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Capítulo 5: Anticuerpos y Antígenos Introducción Anticuerpo: Proteína producida por el sistema inmunitario por la presencia de un antígeno (sustancia extraña o dañina). Antígeno: Sustancia que provoca la producción de anticuerpos por el sistema inmunitario. Los antígenos pueden ser: bacterias, virus, hongos, parásitos, polen. También pueden ser tejidos sanos que el cuerpo reconoce como extraños. Trastorno autoinmunitario: Es cuando el sistema inmunitario ataca y destruye a las células y tejidos sanos del organismo, por error. Ej: enfermedad de Addison, esclerosis múltiple, diabetes mellitus tipo I, tiroiditis de Hashimoto.
Generalidades ➔ Los anticuerpos son proteínas circulantes producidas por el sistema inmunitario en respuesta a la exposición de estructuras extrañas que son los antígenos. ➔ Los antígenos son sustancias no reconocidas que generan la producción de anticuerpos por el sistema inmunitario. ➔ En su descubrimiento llamados antitoxinas, debido a que proporcionaban protección contra la toxina diftérica. ➔ Cuando se descubrió que proporcionaban protección contra varias sustancias se denominan anticuerpos. ➔ Los anticuerpos, las moléculas de complejo de histocompatibilidad (MHC) y las receptores del linfocito T son las tres moléculas del sistema inmunitario que se unen a antígenos.
➔ Los anticuerpos son sintetizados por los linfocitos B. ➔ Hay dos tipos de anticuerpos: unidos a la superficie membrana del linfocito B (receptores del antígeno) y secretados hacia el espacio extracelular (neutralizan toxinas, impiden la entrada y la propagación de microorganismos, a través de su eliminación). ➔ Los anticuerpos desencadenan una respuesta inmunitaria humoral. ➔ La localización de los anticuerpos secretados: plasma, secreciones mucosas y líquido intersticial. ➔ Funciones de los anticuerpos: ◆ Neutralización de microbios o productos microbianos. ◆ Activación del sistema de complemento. ◆ Opsonización de microorganismos para potenciar su fagocitosis. ➔ Antisuero: Los anticuerpos permanecen en el suero sanguíneo cuando el plasma sanguíneo forma un coágulo, por lo cual recibe el nombre de antisuero. ➔ Serología: Estudio de una muestra de suero que contiene anticuerpos y antígenos (reacción antígeno-anticuerpo). Nota: Un humano adulto sano de 70 kg produce 2 a 3 g de anticuerpos dia a dia. De los cuales ⅔ son IgA. Estructura del anticuerpo
➔ Primera Instancia: Los anticuerpos fueron descubiertos y estudiados la sangre purificada de pacientes inmunizados con varios antígenos. Sin embargo, no se pudo definir su estructura debido a la presencia de la gran variedad de anticuerpos que producen los linfocitos B. ➔ Segunda Instancia: Los anticuerpos fueron estudiados en paciente con mieloma múltiple, en donde se encontraron grandes cantidades de anticuerpos (producido por el gen neoplásico) en sangre y orina. Se purifican los anticuerpos hasta obtener una mezcla homogénea. ❏ Características generales de la estructura del anticuerpo ● Globulinas: Grupo de proteínas de la sangre. El sistema inmunitario las produce en el hígado. Tres grupos: globulinas alfa (alfa 1 y alfa 2), globulina beta (hemopexina) y globulinas gamma (inmunoglobulinas séricas IgA, IgE, IgG, IgM, IgD) ➔ Los anticuerpos son proteínas séricas, son solubles en globulinas y albúmina. ➔ Los anticuerpos corresponden al tercer grupo de la globulina, que son las globulinas gamma. ➔ Anticuerpo = Inmunoglobulina. ➔ Los anticuerpos presentan una estructura básica similar y una región variable que es la de unión al antígeno. ➔ Un clon de linfocito B produce varios anticuerpos iguales, que tienen la misma zona de unión al antígeno. Sin embargo, otro clon de linfocito B produce otros anticuerpos iguales, que tienen la misma zona de unión al antígeno. ➔ Los anticuerpos están compuestos por dos cadenas pesadas (unidas) y dos cadenas ligeras. ➔ Las cadenas pesada y ligeras presentan unidades repetidas de 110 aminoácidos que se pliega, este plegamiento recibe el nombre de dominio Ig. ➔ Dominio Ig: Dos capas de láminas plegadas en beta, compuesta por 3 o 5 hélices de cadena polipeptídica antiparalelas, ambas capas unidas por enlaces disulfuro y hélice adyacentes de cada lámina beta que se unen mediante asas cortas. ➔ Las cadenas pesadas y ligeras tienen dos regiones una región amino terminal variable (V) y una región carboxi terminal constante (C). ➔ Características de la región amino terminal variable (V): ◆ En cadenas pesadas está compuesta por solo un dominio Ig. ◆ En cadenas ligeras está compuesta por solo un dominio Ig.
❏ Características estructurales de las regiones variables del anticuerpo ➔ Las regiones variables de cadenas ligeras y cortas están formadas por tres secuencias cortas (3 secuencias cortas de alta variabilidad en cada una), que se llaman segmentos hipervariables. ➔ En un anticuerpo las tres regiones hipervariables de dominio VL y las tres regiones hipervariables de dominio VH se unen para formar la superficie de unión al antígeno. ➔ Las regiones hipervariables se llaman regiones determinantes de compatibilidad (CDR). ➔ Existen CDR1, CDR2 y CDR3 (la CDR3 es la más variable y con mayor unión al antígeno). ➔ La región variable presenta dominio Ig que se producen por plegamiento de secuencias conservadas que están adyacentes a las CDR.
➔ Los dominios C se designan con las letras CH y colocando de forma secuencial desde la región amino terminal hasta la región carboxi terminal (ej: CH1, CH2, etc…) ➔ Los isótopos y subtipos de anticuerpos realizan diversas funciones, debido a que están mediadas por la unión de regiones C de la cadena pesada a receptores de Fc (FcRs) de células como fagocitos, linfocito NK, mastocitos y proteínas plasmáticas. ➔ Las moléculas del anticuerpo son flexibles, ya que pueden un anticuerpo puede unirse a varios antígenos. En las zonas de unión al antígeno tanto del dominio VL y VH, se pueden enganchar dos moléculas del antígeno a la vez,
debido a la flexibilidad concedida por la bisagra que se localiza entre CH1 y CH2. ➔ Hay dos clases de isótopos de cadenas ligeras, llamados к y λ que se caracterizan por sus regiones carboxi terminales constantes. ➔ 60% de isótopos clase к en seres humanos. ➔ 40% de isótopos clase λ en seres humanos. ➔ Los anticuerpos pueden ser de dos tipos secretados o anclados en la membrana del linfocito B. ➔ Los anticuerpos de membrana y anclados difieren en la secuencia de aminoácidos de la región carboxi terminal constante. ➔ Los anticuerpos secretados se localizan en sangre y líquido extracelulares. ➔ En los anticuerpos secretados la porción carboxi terminal es hidrófila. ➔ Los anticuerpos de membrana están constituidos por dos regiones: región transmembranal hidrófoba ∝ helicoidal y un tramo yuxtamembrana intracelular de carga positiva. ➔ Los aminoácidos de carga positiva se unen a los fosfolípidos con carga negativa de la parte interna de la membrana, que ancla la proteína. ➔ IgM e IgD de membrana, tienen una secuencia corta de aminoácidos en su porción citoplasmática, alrededor de 3 aminoácidos de anclaje. ➔ IgG e IgE de membrana, tienen una secuencia larga de aminoácidos en su porción citoplasmática, alrededor de 30 aminoácidos.
➔ Identificación del tumor, es decir, que son marcadores específicos frente a proteínas que se usan para determinar el origen tisular de los tumores. ➔ Tramiento, es decir, células y moléculas que participan en la patogenia de enfermedades, en donde los anticuerpos se dirigen a esta células y moléculas para actuar contra las enfermedades. Ej: anticuerpos contra la citoquina factor de necrosis tumoral (TNF), para tratar artritis reumatoide y enfermedades inflamatorias. ➔ Análisis funcional de la superficie celular y de las moléculas secretadas, es decir, los anticuerpos monoclonales se unen a la superficie celular y estimulan o inhiben funciones de las moléculas de superficie. Síntesis, ensamblaje y expresión de moléculas de Ig
➔ La maduración de los linfocitos B a partir de los progenitores de la médula ósea se acompaña de un cambio específico en la expresión del gen de las Ig, lo que da lugar a la producción de moléculas de Ig en diferentes formas. ❏ Semivida de lo anticuerpos ● La semivida es el tiempo medio antes de que el número de moléculas de anticuerpo se reduzca a la mitad. Diferentes isotipos de anticuerpos tienen semividas muy diferentes en la circulación. Unión del anticuerpo a los antígenos La unión del anticuerpo al antígeno puede ser muy específica y distinguir pequeñas diferencias en las estructuras químicas, pero pueden surgir reacciones cruzadas en las que el mismo anticuerpo se une a dos o más antígenos. ❏ Características de los antígenos biológicos ● Un antígeno es cualquier sustancia que pueda unirse específicamente a una molécula de anticuerpo o al receptor del linfocito T.
activan de manera óptima cuando dos o más moléculas de anticuerpo se acercan al unirse a un antígeno polivalente. Relación entre estructura y función en las moléculas del anticuerpo ❏ Características relacionadas con el reconocimiento del antígeno ● Los anticuerpos son capaces de reconocer de forma específica una amplia variedad de antígenos con afinidades variables.
● Especificidad ○ La especificidad exquisita de los anticuerpos se aplica al reconocimiento de todas las clases de moléculas. Por ejemplo, los anticuerpos pueden distinguir entre dos determinantes proteínicos lineales que se diferencian en un solo aminoácido que tenga poco efecto en la estructura secundaria. ○ La capacidad de los anticuerpos en cualquier sujeto de unirse de forma específica a un gran número de antígenos diferentes es un reflejo de la diversidad de los anticuerpos, y el grupo total de anticuerpos con diferentes especificidades representa el repertorio de anticuerpos. Los mecanismos genéticos que generan tal gran repertorio de anticuerpos se producen sólo en los linfocitos. ○ Un mecanismo para la generación de anticuerpos de afinidad alta es la producción de cambios sutiles en la estructura de las regiones V de los anticuerpos durante las respuestas inmunitarias humorales frente a los antígenos proteínicos dependientes de los linfocitos T. Estos cambios aparecen por un proceso de mutación somática en linfocitos B estimulados por el antígeno que genera nuevas estructuras de dominios V, algunos de los cuales se unen al antígeno con mayor afinidad que los dominios V originales. ❏ Características relacionadas con las funciones efectoras ● Las funciones efectoras de las inmunoglobulinas están mediadas por las porciones Fe de las moléculas, y los isotipos de anticuerpo que difieren en estas regiones Fe realizan funciones distintas. ● Las funciones efectoras de los anticuerpos las inician solo moléculas de Ig que se han unido a antígenos, y no Ig libres. ● Los cambios en los isotipos de los anticuerpos durante las respuestas inmunitarias humorales influyen en cómo actúan las respuestas para erradicar el antígeno. ● Las regiones C de la cadena pesada de los anticuerpos también determinan la distribución tisular de las moléculas de anticuerpo.
