficie que pueden ser marcadores diagnósticos y dianas terapéuticas, algunas moléculas alteradas son: antígenos de grupos sanguíneos y mucinas.
Papel del HLA en la respuesta inmune a tumores
Podemos hablar del HLA-G, que es un gen no clásico de tipo 1, que tiene la función de inmuno modular durante el embarazo, para que el sistema inmuno no reconozca el feto, esto junto con la HLA-E y HLA.F; cuando esto no ocurre es cuando se llaman los abortos espontáneos recurrentes; existen 7 isoformas de la HLA-G (de la 1 a 4 están unidas a membrana y de la 5 a 7 son solubles como el líquido amniótico, liquido placentario y sangre periférica de la madre).
Las moléculas HLA-G1 y HLA-G5 inhiben la actividad citotóxica de las células NK e inducen la apoptosis de las células T CD8 y NK, e impiden la proliferación de las células T CD4.
Para que una célula tumoral escape del sistema inmune solamente se requiere que el 10% de ellas expresen el HLA-G, las HLA-G solubles pueden ser utilizadas en diagnósticos y pronóstico de cáncer en la distinción
entre tumores malignos y benignos, además el bloqueo de la HLA-G puede ser una herramienta potencial en la terapia contra el cáncer.
Linfocitos T
El principal mecanismo de protección inmunitaria frente a los tumores es la muerte de las células tumorales por parte de los linfocitos T CD8 citotóxicos, estos linfocitos pueden realizar una función de vigilancia la reconocer y matar células que expresan péptidos derivados de antígenos tumorales.
De esta manera la respuesta de los linfocitos T CD8 específicos frente a antígenos tumorales pueden exigir la presentación cruzada de los mismos por parte de las células dendríticas, así es una explicación de cómo se inicia la respuesta de linfocitos T frente a los tumores, es que las células tumorales o sus antígenos son ingeridos por las APC del anfitrión particularmente por células dendríticas y estos son procesados dentro de las APC, a partir de estos los péptidos derivados de estos antígenos se presentan unidos a moléculas de clase 1 del MHC para su reconocimiento por los linfocitos T CD8, en adición las APC van a expresar co- estimuladores que proporcionan las señales necesarias para la diferenciación de los linfocitos T CD8 en los linfocitos T citotóxicos anti-tumorales, una vez que se han generado linfocitos T citotóxicos efectores estos van a ser capaces de reconocer y destruir las células tumorales.
Los linfocitos T CD4+ pueden participar en la respuesta inmuno antitumoral proporcionando citoquinas para la diferenciación de los linfocitos T CD8 vírgenes en linfocitos T citotóxicos efectores y de memoria, por otra parte en cuanto a la diferenciación de los linfocitos T CD4 a favor de la respuesta antitumoral van a tener que el patrón de diferenciación que ha mostrado mejor relación con el pronóstico de los pacientes es el TH que produce interferón gamma y promueve la respuesta inmune celular mediada por linfocitos T CD citotoxicos.
Los linfocitos TH1 también estimulan la actividad de células fagocítica como los macrófagos proinflamatorios tipo M1 y la citotoxicidad mediada por células NK, las cuales van a ser poblaciones que contribuyen a la vigilancia inmunológica en el cáncer.
Las inmunoglobulinas al reconocer antígenos tumorales puede activar la vía del complemento, la activación del complemento por la vía clásica va a depender de la formación de inmuno complejos antígeno-anticuerpo que posteriormente va a conducir a formar en complejo de ataque-membrana que induce a la muerte de las células tumorales por alteración osmóticas.
¿Cómo evade la respuesta inmune un tumor?
Primero por la pérdida de expresión de ciertos antígenos como el MHC 1, la MICROGLOBULINA BETA 2, algunos componentes de la maquinaria de procesamiento de antígenos. Segundo también pueden secretar sustancias como el TGF-beta que inhibe la proliferación y función efectiva de los linfocitos y macrófagos. Tercero las células supresoras mielociticas que actúan normalmente en sitios de inflamación crónica inhibe las funciones inflamatorias de los macrófagos y células dendríticas, además de inhibir la activación de linfocitos T por medio de radicales libres como el peroxinitrito, estas tambien son responsables de inducir el cambio de desarrollo de linfocitos reguladores, pasando a los linfocitos
