benzodiacepinas 1,4 de todo | Diapositivas de Medicina Oral

Abstracto
Los estudios de relación estructura-actividad de 1,4-benzodiazepinas se han discutido especialmente con sus efectos como ansiolíticos y anticonvulsivos. Las benzodiazepinas actualmente disponibles están asociadas con varios efectos secundarios. Hoy en día el propósito de estos estudios es minimizar los efectos secundarios de estos fármacos. Es posible una pequeña alteración en el anillo de benceno, mientras que la modificación se puede realizar en el anillo de diazepina. Puede adoptar las diferentes conformaciones y en algunos casos se han fusionado algunos anillos aromáticos y heterocíclicos con esta parte para ver el efecto de estos bloqueadores de conformación sobre la actividad farmacológica. Los estudios de actividad estructural también están vinculados a estudios de modelado molecular.
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Figura 1:
Citación: Mohsin NA, Qadir MI (2015) Estudios recientes de relación estructura-actividad de 1,4-benzodiazepinas. Abra J Chem 1 (1): 008-0012.
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Actividad de estructura reciente 
Estudios de relaciones de 1,4-benzodiazepinas
Introducción
Las  benzodiazepinas (BDZ)  son  los  compuestos heterocíclicos
bicíclicos en los que el anillo de benceno se fusiona con un anillo de
diazepina  de  siete  miembros  que  contiene dos  nitrógeno.  Existen
diferentes   tipos   de   BDZ   como   1,2-benzodiazepinas,   1,3-
benzodiazepinas,   1,4-benzodiazepinas,   1,5-benzodiazepinas,   2,3-
benzodiazepinas.   Las  1,4-BDZ   poseen   propiedades   ansiolíticas,
anticonvulsivas   y  relajantes  musculares.  Se  utilizan  ampliamente
como  tratamiento   de  la  ansiedad,  el  insomnio,   la  epilepsia,   el
alcohol con acento, para  la anestesia y alrededor  de 500 millones de
personas han sido tratadas con BDZ [1]. Hay dos tipos de receptores
BDZ,  receptores  centrales  BDZ y  receptores BDZ  periféricos. Las
funciones fisiológicas  de  los receptores periféricos  de  las BDZ son
diferentes  de  las  de  los  receptores centrales  de  las  BDZ  [2].  Las
BDZ  producen su  efecto al  unirse  a los  receptores centrales de  las
BDZ que  se encuentran en  las membranas post  y presinápticas [ 3].
Su  unión  a  los   receptores   del  ácido  γ  aminobutírico  (GABAA)
aumenta la conductancia del ión  cloruro al  inducir algunos  cambios
conformacionales  y  provoca  la  inhibición  del  potencial  de  acción
[4]. Las  BDZ mejoran el  efecto del  neurotransmisor GABA  en sus
receptores.
El  uso  de BDZ  se ha  incrementado desde los  últimos  15  y  20
años  y  ahora  se  prescriben  ampliamente.  Los  efectos  secundarios
asociados   con   el   uso   de   estos   fármacos,   como   somnolencia,
tolerancia, adicción  y  abstinencia, pueden  causar  problemas [5]. Es
importante   el   descubrimiento   de   ligandos   selectivos   para   los
receptores  centrales  de  BDZ,  que  tienen  actividad   ansiolítica  sin
producir estos efectos secundarios.  El acoplamiento de las BDZ con
los receptores GABA determina el análisis de unión del fármaco con
los  receptores de  las  BDZ  [6].  El  principal objetivo  de  esto  es el
descubrimiento   de   productos   con   un   espectro   reducido   de
actividades.
En   este   trabajo   se   han   resumido   algunos   estudios   de
modificaciones  estructurales realizados sobre  diferentes posiciones
de   las  1,4-BDZ   en  las   últimas   dos   décadas.  Los   estudios  se
centraron especialmente  en sus  efectos  ansiolíticos, anticonvulsivos
y relajantes musculares.
Química y actividad biológica
El  descubrimiento de  las  BDZ  se remonta  a  1950  y  el primer
agente  que   se  introdujo  en   el  mercado  fue   el  clordiazepóxido.
Diazepam, el segundo miembro de  esta serie  fue más  activo [ 7]. La
introducción   de  sustituyentes   es  muy   importante   en   las  BDZ,
especialmente  en  la  posición  7.  La  potencia de  estos  compuestos
también aumenta al  agregar los sustituyentes en  el anillo  B y  C [8].
Triazolo  BDZ que  contiene  un anillo  de  triazol fusionado  con  un
núcleo de diazepina son los agentes más potentes de esta clase [9,10]
(Figura 1).
El  furano y el  tiofeno  son los  bioisósteros  del anillo  de fenilo
[11].  Se sintetizaron  BDZ  sustituidas  con  5-tienilo y  5-furilo  y  se
evaluó su  afinidad en  los  receptores de  BDZ  con el  fin de  obtener
información sobre  la  unión de la  bolsa  lipófila y su  efecto  sobre la
actividad  biológica.  Las 5-  (2'-tienil)  BDZ  mostraron  alta  afinidad
por   los   receptores   BDZ   que   desplazaron   flunitrazepam   de   la
membrana cortical de rata con  alta afinidad y eran anticonvulsivos  y
relajantes musculares. Cuando se sustituyó un  átomo de bromo en la
posición 4 ', el compuesto  fue menos activo. El 5- (3'-tienilo) y el 5-
(2'-furilo)  fueron  menos  potentes.  El fenilo  2'-halo  sustituido  fue
más potente que el 2'-tienilo y 2'-furfurilo [12] (Figura 2).

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s estudios es minimizar los efectos secundarios de estos fármacos. Es posible una pequeña alteración en el anillo de benceno, mientras que la modificación se puede realizar en el anillo de dia R O norte Anillo A Anillo B X norte Anillo C Figura 1: Citación: Mohsin NA, Qadir MI (2015) Estudios recientes de relación estructura-actividad de 1,4-benzodiazepinas. Abra J Chem 1 (1): 008-0012. 008

Actividad de estructura reciente Estudios de relaciones de 1,4-benzodiazepinas

Introducción

Las benzodiazepinas (BDZ) son los compuestos heterocíclicos bicíclicos en los que el anillo de benceno se fusiona con un anillo de diazepina de siete miembros que contiene dos nitrógeno. Existen diferentes tipos de BDZ como 1,2-benzodiazepinas, 1,3- benzodiazepinas, 1,4-benzodiazepinas, 1,5-benzodiazepinas, 2,3- benzodiazepinas. Las 1,4-BDZ poseen propiedades ansiolíticas, anticonvulsivas y relajantes musculares. Se utilizan ampliamente como tratamiento de la ansiedad, el insomnio, la epilepsia, el alcohol con acento, para la anestesia y alrededor de 500 millones de personas han sido tratadas con BDZ [ 1 ]. Hay dos tipos de receptores BDZ, receptores centrales BDZ y receptores BDZ periféricos. Las funciones fisiológicas de los receptores periféricos de las BDZ son diferentes de las de los receptores centrales de las BDZ [ 2 ]. Las BDZ producen su efecto al unirse a los receptores centrales de las BDZ que se encuentran en las membranas post y presinápticas [ 3 ]. Su unión a los receptores del ácido γ aminobutírico (GABAA) aumenta la conductancia del ión cloruro al inducir algunos cambios conformacionales y provoca la inhibición del potencial de acción [ 4 ]. Las BDZ mejoran el efecto del neurotransmisor GABA en sus receptores. El uso de BDZ se ha incrementado desde los últimos 15 y 20 años y ahora se prescriben ampliamente. Los efectos secundarios asociados con el uso de estos fármacos, como somnolencia, tolerancia, adicción y abstinencia, pueden causar problemas [ 5 ]. Es importante el descubrimiento de ligandos selectivos para los receptores centrales de BDZ, que tienen actividad ansiolítica sin producir estos efectos secundarios. El acoplamiento de las BDZ con los receptores GABA determina el análisis de unión del fármaco con los receptores de las BDZ [ 6 ]. El principal objetivo de esto es el descubrimiento de productos con un espectro reducido de actividades. En este trabajo se han resumido algunos estudios de modificaciones estructurales realizados sobre diferentes posiciones de las 1,4-BDZ en las últimas dos décadas. Los estudios se centraron especialmente en sus efectos ansiolíticos, anticonvulsivos y relajantes musculares.

Química y actividad biológica

El descubrimiento de las BDZ se remonta a 1950 y el primer agente que se introdujo en el mercado fue el clordiazepóxido. Diazepam, el segundo miembro de esta serie fue más activo [ 7 ]. La introducción de sustituyentes es muy importante en las BDZ, especialmente en la posición 7. La potencia de estos compuestos también aumenta al agregar los sustituyentes en el anillo B y C [ 8 ]. Triazolo BDZ que contiene un anillo de triazol fusionado con un núcleo de diazepina son los agentes más potentes de esta clase [ 9 , 10 ] (Figura 1). El furano y el tiofeno son los bioisósteros del anillo de fenilo [ 11 ]. Se sintetizaron BDZ sustituidas con 5-tienilo y 5-furilo y se evaluó su afinidad en los receptores de BDZ con el fin de obtener información sobre la unión de la bolsa lipófila y su efecto sobre la actividad biológica. Las 5- (2'-tienil) BDZ mostraron alta afinidad por los receptores BDZ que desplazaron flunitrazepam de la membrana cortical de rata con alta afinidad y eran anticonvulsivos y relajantes musculares. Cuando se sustituyó un átomo de bromo en la posición 4 ', el compuesto fue menos activo. El 5- (3'-tienilo) y el 5- (2'-furilo) fueron menos potentes. El fenilo 2'-halo sustituido fue más potente que el 2'-tienilo y 2'-furfurilo [ 12 ] (Figura 2).

Mohsin y Qadir (2015) H 3 C O norte X norte S Figura 2: X = H, F, Cl, N3. norte Cl norte Cl Cl Figura 3: Arkansas (^) H Arkansas nortenorte 10 11 norte (^) norte nortenorte Figura 4: (Ar = fenilo, p-fluorofenilo, o-fluorofenilo, p-metoxifenilo, tienilo, furilo). R R 2 norte norte norte R3 norte^ Cl Figura 5: R1 = H, R2 = CH3, R3 = Cl, F, CH3, OH. Arkansas (^) norte norte norte Cl norte F Figura 6: Las BDZ Azirino son más lipofílicas que las BDZ. Algunos compuestos azirino eran activos como anticonvulsivos pero no lograron desplazar al flumazenil. La actividad se evaluó como inhibidor de la unión de flumazenil a los receptores cerebrales. La menor actividad puede estar relacionada con el impedimento estérico del núcleo de azirina, de modo que el grupo fenilo no puede adoptar la conformación adecuada para unirse o puede deberse a la menor penetración en el sistema nervioso central (SNC) al cruzar la barrera hematoencefálica [ 13 ] (figura 3). Se prepararon 11-aril-5H-imidazo [2,1-c] [1,4] benzodiazepinas y sus derivados 10,11 dihidro para investigar el efecto del anillo aromático adicional en las BDZ. El compuesto más activo fue con el anillo 11 (2'-tienilo) determinado por su potencia para desplazar flumazenil del sitio de unión en el cerebro de rata. Cuando el anillo de diazepina se reduce entre las posiciones 10-11, la actividad de los compuestos disminuye porque el compuesto reducido mostró menos afinidad por los receptores centrales GABA según lo determinado por el ensayo de unión de radioligando [ 14 ] (Figura 4). Las 4-cloro-pirimido [4,5-b] [1,4] benzodiazepinas se sintetizaron mediante un nuevo método. El compuesto de partida fueron las 4,6-dicloro-5-nitropirimidinas, aminas y diferentes ácidos carboxílicos. Por este método se obtuvo el compuesto final con un buen rendimiento. Aunque estos compuestos no fueron evaluados por su actividad tranquilizante, contienen un núcleo de 1,4-BDZ y pueden ser candidatos interesantes para la actividad ansiolítica y anticonvulsiva [ 15 ] (Figura 5). El sistema de anillo de triazol de alprazolam fue modificado por algún anillo aromático como piridina, 4-florofenilo, 6-metoxi-2- naftilo, 2-bromo-5-metoxifenilo. Algunos de estos compuestos mostraron una excelente actividad anticonvulsiva en comparación con el diazepam. Estos compuestos también necesitan una evaluación adicional para aclarar su perfil terapéutico [dieciséis] (Figura 6). Se sintetizaron cuatro series diferentes de 5-aril-imidazo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina y se evaluó su afinidad por los receptores centrales (flumazenil) y periféricos (PK11195) de los receptores BDZ (PBR). Se encontró que todos los compuestos estaban inactivos en los receptores centrales de BDZ. Para los receptores periféricos, los compuestos 1c y 2 bc fueron activos. 1c, un miembro de los derivados de carboxamida metilados era muy activo, lo que indica que el grupo metilo en la posición 10 aumenta la actividad. La introducción de cloro en la posición 7 aumenta significativamente la actividad en comparación con los análogos no sustituidos, lo que indica que podría interactuar con el núcleo lipofílico de PBR. En los derivados oxidados, la actividad está asociada con la presencia de insaturación entre las posiciones 10- [ 17 ] (Figura 7).

Figura 13: (R = 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2,4-di NO2, 4-NO2, 4-F, 4-Br, 4-CH3, 4- (CH3) 2N, 2-CH3, 3 -CH3). O HN R n o r t e norte norte Cl Figura 14: O CH 3 O CH 3 Br norte Br norte O O HN O HN O Figura 15: R1 = CH3, H R2 = Cl, Br, NO2, NH2 R3 = OH, O-bencilo. Confirmación P M confirmación O^ O O 3 H^ R^1 O 3 H^ R^1 R 3 O^ norte^ R^3 O^ norte R 3 O^ O norte R 3 O^ O norte O O R 2 R 2 norte R norte R R1 norte Figura 16: R = COOC2H5, COONH2, CN, R1 = H, F, Cl, R2 = H, F, Cl. HN^ O R CH norte Cl Figura 12: (R = 4-Cl, 2-Cl, 3,4-OCH3, 3-OH, 4-OH, 2-OH, 4-OCH3, 4-F, 4-Br, 4-CH3, 4- (CH3) 2N). La introducción de bencilideno en la posición 3 del anillo de diazepina también produjo los compuestos potentes, especialmente cuando el bencilideno está sustituido en la posición para con el átomo de extracción de electrones y lipófilo, como los halógenos. Se evaluó la actividad ansiolítica de los compuestos mediante un aparato de laberinto en cruz elevado [ 22 ] (Figura 12). El grupo aromático derivado de las sales de diazonio se unió en la posición 3 y se ensayó para determinar su actividad anticonvulsiva. Los compuestos exhibieron una buena actividad anticonvulsivante cuando el anillo aromático se sustituyó con grupos cloro, floro y nitro según lo determinado por el modelo de electrochoque máximo y la inhibición de las convulsiones inducidas por pentilentetrazol. Este grupo parece estar afectando la conformación del anillo de diazepina que es importante para unirse con los receptores GABA [ 23 ] (Figura 13). El alcoxi se unió en la posición 3 y los compuestos resultantes se separaron en dos enantiómeros mediante cromatografía quiral. La actividad del enantiómero S se encontró mayor que la del enantiómero R para los receptores de benzodiazepinas cerebrales (CBR) y los receptores de benzodiazepinas periféricos (PBR) de rata. La selectividad de los compuestos para el CBR fue mayor que el PBR [ 24 ] (Figura 14). Se conectó la fracción pirrol basada en azúcar a las BDZ y se evaluó su afinidad por el receptor GABAA como inhibidor de la unión de [3H] flunitrazepam. Diferentes estudios de variación de la estructura mostraron que la metilación del N y el sustituyente halógeno son importantes para la Unión al receptor GABAA. El anillo de pirrol adopta una conformación rígida alrededor de las BDZ y en algunos casos aumenta la unión de estos compuestos. Las BDZ de pirrol basadas en fructosa D y L tienen una capacidad de unión diferente. Las actividades biológicas de estos compuestos fueron menores que las del ligando de receptores GABA tradicional, pero agregaron algo de información sobre las conformaciones de las BDZ mientras se unen a los receptores [ 25 ] (Figura 15). 6-fenil-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] -benzodiazepina 3-sustituido son el compuesto que contiene el sustituyente en la posición 3, tal como ésteres, amidas y nitrilos. El compuesto activo de esta serie tenía el éster en esta posición según lo determinado por su actividad para desplazar al flumazenil de sus sitios de unión. Tras la evaluación in vivo, este compuesto mostró un efecto destacado sin los efectos secundarios. Los estudios de dinámica molecular del complejo de BDZ con los receptores mostraron que la unión es estable y los grupos más pequeños estaban activos en esta posición, mientras que los grupos más voluminosos mostraron menos Unión. El anillo imidazo adicional en estos derivados está involucrado en interacciones π - π mientras que el anillo fenilo aumenta las interacciones hidrofóbicas [ 26 ] (Figura 16).

Conclusión

Se han sintetizado muchos compuestos de la serie de 1,4-BDZ con los sustituyentes en casi todas las posiciones. El anillo de diazepina

parece ser más flexible para las diversas modificaciones estructurales. Es posible muy poca alteración en el anillo de benceno. En la actualidad, los estudios de relación estructura- actividad de las BDZ también están asociados con el modelado molecular y los estudios de acoplamiento. Los estudios de separación enantiomérica y QSAR de los fármacos también son objeto de investigación. Esta información ayuda a comprender mejor las propiedades fisicoquímicas de estos fármacos y su interacción con los receptores a nivel molecular. Los resultados de estas técnicas han comenzado a aparecer a medida que algunos compuestos nuevos exhibieron su actividad ansiolítica sin producir efectos indeseables. Entonces, en el futuro, podría ser posible obtener algunas BDZ que estén activas en los receptores objetivo y sin los efectos secundarios asociados con las BDZ disponibles actualmente.

Referencias

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Anzini M, Valenti S, Braile C, Cappelli A, Vomero S, et al. (2011) Nuevo información sobre las interacciones del ligando del receptor central de benzodiazepinas: diseño, síntesis, evaluación biológica y modelado molecular de 3-sustituidos6-Fenil-4H-imidazo [1,5-a] - [1,4] benzodiazepinas y compuestos relacionados. J Med Chem 54: 5694-5711.

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