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Resumen del Capitulo 7 del libro de Biología Celular Alberts
Tipo: Resúmenes
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cia del VIH es necesaria para el desarrollo del SIDA, y que es vital que la diseminación a nivel mundial de la infección por VIH sea controlada. La labor por desarrollar vacunas anti-VIH está en marcha, pero debido a la compleja biología del virus se está demostrando que son extraordinariamente difíciles de conseguir. Resulta de vital importancia un mejor conocimiento de la patogénesis del SIDA y, en particular, del papel que juega el sistema inmunológico en las etapas iniciales de la enfermedad, para permitir el desarrollo de terapias más apropiadas para el SIDA. La terapia anti-retroviral de gran actividad (TARGA; ver Capítulo 6) tiene un efecto espectacular sobre la supresión de la producción de virus y restaura temporalmente las poblaciones de células CD4*. Desafortunadamente, debido a la larga vida media de las células infectadas, el tiempo que se estima necesario para erradicar al VIH del organismo es aproximadamente de 12 a 60 años; algo que no resulta alcanzable actualmente debido a los fallos de la terapia por la toxicidad de las drogas y la resistencia viral. ENFERMEDADES RELACIONADAS CON VIRUS Se piensa que la infección por un virus es un requisito previo en algunas enferme- dades humanas. En algunos casos, la relación entre un virus determinado y un estado patológico está bien establecida, pero está claro que la patogénesis de la enfermedad es compleja y también implica al sistema inmunitario del hospedador. En otros casos, la participación patogénica de un virus en particular es menos probable y, en unas pocas ocasiones, bastante especulativa. Aunque la incidencia de la infección por el virus del sarampión se ha reducido intensamente por la vacunación (Capítulo 6), esta enfermedad todavía causa cientos de miles de fallecimientos cada año. El curso normal de la infección por el virus del sarampión es una enfermedad febril aguda durante la cual el virus se disemina por el cuerpo, infectando muchos tejidos. La gran mayoría de la gente se recupera espontáneamente sin quedar f secuelas. En raras ocasiones (alrededor de 1 cada 2.000) el sarampión puede progresar a una encefalitis grave. Ésta es también una enfermedad aguda que bien regresa o mata al paciente en unas pocas semanas; sin embargo, existe otra consecuencia tardía mucho más rara de la infección por el virus del sarampión que ocurre muchos meses o años tras la infección inicial del hospedador. Ésta es la situación conocida como panencefalitis esclerosante subaguda (PEES). Se encuentran evidencias de la infección previa por el virus del sarampión (anticuerpos o detección directa del virus) en todos los pacientes con PEES, tanto si recuerdan haber padecido sarampión como si no. En aproximadamente 1 de 300.000 casos de sarampión, el virus no es eliminado del cuerpo por el sistema inmunológico y establece una infección persistente en el SNC. En esta situación, la replica- ción del virus continúa a un bajo nivel, pero algunos defectos en los genes de las proteínas de la envoltura previenen de la producción de partículas víricas extracelulares infecciosas. La falta de producción de proteínas de la envoltura provoca el fallo del sistema inmunológico en reconocer y eliminar las células infectadas; de todas formas, el virus es capaz de diseminarse directamente de célula a célula, acortando la ruta usual de infección. No se sabe hasta qué punto el daño de las células del cerebro es causado directa- mente por el virus o si existe alguna participación del sistema inmunológico en la
patogénesis de la PEES. La vacunación contra el sarampión y la prevención de la infección primaria deberían en último extremo eliminar esta enfermedad. Otro caso bien establecido en el que el sistema inmunológico está implicado en la patogénesis está relacionado con las infecciones por el virus del dengue. El virus del dengue es un flavivirus que se transmite de un huésped humano a otro por la picadura de mosquitos. La infección primaria puede ser asintomática o puede causar la fiebre del dengue. Esta es normalmente una enfermedad autolimitada de la que los pacientes se recuperan tras 7 a 10 días sin mayores complicaciones. Tras las infecciones primarias los pacientes poseen anticuerpos frente al virus. Desafortunadamente existen cuatro serotipos del virus del dengue (DEN-1, 2, 3 y
E. coli producen toxinas Stx, y las bacterias ECTS se encuentran frecuentemente en el intestino del ganado bovino y de otros animales domésticos como ovejas, cabras, cerdos y caballos. Se puede producir la contaminación fecal de la carne, generalmente en el momento del sacrificio. La carne picada como la de las hamburguesas es particularmente peligrosa, ya que la contaminación bacteriana superficial se convierte en profunda en el interior de la carne, donde no puede ser inactivada por la cocción. ¿Qué tiene esto que ver con los bacteriófagos? Se conocen varios tipos de Stx, que se clasifican en dos tipos principales: toxina Shiga 1 (Stxl) y toxina Shiga 2 (Stx2). Los genes de las toxinas Stxl y Stx2 son codificados por el genoma de profagos lisogénicos parecidos a lambda introducidos en la bacteria. Es sabido que estímulos como la luz UV o la mitomicina C inducen a estos profagos a liberar cosechas de partículas fágicas que pueden infectar y lisogenizar otras bacterias susceptibles en el intestino, lo que causa la alta prevalencia de bacterias ECTS (hasta el 50% del ganado en algunas explotaciones). Se ha demostrado en estudios recientes que el escandaloso y excesivo uso de los antibióticos como «promotores del crecimiento» en la cría de animales de granja, e incluso el tratamiento con antibióticos de personas con infecciones, puede estimular la producción de partículas fágicas y contribuye al incremento en la prevalencia de bacterias ECTS y en el número de víctimas mortales humanas. Otros determinantes de virulencia bacteriana también son codificados por fagos lisogénicos (por ej., la toxina diftérica, las toxinas eritrogénicas de Streptococcus, las enterotoxi- nas de Staphylococcus), aunque las presiones selectivas que mantienen estos procesos no se conocen todavía. Los datos que se van obteniendo de las secuencias de genomas bacterianos indican claramente que los fagos han sido responsables de la diseminación de los determinantes de virulencia en una amplia gama de patógenos. La otra área en la que los bacteriófagos pueden influir en las enfermedades huma- nas es la bacteriofagoterapia; el uso de bacteriófagos como antibióticos. Ésta no es una idea nueva, pues los experimentos iniciales fueron realizados (sin éxito) al poco tiempo del descubrimiento de los bacteriófagos hace casi 100 años (Apéndice 3); sin embargo, con el desarrollo progresivo de resistencias de las bacterias a los antibióticos y la aparición de «supermicrobios» inmunes a todos los tratamientos, el interés por esta idea ha experimentado un resurgimiento. Aunque atractiva en teoría, esta estrategia adolece de una serie de defectos: a Los bacteriófagos son bastante específicos en su empleo de receptores y por tanto en las cepas de bacterias que pueden infectar; por tanto, son agentes antibacterianos de «espectro reducido». ■ Las bacterias expuestas a los bacteriófagos desarrollan rápidamente resistencia a la infección reduciendo la expresión o mutando el receptor del fago. a La liberación de endotoxinas como consecuencia de la intensa lisis de bacterias en el organismo puede producir un shock tóxico. ■ La administración reiterada de bacteriófagos resulta en una respuesta inmunitaria que neutraliza las partículas fágicas antes de que puedan actuar. Podría ser, sin embargo, que ésta resultase ser una terapia útil para ciertas infecciones bacterianas que no pueden ser tratadas por métodos convencionales.
Recientemente se ha demostrado que unos anticuerpos producidos por bioingeniería pueden ser dirigidos al cerebro por vectores fágicos, y esta nueva estrategia está siendo explorada para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y de la adicción a la cocaína. TRANSFORMACIÓN CELULAR POR VIRUS La transformación es un cambio en los parámetros morfológicos, bioquímicos y de crecimiento de una célula. La transformación puede originar o no células capaces de producir tumores en animales de experimentación, lo que se conoce propiamente como transformación neoplásica. Por lo tanto, las células transformadas no causan automáticamente el desarrollo de un «cáncer». La carcinogénesis (o dicho con más propiedad, la oncogénesis) es un proceso complejo, en varias etapas, en el que la transformación celular puede ser sólo el primer paso, aunque esencial, del proceso. Las células transformadas tienen un fenotipo alterado, que se manifiesta como una (o más) de las siguientes características: ■ Pérdida de la dependencia de anclaje: Las células adherentes normales (o sea, no transformadas) como los fibroblastos o las células epiteliales requieren una superficie a la que poderse adherir. En el cuerpo este requerimiento se suple por las células adyacentes o por otras estructuras; in vitro es ejercido por el cristal o el plástico de los recipientes en los que se cultivan las células. Algunas células transformadas pierden su capacidad de adherirse a las superficies sólidas y flotan libremente (o en grumos) en el medio de cultivo, sin perder su viabilidad. ■ Pérdida de la inhibición por contacto: Las células adherentes normales en cultivo se dividen y crecen hasta que han recubierto toda la superficie disponible para adherirse. En ese momento, cuando las células adherentes están en contacto unas con otras, cesa la división celular; las células no siguen creciendo y no se amontonan unas encima de otras. Muchas células transformadas han perdido esta propiedad. Células transformadas individuales en una placa de cultivo se vuelven visibles como pequeñas áreas engrosadas de crecimento llamadas «focos transformados»; clones de células derivadas todas ellas de una sola célula originaria. ■ Formación de colonias en medio semisólido: La mayor parte de las células normales (tanto las adherentes como las no adherentes, como los linfocitos) no crecerán en medios que sean parcialmente sólidos debido a que se les han añadido sustancias como agarosa o hidroximetilcelulosa; sin embargo, muchas células transformadas crecerán en estas condiciones formando colonias, ya que el movimiento de las células está restringido por el medio. ■ Disminución de la necesidad de factores de crecimiento: Todas las células necesitan factores de crecimiento. En un sentido amplio, éstos incluyen compuestos como iones, vitaminas y hormonas que no pueden fabricar las células. Más específicamente, se incluyen péptidos reguladores como el factor de crecimiento epidérmico (FCE) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FCDP) que regulan el crecimiento de las células. Son moléculas potentes que tienen efectos profundos sobre el crecimiento celular. Algunas células transformadas pueden haber disminuido o incluso perdido sus requerimientos de algunos factores específicos. La producción por una célula de un factor de crecimiento necesario para su propio crecimiento se conoce como estimulación
división celular descontrolada. Algunos oncogenes víricos no son suficientes por sí solos para producir un fenotipo completo de célula transformada; no obstante, en algunos casos pueden cooperar con otro oncogén con función complementaria para producir el fenotipo transformado completo; por ejemplo, el gen El A de adenovi- rus más el gen E1B o el gen c -ras transforma las células NIH3T3 (una línea celular de fibroblastos de ratón). Esto último subraya el hecho de que la oncogénesls es un proceso complejo, en múltiples etapas. Transformación celular por retrovirus No todos los retrovirus son capaces de transformar células; por ejemplo, los lentivirus como el VIH no transforman células, aunque son citopáticos. Los retrovirus que pueden transformar células se clasifican en tres grupos: transductores, activadores en cis y activadores en trarn. Las características de estos tres grupos se muestran en la Tabla 7.4. Si hay oncogenes en todas las células, ¿por qué la transformación ocurre como resultado de una infección vírica? La causa es que los oncogenes pueden ser activados de una de dos maneras, bien por cambios sutiles de la estructura normal del gen o por interrupción del control normal de la expresión. Los genes transformantes de los retrovirus transformantes agudos ( Y-oncs ) se derivan de los genes c -oncs, con los que tienen una alta homología, y se piensa que han sido transducidos por virus; sin embargo, la mayoría de los y-oncs poseen ligeras alteraciones respecto a sus progenitores c -oncs. Muchos contienen pequeñas modificaciones en la secuencia que alteran la estructura y la función de la oncoproteína producida. Otros contienen pequeñas deleciones de parte del gen. La mayoría de las oncoproteínas de los retrovirus transformantes agudos, defectivos en re- plicación, son proteínas de fusión, que contienen secuencias adicionales derivadas de genes víricos, comúnmente secuencias del gen gag en el extremo ammo-terminal de la proteína. Estas secuencias adicionales pueden alterar la función de la localización celular de la proteína, y estas anomalías generan la transformación. Alternativamente, los virus pueden causar una expresión anormal de una oncopro- teína no alterada. Esto podría suceder por sobreexpresión de un oncogén bajo el control de un promotor vírico en vez de bajo su promotor celular normal, o bien puede ser la expresión temporal inapropiada de una oncoproteína que trastorna el ciclo celular. Los genomas de retrovirus transformantes crónicos no contienen oncogenes. Estos virus activan c-oncs por un mecanismo conocido como activación insercional. Un provirus que se integra en el genoma celular próximo a una secuencia c -onc puede activar indirectamente la expresión del gen, de un modo análogo a aquel por el que los y-oncs han sido activados por transducción (Figura 7.10). Esto puede ocurrir si el provirus se integra por delante del gen c - onc, que podría ser expresado por medio de una transcripción a través del genoma vírico más las secuencias siguientes; sin embargo, la activación insercional puede suceder también cuando un provirus se integra después de una secuencia c -onc o por delante, pero en orientación invertida. En estos casos, la
activación es el resultado de elementos potenciadores (« enhancers ») en el promotor viral (Capítulo 5). Éstos pueden actuar incluso cuando el provirus se integra a una distancia de varias kilobases del gen c -onc. Los ejemplos más conocidos de este fenómeno suceden en pollos, en los que la inserción del virus de la leucosis aviar (avian leukosis virus, ALV) activa el gen myc, y en ratones, en los que la inserción del virus del tumor mamario del ratón ( mouse mammary tumour virus, MMTV) activa el gen int. La transformación por el tercer tipo de' retrovirus se produce por un mecanismo bastante diferente. El virus de la leucemia de células T humanas (VLTH) ( human T-cell leukaemia virus, HTLV) y algunos virus relacionados de animales codifican una protema activadora de la transcripción en el gen viral tax. La proteína Tax actúa en trans estimulando la transcripción desde el LTR del virus. Se cree que la proteína activa también la transcripción de muchos genes celulares por su interacción con factores de transcripción (Capítulo 5); sin embargo, la oncogénesis por VLTH (es decir, la formación de un proceso leucémico) tiene un periodo de latencia de 20 a 30 años. En consecuencia, la transformación celular (que se puede reproducir in vitró) y la formación de un tumor (que no se puede) no son la misma cosa; se necesitan acontecimientos adicionales para el desarrollo de una leucemia. Se cree que para que se produzca un proceso maligno son también necesarias las anomalías cromosómicas que pueden producirse