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• C A P Í T U L O

Trastornos hemodinámicos,

enfermedad tromboembólica y

shock

ÍNDICE DEL CAPÍTULO

Edemas y derrames Aumento de la presión hidrostática Reducción de la presión osmótica del plasma Retención de sodio y agua Obstrucción linfática Hiperemia y congestión Hemostasia, trastornos hemorrágicos y trombosis Hemostasia Plaquetas Cascada de la coagulación Endotelio Trastornos hemorrágicos Trombosis Lesión endotelial Alteraciones del flujo sanguíneo Hipercoagulabilidad Evolución del trombo Coagulación intravascular diseminada Embolia Embolia de pulmón Tromboembolia sistémica Embolia grasa y medular Embolia gaseosa Embolia de líquido amniótico Infarto Shock

Edemas y derrames

Los trastornos que alteran la función cardiovascular, renal o hepática se caracterizan a menudo por la acumulación de líquido en los tejidos (edema) o las cavidades corporales (derrame). En condiciones normales, la tendencia de la presión hidrostática vascular a sacar el agua y las sales de los capilares al espacio intersticial está prácticamente equilibrada por la tendencia de la presión coloidosmótica del plasma a devolverlas a los vasos. Habitualmente hay un pequeño movimiento neto de líquido hacia el intersticio, pero dicho líquido drena a los vasos linfáticos y, en última instancia, vuelve al torrente sanguíneo a través del conducto torácico, manteniendo «secos» los tejidos (fig. 4-1). El aumento de la presión hidrostática o la reducción de la presión coloidosmótica alteran este equilibrio y permiten una mayor salida de líquido de los vasos. Si la tasa neta de movimiento de líquido supera la tasa de drenaje linfático, el líquido se acumula. En los tejidos, el resultado es el edema, y, si se trata de una superficie serosa, el líquido puede acumularse dentro de la cavidad corporal adyacente en forma de derrame.

FIGURA 4-1 Factores que influyen en el desplazamiento del líquido a través de las paredes capilares. En condiciones normales, las fuerzas hidrostáticas y osmóticas están prácticamente equilibradas, de modo que apenas hay movimiento neto de líquido al exterior de los vasos. Muchos trastornos distintos (v. tabla 4-1) se asocian a un incremento en la presión hidrostática capilar o una disminución de la presión osmótica plasmática, que provocan la salida de líquido a los tejidos. Los vasos linfáticos retiran buena parte de exceso de líquido, pero, si

la capacidad de drenaje linfático resulta sobrepasada, aparece edema tisular.

Los líquidos de edemas y derrames pueden ser inflamatorios o no inflamatorios (tabla 4-1). El capítulo 3 describe con detalle los edemas y derrames relacionados con la inflamación. Estos exudados, ricos en proteínas, se acumulan debido a incrementos de la permeabilidad vascular causados por mediadores inflamatorios. Por lo general, el edema asociado a la inflamación se localiza en uno o unos pocos tejidos, pero en los estados inflamatorios sistémicos, como la sepsis, que produce lesión y disfunción endotelial muy extensas, pueden aparecer edemas generalizados, a menudo con consecuencias graves (descritas más adelante). Por el contrario, los edemas y derrames no inflamatorios son líquidos con escasas proteínas denominados trasudados. Son frecuentes en muchas enfermedades, como la insuficiencia cardíaca, la insuficiencia hepática, las nefropatías y los trastornos nutricionales graves (fig. 4-2). A continuación nos ocuparemos de las distintas causas de edema.

Tabla 4-

Grupos fisiopatológicos del edema

FIGURA 4-2 Mecanismos del edema sistémico en la insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, malnutrición, insuficiencia hepática y síndrome nefrótico.

Aumento de la presión hidrostática

El aumento de la presión hidrostática es causado fundamentalmente por aquellos trastornos que alteran el retorno venoso. Si la alteración es localizada (p. ej., en la trombosis venosa profunda [TVP] de una extremidad inferior), el edema resultante quedará limitado a la parte afectada. Las enfermedades que produzcan un aumento sistémico de la presión venosa (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva, capítulo 12), se asocian, lógicamente, a edemas más diseminados.

Reducción de la presión osmótica del plasma

En condiciones normales, la albúmina representa casi la mitad de todas las proteínas plasmáticas; por tanto, aquellas situaciones que conduzcan a una síntesis inadecuada de albúmina o a un aumento de la pérdida de albúmina circulatoria son causas frecuentes de reducción de la presión oncótica plasmática. La disminución de la síntesis de albúmina se produce principalmente en enfermedades hepáticas graves (p. ej., cirrosis terminal, capítulo 18) y malnutrición proteínica (v. capítulo 9). Una causa importante de pérdida de albúmina es el síndrome nefrótico (v. capítulo 20), en el que la albúmina pasa a la orina debido a la permeabilidad anómala de los capilares glomerulares. Independientemente de la causa, la reducción de la presión osmótica del plasma provoca en etapas sucesivas edemas, menor volumen intravascular, hipoperfusión renal e hiperaldosteronismo secundario. La

retención de agua y sal que posteriormente se produce en el riñón no solo no logra corregir el menor volumen plasmático, sino que, además, exacerba los edemas, porque se mantiene el problema primario (bajas concentraciones de proteínas plasmáticas).

Retención de sodio y agua

El aumento de la retención de sal, con su forzosa retención de agua asociada, causa un aumento de la presión hidrostática (por expansión del volumen de líquido intravascular) y disminución de la presión coloidosmótica vascular (por dilución). La retención de sal se produce en todas aquellas situaciones en las que se ve alterada la función renal, como trastornos renales primarios y trastornos cardiovasculares que reduzcan la perfusión renal. Una de las causas más importantes de hipoperfusión renal es la insuficiencia cardíaca congestiva, que, al igual que la hipoproteinemia, provoca la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En la fase inicial de la insuficiencia cardíaca, esto resulta beneficioso, ya que la retención de agua y sal, junto con otros mecanismos adaptativos, por ejemplo, aumento del tono vascular y concentraciones elevadas de hormona antidiurética, mejoran el gasto cardíaco y restablecen la perfusión renal normal. Sin embargo, a medida que empeora la insuficiencia cardíaca y disminuye el gasto cardíaco, el líquido retenido solo aumenta la presión hidrostática, provocando edemas y derrames.

Obstrucción linfática

Los traumatismos, la fibrosis, los tumores infiltrantes y algunos microorganismos infecciosos pueden afectar a los vasos linfáticos y alterar el proceso de eliminación del líquido intersticial, dando lugar a linfedema en la parte afectada del cuerpo. Un ejemplo ciertamente llamativo de ello se observa en la filariasis parasitaria, en la que el organismo que la causa induce fibrosis obstructiva de los vasos y ganglios linfáticos. Ello da lugar en ocasiones a un edema de los genitales externos y extremidades inferiores, tan masivo que a la patología se le ha dado el nombre de elefantiasis. Un edema importante de la extremidad superior también puede complicar la extirpación quirúrgica o la irradiación de la mama y los ganglios linfáticos axilares asociados en pacientes con cáncer de mama.

MORFOLOGÍA

El edema es fácil de reconocer a simple vista; microscópicamente, se observa como una aclaración con separación de la matriz extracelular y una leve tumefacción celular. Pueden verse afectados todos los órganos o tejidos, aunque el edema aparece con más frecuencia en tejidos subcutáneos, pulmones y encéfalo. El edema subcutáneo puede ser difuso o más localizado en regiones con presiones hidrostáticas elevadas. Su distribución se ve influida a menudo por la fuerza de la gravedad (p. ej., aparece en las

CONCEPTOS CLAVE

Edema

El edema es el resultado del desplazamiento de líquido de los vasos al espacio intersticial; el líquido puede contener muy pocas proteínas (trasudado) o muchas (exudado). El edema es causado por: Aumento de la presión hidrostática (p. ej., insuficiencia cardíaca). Reducción de la presión coloidosmótica debida a la disminución de albúmina plasmática, secundaria a una disminución de la síntesis (p. ej., enfermedad hepática, malnutrición proteínica) o a un aumento de las pérdidas (p. ej., síndrome nefrótico). Aumento de la permeabilidad vascular (p. ej., inflamación), que habitualmente es localizada, pero puede afectar a todo el organismo en estados inflamatorios sistémicos graves, como la sepsis. Obstrucción linfática (p. ej., infección o neoplasia). Retención de sodio y agua (p. ej., insuficiencia renal).

Hiperemia y congestión

Tanto la hiperemia como la congestión se producen por el aumento de volumen sanguíneo dentro de los tejidos, pero su mecanismo subyacente es distinto, al igual que sus consecuencias. La hiperemia es un proceso activo en el que la dilatación arteriolar (p. ej., en zonas de inflamación o en el músculo esquelético durante el ejercicio) provoca aumento del flujo sanguíneo. Los tejidos afectados se tornan rojos (eritema) por el mayor aporte de sangre oxigenada. La congestión es un proceso pasivo secundario a una menor salida de sangre de un tejido. Puede ser sistémica, como en la insuficiencia cardíaca, o localizada, por ejemplo, en una obstrucción venosa aislada. Como consecuencia del aumento de la presión hidrostática, la congestión suele seguirse de edema. En la congestión pasiva crónica de larga evolución, la hipoxia crónica asociada puede provocar lesión tisular isquémica y cicatrices. En los tejidos crónicamente congestionados, la rotura de capilares también produce pequeños focos hemorrágicos; el catabolismo consiguiente de los eritrocitos extravasados deja cúmulos residuales y reveladores de macrófagos cargados de hemosiderina.

MORFOLOGÍA

Los tejidos congestionados adoptan un color azul rojizo oscuro (cianosis) debido a la estasis de eritrocitos y presencia de hemoglobina desoxigenada. Microscópicamente, la congestión pulmonar aguda presenta capilares alveolares dilatados, edema septal alveolar y hemorragias intraalveolares focales. En la congestión pulmonar crónica, causada a menudo por insuficiencia cardíaca congestiva, las paredes están engrosadas y fibróticas, y los alvéolos suelen contener numerosos macrófagos cargados de hemosiderina denominados células de la insuficiencia cardíaca. En la congestión hepática aguda, la vena central y los sinusoides están distendidos. Como el área centrolobulillar se encuentra en el extremo distal de la irrigación sanguínea hepática, los hepatocitos centrolobulillares pueden sufrir necrosis isquémica, mientras que los periportales, mejor oxigenados gracias a su proximidad a las arteriolas hepáticas, solo desarrollarían degeneración grasa. En la congestión hepática pasiva crónica, las regiones centrolobulillares tienen un color marrón rojizo y están ligeramente hundidas (por muerte celular) y destacan en relación con las zonas circundantes de hígado marrón no congestionado (hígado en nuez moscada) (fig. 4-3 A ). Microscópicamente, hay hemorragia centrolobulillar, macrófagos cargados de hemosiderina, y pérdida y necrosis de hepatocitos en grado variable (fig. 4-3 B ).

Hemostasia, trastornos hemorrágicos y

trombosis

La hemostasia se define simplemente como el proceso por el cual se forman coágulos sanguíneos en las zonas de lesión vascular. Resulta esencial para la vida y se altera en grado variable en un conjunto amplio de trastornos, que pueden dividirse en dos grupos. En los trastornos hemorrágicos, caracterizados por un sangrado excesivo, los mecanismos hemostáticos están amortiguados o bien son insuficientes para prevenir pérdidas de sangre anómalas. Por el contrario, en los trastornos trombóticos, se forman coágulos sanguíneos (a menudo llamados trombos ) en vasos sanguíneos indemnes o dentro de las cavidades cardíacas. Como se describe en los capítulos 11 y 12, la trombosis es importante en las formas más frecuentes y clínicamente relevantes de enfermedad cardiovascular. Aunque resulte útil, hay que tener en cuenta que esta división entre trastornos hemorrágicos y trombóticos no siempre se cumple, ya que la activación generalizada de la coagulación a veces produce, paradójicamente, hemorragias debido al consumo de factores de la coagulación, como en la coagulación intravascular diseminada (CID). Con el fin de aportar las bases necesarias para comprender los trastornos hemorrágicos y de la coagulación, esta sección comienza por la hemostasia normal, centrándose en la contribución de plaquetas, factores de la coagulación y endotelio.

Hemostasia

La hemostasia es un proceso minuciosamente orquestado en el que participan las plaquetas, los factores de la coagulación y el endotelio, que tiene lugar en la zona de lesión vascular y culmina con la formación de un coágulo, que sirve para prevenir o limitar el alcance de la hemorragia. La figura 4-4 muestra la secuencia global de procesos que conducen a la hemostasia en una zona de lesión vascular.

FIGURA 4-4 Hemostasia normal. A. Tras una lesión vascular, los factores neurohumorales locales inducen vasoconstricción transitoria. B. Las plaquetas se unen a través de receptores de la glucoproteína Ib (GpIb) al factor de von Willebrand (vWF) sobre la matriz extracelular (MEC) expuesta y se activan, cambiando su forma y liberando gránulos. El difosfato de adenosina (ADP) y el tromboxano A 2 (TxA 2 ) liberados inducen más agregación plaquetaria a través de la unión del receptor plaquetario de GpIIb-IIIa al fibrinógeno, y forman el tapón hemostático primario. C. La activación local de la cascada de la coagulación (en la que participan el factor tisular y los fosfolípidos plaquetarios) condiciona la polimerización de la fibrina, «cementando» las plaquetas a un tapón hemostático secundario definitivo. D. Los mecanismos contrarreguladores, mediados por el activador del plasminógeno tisular (t-PA, producto de la fibrinólisis) y la

citoesqueleto contráctil y dos tipos de gránulos citoplásmicos. Los gránulos α tienen en su membrana la molécula de adhesión selectina P (v. capítulo 3) y contienen proteínas implicadas en la coagulación, como fibrinógeno, factor V y vWF, así como factores proteínicos que tal vez participen en la cicatrización de heridas, por ejemplo fibronectina, factor plaquetario 4 (quimiocina que se une a heparina), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y factor de crecimiento transformante β. Los gránulos densos (o δ) contienen difosfato de adenosina (ADP) y trifosfato de adenosina, calcio ionizado, serotonina y adrenalina. Tras una lesión vascular traumática, las plaquetas entran en contacto con componentes del tejido conjuntivo subendotelial, como vWF y colágeno. Al contactar con estas proteínas, las plaquetas pasan por una secuencia de reacciones que culminan en la formación del tapón plaquetario (v. fig. 4-4 B ).

• Adhesión plaquetaria: mediada fundamentalmente por interacciones con el vWF, que sirve de puente entre la glucoproteína Ib (GpIb), receptor de superficie de las plaquetas, y el colágeno expuesto (fig. 4-5). Hay que destacar que las carencias genéticas de vWF (enfermedad de von Willebrand; v. capítulo 14) o GpIb (síndrome de Bernard-Soulier) ocasionan trastornos hemorrágicos, muestra de la importancia de estos factores.

FIGURA 4-5 Adhesión y agregación plaquetaria. El factor de von Willebrand sirve de puente entre el colágeno subendotelial y el receptor de glucoproteína Ib (GpIb) plaquetario. La agregación se consigue mediante la unión del fibrinógeno a receptores de GpIIb-IIIa en distintas plaquetas. Las carencias congénitas de los distintos receptores o moléculas puente provocan las enfermedades indicadas en

los recuadros coloreados. ADP, difosfato de adenosina.

• Cambio rápido de la forma plaquetaria: tras la adhesión, pasan de discos lisos a «erizos de mar» picudos con un incremento notable de la superficie. Este cambio se acompaña de alteraciones en la glucoproteína IIb/IIIa que aumentan su afinidad por el fibrinógeno (v. más adelante) y de la translocación de fosfolípidos con carga negativa (especialmente fosfatidilserina) a la superficie plaquetaria. Estos fosfolípidos se unen al calcio y funcionan como zonas de inicio para el ensamblaje de complejos de factores de la coagulación.
• Secreción (reacción de liberación) del contenido de los gránulos: producida a la vez que los cambios en la forma; estos dos procesos suelen englobarse bajo el nombre de activación plaquetaria. La activación plaquetaria está desencadenada por distintos factores, como trombina (factor de la coagulación) y ADP. La trombina activa las plaquetas a través de un tipo especial de receptor acoplado a proteínas G denominado receptor activado por proteasa (PAR), que se activa mediante una escisión proteolítica realizada por la trombina. El ADP es un componente de los gránulos densos; así pues, la activación plaquetaria y la liberación de ADP generan nuevos ciclos de activación plaquetaria, fenómeno denominado reclutamiento. Las plaquetas activadas también producen una prostaglandina, tromboxano A 2 (TxA 2 ), potente inductor de la agregación plaquetaria. El ácido acetilsalicílico inhibe la agregación plaquetaria y ejerce un discreto defecto hemorrágico al inhibir la ciclooxigenasa, enzima plaquetaria necesaria para la síntesis de TxA 2. Aunque el proceso no es tan bien conocido, se cree que los factores de crecimiento liberados por las plaquetas contribuyen, además, a la reparación del vaso tras una lesión.
• Agregación plaquetaria: sigue a la activación. El cambio de forma de la glucoproteína IIb/IIIa observado durante la activación plaquetaria permite la unión del fibrinógeno, un gran polipéptido plasmático bivalente que forma puentes entre plaquetas adyacentes, causando su agregación. Como cabría esperar, el déficit hereditario de GpIIb-IIIa provoca un trastorno hemorrágico llamado tromboastenia de Glanzmann. La oleada inicial de la agregación es reversible, pero la activación concomitante de la trombina estabiliza el tapón plaquetario al aumentar la activación y la agregación, y promover la contracción plaquetaria irreversible. La contracción de las plaquetas depende de su citoesqueleto y consolida las plaquetas agregadas. Al mismo tiempo, la trombina convierte, además, el fibrinógeno en fibrina insoluble, cementando las plaquetas en su lugar y creando el tapón hemostático secundario definitivo. En los tapones hemostáticos también se encuentran eritrocitos y leucocitos atrapados, en parte debido a la adherencia de los leucocitos a la selectina P expresada en las plaquetas activadas.

Cascada de la coagulación

FIGURA 4-7 Representación esquemática de la conversión del factor X en Xa por la vía extrínseca, que, a su vez, convierte el factor II (protrombina) en factor IIa (trombina). El complejo de reacción inicial consiste en enzima proteolítica (factor VIIa), sustrato (factor X) y acelerador de la reacción (factor tisular), todos ellos ensamblados sobre la superficie de fosfolípidos de una plaqueta. Los iones de calcio mantienen unidos los componentes y son esenciales para la reacción. El factor Xa activado se convierte en la proteasa del segundo complejo adyacente en la cascada de la coagulación, convirtiendo el sustrato protrombina (II) en trombina (IIa), con el factor Va como acelerador de la reacción.

De acuerdo con los análisis realizados en los laboratorios clínicos, la cascada de la coagulación se ha dividido clásicamente en vía intrínseca y extrínseca (v. fig. 4-6 A ).

• Tiempo de protrombina (TP): evalúa la función de las proteínas de la vía extrínseca (factores VII, X, V, II y fibrinógeno). Se añaden factor tisular, fosfolípidos y calcio al plasma, y se registra el tiempo necesario para que se forme un coágulo de fibrina.
• Tiempo de tromboplastina parcial (TTP): valora la función de las proteínas de la vía intrínseca (factores XII, XI, IX, VIII, X, V, II y fibrinógeno). En esta prueba, la coagulación del plasma se inicia añadiendo partículas con carga negativa (p. ej., vidrio esmerilado) que activan el factor XII (factor de Hageman) junto con fosfolípidos y calcio, y se mide el tiempo transcurrido hasta la formación del coágulo de fibrina. Aunque las mediciones de TP y TTP resultan muy útiles para evaluar la función de los factores de la coagulación en los pacientes, no logran recapitular los procesos que conducen a la coagulación in vivo. Este punto se pone especialmente de relieve al considerar los efectos clínicos de las carencias de varios factores de la coagulación. Los déficits de factores V, VII, VIII, IX y X se asocian a trastornos hemorrágicos moderados o graves, y la carencia de protrombina es probablemente incompatible con la vida. Por el contrario, el déficit de factor XI solo se asocia a hemorragias leves, y las

personas con carencia del factor XII no presentan hemorragias, sino que, en realidad, son susceptibles a las trombosis. El efecto paradójico del déficit de factor XII podría explicarse por la función de este factor en la vía de la fibrinólisis (descrita más adelante); aunque también existen ciertos indicios procedentes de modelos experimentales que indican que el factor XII podría promover la trombosis en ciertas circunstancias, aún no se ha determinado la relevancia de estas observaciones en las enfermedades trombóticas humanas. De acuerdo con los efectos de distintas carencias de factores en las personas, se cree que, in vivo, el complejo factor VIIa/factor tisular es el activador más importante del factor IX, y que el complejo factor IXa/factor VIIIa es el activador más importante del factor X (v. fig. 4-6 B ). La ligera tendencia hemorrágica observada en pacientes con déficit de factor XI probablemente se explique por la capacidad de la trombina de activar el factor XI (así como los factores V y VIII), mecanismo de retroalimentación que amplifica la cascada de la coagulación. De los factores de la coagulación, la trombina es el más importante, porque sus distintas actividades enzimáticas controlan diversos aspectos de la hemostasia y constituyen el nexo entre coagulación e inflamación y reparación. Las actividades más importantes de la fibrina son las siguientes:

• Conversión del fibrinógeno en fibrina entrecruzada. La trombina convierte directamente el fibrinógeno soluble en monómeros de fibrina que se polimerizan hasta formar un coágulo insoluble, y también amplifica el proceso de la coagulación, no solo activando el factor XI, sino también dos cofactores esenciales, los factores V y VIII. Además, estabiliza el tapón hemostático secundario mediante la activación del factor XIII, que forma puentes cruzados covalentes en la fibrina.
• Activación plaquetaria. La trombina es un potente inductor de la activación y agregación plaquetarias gracias a su capacidad de activar los PAR, ligando así la función de las plaquetas a la coagulación.
• Efectos proinflamatorios. Los PAR también se expresan en células inflamatorias, endotelio y otros tipos de células (fig. 4-8), y se cree que la activación de estos receptores por parte de la trombina media efectos proinflamatorios que contribuyen a la reparación tisular y la angiogenia.