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TENNESSEE
INTRODUCCIÓN A LA ANATOMÍA PATOLÓGICA
● ANATOMÍA PATOLÓGICA.
○ Se enfoca en el conocimiento de las causas de la enfermedad y los cambios en las células, tejidos y órganos. ○ Busca explicar los signos y síntomas de presentación en los pacientes. ● ETIOLOGÍA. ○ Son las causas y factores que modifican la aparición y progresión de la enfermedad. ○ Actualmente varias enfermedades frecuentes se debe a una mayor susceptibilidad hereditaria y a estímulos ambientales. ■ P. Ej, Hipertensión, diabetes o cáncer. ● PATOGENIA. ○ Mecanismos de desarrollo y progresión de la enfermedad. ○ Explica los cambios moleculares y celulares que provocan las alteraciones estructurales características de determinada enfermedad. FUNCIÓN DE LA ANATOMÍA PATOLÓGICA ● Es una de las bases científicas para la práctica de la medicina. ● Es de gran ayuda para establecer diagnósticos. ● Orienta el tratamiento en la práctica clínica. LA IMPORTANCIA DEL TRABAJO DEL PATÓLOGO
● Su importancia reside en identificar cambios en el aspecto macroscópico o microscópico (morfológico) de células y tejidos. ● Además de las alteraciones en los líquidos corporales. ● Emplean herramientas para definir los cambios morfológicos, estructurales y funcionales, que aparecen en células, tejidos y órganos en respuesta a una agresión. REVISIÓN DE LAS RESPUESTAS CELULARES FRENTE AL ESTRÉS Y ESTÍMULOS NOCIVOS ● Células interactivas ajustan su estructura y función de forma constante, adaptándolas según: ○ Las exigencias del cuerpo. ○ Situaciones de estrés cambiantes. ● ENTORNO INTRACELULAR. ○ ESTÁ EN HOMEOSTASIS CONSTANTE. Es estrechamente regulado en condiciones normales. ○ O sea, se encuentra en condiciones normales. ADAPTACIÓN Las células pueden sufrir una ADAPTACIÓN y llegar a un nuevo estado estacionario que les permita conservar la viabilidad y su función, ● Situaciones en las que ocurre este fenómeno: ○ CÉLULAS EN ESTRÉS FISIOLÓGICO (aumento del esfuerzo del corazón). ○ CÉLULAS EN ESTRÉS POTENCIALMENTE DAÑINO (falta de nutrientes). LESIÓN CELULAR LESIÓN CELULAR. Aparece cuando se supera la capacidad de adaptación o el estrés es demasiado para la célula.
● Hipoxia= Deficiencia de O2. ○ Causa más frecuente de hipoxia= Isquemia secundaria a la obstrucción de una arteria. ○ Produce deficiencia de O2= Oxigenación inadecuada de sangre. ○ Reduciendo la capacidad de transporte de O2 de la sangre. ● EJEMPLOS: ○ Anemia de cualquier tipo (Ferropénica, ○ Intoxicación por Monóxido de Carbono (CO). Conclusión: En ambos casos, los tejidos se quedan sin O2. TOXINAS Tales como: ● Contaminantes. ● Insecticidas. ● CO, amianto. ● Humo de tabaco. ● Alcohol, drogas/fármacos. ○ Ciertos fármacos en dosis terapéuticas pueden producir lesiones tisulares o celulares, cuando estos se usan de forma excesiva o inadecuada. ○ P. Ej. Digoxina (Hablar sobre la intoxicación por ella). ● Sustancias inocuas: ○ Glucosa, sal, agua, O2. (Pueden resultar tóxicas). Conclusión: Todo en exceso es malo. AGENTES INFECCIOSOS Todos y cada uno de ellos también producen lesiones en las células. ● Virus. ● Bacterias. ● Protozoos. ● Hongos. REACCIONES INMUNITARIAS A pesar de que el sistema inmunitario es el encargado de defender al cuerpo frente a los gérmenes patógenos, ciertas reacciones inmunitarias pueden ser origen de lesión de células y tejidos. ● R. Alérgica a sustancias ambientales. ● R. Inmunitaria crónica o excesiva a los gérmenes. ○ Las Respuestas Inmunitarias inducen reacciones inflamatorias= CAUSA DE LESIÓN CELULAR Y TISULAR. ALTERACIONES GENÉTICAS ● Estas pueden producir cambios patológicos, tales como las malformaciones congénitas (P. Ej. Sx de Down). ● LESIÓN CELULAR= Debido a deficiencia de ciertas proteínas funcionales.
○ Enzimas: En errores congénitos del metabolismo. ○ Acumulación de ADN dañado o por proteínas mal plegadas. Ambas estimulan la muerte celular cuando no se consigue reparar. DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES La insuficiencia de calorías y proteínas en las poblaciones sigue siendo una causa de daño celular. ● Aunque de igual manera: ○ La ingesta excesiva causa la obesidad, la cual es un factor importante en muchas enfermedades, tales como: ■ Diabetes mellitus tipo II. ■ Ateroesclerosis. AGENTES FÍSICOS ● Traumatismos. ● Temperatura extrema. ● Shock eléctrico. ● Cambios súbitos de presión atmosférica. ENVEJECIMIENTO ● Reduce la capacidad de las células de dar respuesta al estrés. ○ Puede culminar en la muerte de las células y todo el organismo vivo. SECUENCIA DE ACONTECIMIENTOS EN LA LESIÓN Y LA MUERTE CELULAR Distintos estímulos lesivos causan daños en las células por medio de mecanismos bioquímicos: ● Produciendo una secuencia estereotipada de alteraciones morfológicas y estructurales. LESIÓN CELULAR REVERSIBLE: ● DEFINICIÓN: Estadio de la lesión celular en el que la alteración funcional y morfológica puede normalizarse cuando se elimina el estímulo responsable. ● Estas aparecen típicamente edematosos, ya que permiten la entrada de agua: ○ Consecuencia del fracaso de las bombas iónicas dependientes de energía. ○ Impide mantener la homeostasis iónica y de los líquidos. ○ En algunas formas de lesión, los orgánulos degenerados y lípidos dentro de las células dañadas. ○ Se acepta que la lesión reversible culmina en necrosis si no se elimina el estímulo lesivo. Dos principales correlatos morfológicos de la lesión celular reversible:
- TUMEFACCIÓN CELULAR.
○ Cuando se produce una exposición nociva persistente o excesiva, las células lesionadas llegan a un punto nebuloso de «no retorno». ■ Consecuencia: MUERTE CELULAR. TRES FENÓMENOS PARA LA IRREVERSIBILIDAD:
- INCAPACIDAD DE RECUPERAR LA FUNCIÓN MITOCONDRIAL:
- Fosforilación oxidativa, producción de ATP. (Incluso tras la resolución de la lesión original).
- PÉRDIDA DE ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LA MEMBRANA PLASMÁTICA Y DE LAS MEMBRANAS INTRACELULARES.
- PÉRDIDA DE LA INTEGRIDAD DE LA ESTRUCTURA DE ADN Y CROMATINA. ● La lesión de las membranas de los lisosomas generan la disolución enzimática de las células lesionadas, culminando en= NECROSIS. MUERTE CELULAR ● Célula sufre lesiones --- Mueren por distintos mecanismos, según su naturaleza y la gravedad de la agresión. ○ ALTERACIONES GRAVES, que producen una forma de muerte rápida e incontrolable (MUERTE CELULAR ACCIDENTAL): ■ Pérdida de aporte de oxígeno. ■ Pérdida de nutrientes. ■ Acción de toxinas. MUERTE CELULAR "ACCIDENTAL": ● Manifestación morfológica más común: NECROSIS. ● NECROSIS ○ Principal forma de muerte celular en lesiones frecuentes. ■ Tales como: Lesiones secundarias a isquemia, exposición a toxinas, infecciones o traumatismos. ■ Es la consecuencia inevitable de una lesión grave que no se puede recuperar y no se cree que esté regulada por señales o mecanismos bioquímicos específicos. ■ La lesión es demasiado grave para ser reparada y muchos elementos celulares fallan o se degradan. ■ La lesión es menos grave: Se activan una serie de vías moleculares precisas que culminan en la muerte. ■ Es posible manipular este tipo de muerte por medio de agentes terapeúticos o mutaciones genéticas= MUERTE CELULAR "REGULADA". Relación entre la función celular, la muerte celular y los cambios morfológicos por las lesiones: ● Células pueden perder con rapidez su funcionalidad tras la aparición de una lesión, ● Cuando la lesión perdura más tiempo, se pueden producir una lesión irreversible y la muerte celular
● La muerte celular ocurre generalmente antes de que se puedan identificar cambios ultraestructurales. CARACTERÍSTICAS DE LA NECROSIS Y APOPTOSIS MUERTE CELULAR REGULADA (APOPTOSIS) ● NECROPTOSIS. En algunos casos, la muerte celular regulada muestra casos de necrosis y apoptosis de forma simultánea. ○ Estos tipos de muerte están regulados por genes y vías de transmisión de señales identificables demotró que la muerte celular puede ser un proceso controlado. ○ Plantea también la posibilidad de antagonizar de forma terapéutica, previene la pérdida de células en situaciones patológicas. ● APOPTOSIS. ○ Proceso que elimina aquellas células con diversas alteraciones intrínsecas y facilita la eliminación de fragmentos de células muertas sin provocar una reacción inflamatoria. ○ Esta forma de "suicidio limpio" se da principalmente en patologías, en las que el ADN o las proteínas de la célula tienen lesiones que no se pueden reparar o la célula queda privada de las señales de supervivencia.
■ Adopta un aspecto homgéneo vítreo, sobre todo por la pérdida de las partículas de glucógeno que se tiñen más claras. ■ CÉLULAS NECRÓTICAS. Se caracterizan por: ■ Discontinuidades en la membrana plasmática y de los orgánulos. ■ Una marcada dilatación de las mitocondrias. ■ Aparición de densidades intramitocondriales amorfas de gran tamaño. ■ Rotura de lisosomas. ○ CAMBIOS NUCLEARES. Todos son consecuencia de la rotura del ADN y la cromatina. ■ PICNOSIS. Se caracteriza por retracción nuclear y aumento de la basofilia. ■ Condensación del ADN en una masa retraída oscura. ■ CARIORREXIS: Núcleo picnótico se fragmenta. ■ CARIÓLISIS: La basófila se pierde por la digestón del ADN por la actividad de la ADNasa. 1-2 días el núcleo de la célula muerta puede desaparecer por completo. ○ DESTINO DE LAS CÉLULAS NECRÓTICAS. ■ Pueden persistir un tiempo o ser digeridas por enzimas y desaparecer. ■ Sustituirse por figuras de mielina, que se fagocitan por otras células o se degradan a ácidos grasos. ■ AG= Se unen a sales de Ca+, por lo que las células muertas se terminan calcificando. MIREYA Patrones morfológicos de necrosis tisular ● En los procesos patológicos graves, se produce necrosis de extensas regiones del tejido e incluso de órganos completos. ● Se describen varios patrones morfológicos de necrosis tisular, que pueden orientar sobre la etiología. Morfología ● La mayoría de los tipos de necrosis un aspecto macroscópico característico a excepción de la NECROSIS FIBRIOIDE, que solo se puede observar mediante el estudio histológico. ○ Necrosis coagulativa: ■ Tipo de necrosis en la que se conserva la estructura del tejido durante al menos unos días tras la muerte de las células que lo constituyen (fig 2.6). ■ Los tejidos afectados tienen una textura firme. Mayoria:Est.^ Macroscópicos EXCEPTO:NECROSIS^ FIBROSA
■ Parece que esta lesión además de desnaturalizar las proteínas desnaturaliza las enzimas también, lo cual bloquea la proteólisis de las células muertas. ■ Los leucocitos se atraen al foco de necrosis y al final las células muertas se acaban digiriendo. ■ Posteriormente, los restos celulares se eliminan mediante fagocitosis mediada principalmente por los neutrófilos y los macrófagos infiltrantes. ■ Este tipo de necrosis es característica de los infartos de todos los órganos sólidos menos el encéfalo. o Necrosis por licuefacción: ● Aparece en las infecciones bacterianas focales y, en ocasiones, en ocasiones en las micóticas porque los microbios causan una rápida acumulación de células inflamatorias y las enzimas de los leucocitos digieren (licuan) el tejido. ● Por algunos motivos desconocidos la muerte por hipoxia de las células del sistema nervioso central suele ser de tipo licuefactivo. ● Independientemente de la patogenia, las células muertas se digieren por completo y el tejido se transforma en un líquido viscoso, que al final es eliminado por los fagocitos. (fig. 2.7) ● Si el proceso se inicia por una inflamación aguda, como en las infecciones bacterianas, el material adopta con frecuencia un aspecto cremoso amarillento llamado pus. o Necrosis gangrenosa: ● No corresponde a un patrón de muerte celular definido. ● Suele aludir a un miembro, que por lo general es la parte inferior de la pierna, que pierde el riesgo y sufre una necrosis por coagulación que afecta múltiples capas de tejido. ● Cuando se superpone una infección bacteriana, el aspecto cambia a una necrosis por licuefacción por el contenido destructivo de las bacterias y los leucocitos atraídos y a esto se le llama gangrena húmeda. o Necrosis caseosa: ● Se suele encontrar en los focos de infección tuberculosa. ● Caseosa significa parecida al queso y esto alude al aspecto friable blanquecino-amarillento de la zona de necrosis en el estudio macroscópico. ● La necrosis caseosa suele rodearse de una colección de macrófagos y otras células inflamatorias y este aspecto es típico de una lesión inflamatoria nodular llamada granuloma. (figura 2.8)
-importante
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● En estas situaciones, la muerte celular siempre ocurre por apoptosis, lo que garantiza que las células no deseadas se eliminen sin producir inflamación con riesgo lesivo. o Apoptosis en situaciones patológicas: ● La apoptosis elimina células con lesiones no susceptibles de reparación.
- Esto ocurre cuando existe una lesión grave del ADN.
- La acumulación de proteínas mal plegadas también activa la muerte por apoptosis.
- Algunos agentes infecciosos, sobre todo algunos virus, inducen la muerte por apoptosis de las células infectadas. Mecanismos de la apoptosis ● La apoptosis se regula por las vías bioquímicas que controlan el equilibrio entre las señales de muerte y supervivencia y, en último término, la activación de unas enzimas llamadas caspasas. ● Dos vías distintas convergen en la activación de las caspasas: la mitocondrial y la del receptor de muerte. (fig. 2.12) ● Aunque estas vías pueden entrecruzarse en general se inducen en condiciones distintas, implican moléculas diferentes y tienen papeles específicos en situaciones tanto fisiológicas como patológicas. ● La consecuencia final de la muerte por apoptosis es la eliminación de los cuerpos apoptosicos por los fagocitos. o Parece que las vías mitocondriales (intrínseca) es responsable de la apoptosis en la mayor parte de las situaciones fisiológicas y patológicas. § Las mitocondrias contienen varias proteínas capaces de inducir apoptosis, incluido el citocromo c. § Cuando las membranas mitocondriales se vuelven permeables, el citocromo c sale al citoplasma y activa las caspasas y la muerte por apoptosis. § Cuando las células no están en contacto con factores de crecimiento y señales de supervivencia o se exponen a agentes que lesionan el ADN o acumulan cantidades inaceptables de proteínas mal plegadas, se activan una serie de sensores. § Dichos sensores se llaman proteínas BH3 porque contienen el tercer dominio de las proteínas de la familia Bcl. § Su acción causa la dimerización de estas dos moléculas, que se insertaran en la membrana mitocondrial y formaran canales por los que las proteínas mitocondriales pueden salir al citosol.
§ La consecuencia neta es la activación de una cascada de caspasas, que culminan en la fragmentación del núcleo y la formación de cuerpos apoptosicos. o Vía del receptor de muerte (extrínseca) de la apoptosis: § Muchas células expresan moléculas de superficie, llamadas receptores de muerte, que desencadenan la apoptosis. § La mayor parte de ellas son miembros de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF), que contienen en sus regiones citoplasmáticas un dominio muerte, que tiene este nombre porque media la interacción con otras proteínas implicadas en la muerte celular. § La vía del receptor de muerte está implicada en la eliminación de los linfocitos autorreactivos y la destrucción de las células diana por parte de algunos linfocitos T citotóxicos (LTC) que expresan FasL. o Eliminación de las células apoptosicas: § Las células apoptosicas y sus fragmentos atraen a los fagocitos mediante la generación de una serie de señales de “cómeme” · EJEMPLO: En las células normales existe fosfatidilserina en la cara interna de la membrana plasmática, pero en las células apoptosicas este fosfolípido se voltea hacia la cara externa, donde se reconoce por los macrófagos tisulares, y esto conduce a la fagocitosis de las células apoptóticas. § Las células que mueren por apoptosis también secretan factores solubles que reclutan a los fagocitos. § Las alteraciones de la membrana plasmática y las proteínas secretadas facilitan la eliminación inmediata de las células muertas antes de que sufran daño en la membrana y liberen el contenido (lo que podría producir inflamación). § La fagocitosis de las células apoptosicas es tan eficiente que las células muertas desaparecen sin dejar rastro y prácticamente no existe inflamación. Otras vías de muerte celular ● Además de la necrosis y la apoptosis, se han descrito dos patrones adicionales de muerte celular con rasgos poco frecuentes. o Necroptosis: § Esta forma de muerte celular se inicia por la ocupación de los receptores de TNF y otros estímulos mal definidos. § A diferencia de la vía extrínseca de la apoptosis, en la necroptosis se activan unas cinasas llamadas proteínas de interacción con el receptor (RIP), que inician una serie de
MARIANA
MECANISMOS DE LA LESIÓN Y LA MUERTE CELULARES
Principios generales:
- La respuesta celular ante un estímulo lesivo depende del tipo de lesión, su duración y gravedad.
- Las consecuencias de un estímulo lesivo dependen también del tipo, el estado, la adaptabilidad y la composición genética de la célula lesionada: La misma lesión puede tener consecuencias totalmente distintas según el tipo celular. Por ejemplo, el músculo estriado esquelético de la pierna tolera una isquemia completa durante 2-3 h sin sufrir lesiones irreversibles, pero el cardíaco muere tras solo 20-30 min de isquemia
- La lesión celular se suele deber a alteraciones funcionales o bioquímicas en uno o una serie limitada de componen- tes celulares esenciales: Por ejemplo, la falta de oxígeno y nutrientes (como sucede en la hipoxia o la isquemia) altera de forma principal las funciones celu- lares dependientes de energía, lo que produce necrosis mientras que las lesiones de las proteínas y el ADN activan la apoptosis. Hipóxia e isquemia: La deficiencia de oxígeno produce el fracaso de muchas vías metabólicas dependientes de energía y culmina en la muerte celular por necrosis. Cadena de transporte de electrones de las mitocondrias.
- El fosfato rico en energía en forma de ATP hace falta para el transporte de la membrana, la síntesis de proteínas, la lipogenia y las reacciones de desacetilación-reacetilación necesarias para el recambio de los fosfolípidos. Se estima que, en total, las células de un organismo humano sano queman 50-75 kg de ATP diarios. La falta de oxígeno es una de las causas más frecuentes de lesión celular y necrosis en medicina clínica. Las células sometidas al estrés de la hipoxia que no mueren de forma inmediata activan mecanismos de compensación, inducidos por factores de transcripción de la familia del factor inducible por la hipoxia 1 (HIF-1). El HIF-1 estimula la síntesis de varias proteínas que ayudan a las células a sobrevivir en un entorno con escaso oxígeno.
- Otras proteínas inducidas por HIF-1 estimulan la captación de glucosa y la glucólisi, La glucólisis anaerobia puede generar ATP en ausencia de oxígeno usando la glucosa obtenida de la circulación o de la hidrólisis del glucógeno intracelular.
- Es comprensible que los tejidos normales con una mayor capacidad glucolítica por la presencia de glucógeno (p. ej., el hígado y el músculo estriado) tengan más probabi- lidad de sobrevivir a la hipoxia y a la falta de fosforilación oxidativa que aquellos tejidos con una reserva de glucosa limitada (p. ej., el encéfalo)
La hipoxia y la isquemia persistentes o graves acaban produciendo un fracaso en la producción de ATP, con ago- tamiento del mismo en las células
- Reducción de la actividad de las bombas de sodio dependientes de ATP de la membrana celular: acumulación intracelular de sodio y la salida de potasio.
- aumento de la glucólisis anaerobia: agotamiento prolongado o progresivo del ATP lo que reduce la síntesis de proteínas.
- agotamiento prolongado o progresivo del ATP → alteración estructural del aparato de síntesis de proteínas → reducción de la síntesis de proteínas.
- Por último,se produce una lesión irreversible de nas mitocondriales y lisosómicas y la célula sufre necrosis. Las consecuencias funcionales de la hipoxia y la isquemia dependen de la gravedad y la duración de la deficiencia. Lesión por isquemia-reperfusión la recuperación del flujo de sangre hacia un tejido isquémico, pero viable, deterimina de forma paradójica un agravamiento de las lesiones celulares La lesión por isquemia-reperfusión es un proceso importante que puede contribuir de forma significativa a la lesión tisular, sobre todo tras una isquemia del miocardio o cerebral. Varios mecanismos pueden explicar que se agrave la lesión celular durante la reperfusión de los tejidos isquémicos:
- Pueden aparecer nuevas lesiones durante la reoxigenación por un aumento en la producción de ERO (descritas en detalle a continuación). Algunas de las ERO pueden ser generadas por las células lesionadas con mitocondrias dañadas que no pueden realizar una reducción completa del oxígeno
- La inflamación causada por la lesión isquémica puede aumentar con la reperfusión porque fomenta el aflujo de leucocitos y proteínas plasmáticas. Los productos de los leucocitos activados pueden provocar lesiones tisulares adicionales Estrés oxidativo El estrés oxidativo alude a las alteraciones celulares inducidas por las ERO, que pertenecen a un grupo de moléculas denominadas radicales libres. La lesión mediada por radicales libres se encuentra en muchas circunstancias, como las lesiones por sustancias químicas y radiación, la hipoxia, el envejecimiento celular, las lesiones tisulares por células inflamatorias y los daños por isquemia-reperfusión. En todos estos casos, la muerte celular puede producirse por necrosis,apoptosis o el mecanismo mixto de la necroptosis. Los radicales libres son sustancias químicas con elección impar solitaria en una órbita externa. Los radicales libres reaccionan con rapidez con moléculas orgánicas e inorgánicas: cuando se generan dentro de las células, atacan con avidez a los
Lesión celular causada por las especies reactivas del oxígeno Las ERO producen lesiones celulares porque dañan múlti- ples componentes de la célula ● Peroxidadón lipídica de las membranas. Las lesiones de las membranas plasmáticas y también mitocondriales y lisosómicas ● Formación de enlaces cruzados y otros cambios en las proteínas. Los radicales libres fomentan la formación de enlaces cruzados mediados por sulfhidrilo en las proteínas, lo que determina una mayor degradación y la pérdida de actividad enzimática. ● Daño del ADN. Las reacciones entre los radicales libres y los residuos de timina en el ADN nuclear y mitocondrial producen roturas en una sola hebra Lesión celular causada por toxinas Las toxinas, incluidas las sustancias químicas ambientales y las producidas por los patógenos infecciosos, inducen un daño celular que culmina en la muerte de la célula por necrosis. Toxinas de acción directa: Por ejemplo, en la intoxicación por cloruro de mercurio (como sucede hasta la ingesta de marisco contaminado) (v. capítulo 8), el mercurio se une a los grupos sulfhidrilo de las distintas proteínas de la membrana celular e inhibe el transporte dependiente del ATP y aumenta la permeabilidad de la membrana. Muchos fármacos quimioterápicos Toxinas latentes: Las toxinas solo afectan a las células en las cuales se activan. la suele realizar el citocromo P-450 en el RE liso del hígado y otros órganos. EMILI Mecanismos de la lesión y la muerte celulares Estrés del retículo endoplásmico ● Función: producir proteínas para que el resto de la célula pueda funcionar. ● La acumulación de proteínas mal plegadas en una célula puede causar estrés sobre otras vías compensadoras del RE y producir la muerte por apoptosis. ● Durante la síntesis de proteínas normales, las chaperonas del RE controlan que el plegamiento de las proteínas recién sintetizadas se produzca bien y los polipéptidos mal plegados se unen a ubiquitinas (proteína, Su función principal es la de regular la degradación) y se orientan hacia la proteólisis (degradación de proteínas) Si se acumularan proteínas no plegadas o mal plegadas en el RE:
- En primer lugar, inducirá una respuesta celular protectora, que se llama respuesta de las proteínas no plegadas. Esta respuesta adaptativa activa vías de transmisión de señales que aumentan la producción de chaperonas y disminuyen la traducción de proteínas, reduciendo de este modo las concentraciones de proteínas mal plegadas en la célula.
- Cuando se acumulan grandes cantidades de proteínas mal plegadas y la célula no consigue manejarlas mediante la respuesta adaptativa, las señales que se generan provocan la activación de proteínas BH3 y también la activación directa de las caspasas (degradar el interior celular que lleva a la muerte celular), que conducen a la apoptosis a través de la vía mitocondrial. La acumulación intracelular de proteínas mal plegadas puede deberse a alteraciones que aumentan su producción o reducen la capacidad de eliminarlas. Entre las causas de las mismas se encuentran:
- Mutaciones genéticas que determinan la producción de proteínas que no se pueden plegar bien.
- El envejecimiento, que se asocia a una menor capacidad de corregir este mal plegamiento.
- Infecciones, sobre todo víricas, en las que dentro de las células se sintetizan grandes cantidades de proteínas microbianas, que superan la cantidad que la célula puede controlar.
- Cambios en el pH intracelular. Se cree que el mal plegamiento de las proteínas es la principal alteración en varias enfermedades neurodegenerativas. Daño del ADN ● La exposición de las células a la radioterapia o los quimioterápicos, la formación intracelular de ERO (especies reactivas de oxígeno) (El oxígeno ayuda a aprovechar la energía de los nutrientes, sin embargo, también produce especies reactivas de oxígeno (ERO), que, en exceso, reaccionan con las moléculas del organismo y las destruyen) y la adquisición de mutaciones pueden inducir daños en el ADN y, cuando son graves, estos inducen la muerte por apoptosis. ● Las lesiones del ADN son percibidas por unas proteínas centinela intracelulares, que transmiten señales que propician que se acumule p53. La proteína p53, conocida como “el guardián del genoma” desempeña un papel importante en la interrupción de la división celular (mitosis) cuando ocurre un daño en el ADN.
