Células Madre: Un Repaso a su Potencial y Aplicaciones, Apuntes de Biología

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CÉLULAS MADRE

B. F R E D L E E L I M A

I N T R O D U C C I O N

E M P R E S A P R I O R I D A D E S

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A G R E G A D O P R I O R I D A D E S

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redes sociales

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desarrollo se mantengan por

debajo del presupuesto

O P O R T U N I D A D E S PA R A E M P L E A D O S

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interiores

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En los últimos años ha surgido una nueva rama de la medicina denominada medicina regenerativa, basada fundamentalmente en los nuevos conocimientos sobre las células madre y en su capacidad de convertirse en células de diferentes tejidos. Las células madre se clasifican en embrionarias y somáticas o adultas. Durante varios años se consideró que la célula madre hematopoyética era la única célula en la médula ósea con capacidad generativa. Sin embargo, estudios recientes han mostrado que la composición de la médula ósea es más compleja, pues en ella se ha identificado un grupo heterogéneo de células madre adultas, entre las que se encuentran las: hematopoyéticas, mesenquimales Desde el punto de vista de su capacidad reproductiva y funcional, las células madre se han definido como aquellas que pueden dividirse simultáneamente para mantener por un lado su auto-renovación, con producción de más células madre semejantes a ella, y por otro lado, generar células hijas comprometidas con diferentes linajes celulares que se diferencian en diversos tipos de células especializadas, no solo morfológicamente, sino también funcionalmente. Además, se le han añadido 2 propiedades funcionales: las capacidades de implantación persistente tanto en tejidos dañados como en sanos. 2-4 (fig. 1). Fig. 1. Propiedades de las células madre. De acuerdo con su estado evolutivo, las células madre se clasifican en embrionarias y somáticas o adultas. Célula madre embrionaria Deriva del embrión de los mamíferos en su etapa de blastocisto y posee la capacidad de generar cualquier célula diferenciada en el organismo. Célula madre somática o adulta Clásicamente se ha definido como una célula especializada dentro de la organización de las células de un tejido específico de un organismo ya formado, que está restringida en su capacidad de diferenciación y es capaz únicamente de generar células del tejido que representa, a las que debe recambiar de forma natural. 3, 4 Se ha señalado que en su evolución el organismo sitúa en los tejidos células madre somáticas como parte de los mecanismos que emplea para su renovación en condiciones fisiológicas o ante un daño hístico. Ventajas y desventajas Entre las ventajas de las células madre embrionarias humanas está que ellas virtualmente pueden formar cualquier tipo de tejido y mantenerse indefinidamente en cultivo. En su contra tendrían los problemas éticos que provienen de la necesidad de extraerla de su medio natural que es un embrión en desarrollo, lo que equivaldría a la interrupción de la vida de un nuevo ser ya en proceso de formación

en cuanto a las ventajas de las células madre adultas, se plantea que dada su procedencia autóloga, no producen trastornos inmunológicos ni presentan problemas éticos. Pueden ser de diferentes tipos y obtenerse de distintas fuentes; algunos de ellos tienen un amplio potencial de autorrenovación y posibilidades de modificar su diferenciación y de utilización para la transferencia génica. Entre las desventajas se ha señalado que la mayor parte de estas células tienen una autorrenovación limitada y una manipulación engorrosa y costosa Diversas informaciones han señalado la existencia de células madre adultas en varios sitios del organismo que incluyen médula ósea, sangre periférica, sangre del cordón umbilical, cerebro, médula espinal, grasa, pulpa dentaria, vasos sanguíneos, músculo esquelético, piel, tejido conjuntivo, córnea, retina, hígado, conductos pancreáticos, folículo piloso, tejido gastrointestinal y pulmón. La posibilidad de realizar tratamientos médicos en enfermedades tan diversas y de difícil manejo en la práctica clínica como la diabetes mellitus, la esclerosis múltiple, la enfermedad de parkinson, las cardiomiopatías, las enfermedades hepáticas, las distrofias musculares y una serie de lesiones agudas como el manejo de quemaduras, lesiones de la médula espinal, accidentes vsculares cerebrales e infartos del miocardio utilizando una sola fuente de células parecería haber sido extraído del Mundo Feliz de Aldous Huxley, un cuestionado y visionario libro de ciencia ficción. Sin embargo, publicaciones recientes acerca de la obtención de células madre de origen embrionario (1,2) y su posterior derivación en diferentes tejidos nos coloca dentro de una nueva realidad en este siglo XXI. Si bien lo anterior representa un gran avance en el campo de la medicina utilizando las células madre, su origen sea embrionario o de tejido fetal ha generado una gran controversia en el campo de lo ético y lo legal. (3-5) Los diferentes grupos de investigadores en este campo han encontrado resultados aceptables utilizando células madre adultas obtenidas de sangre periférica, logrando su transformación en diferentes tejidos. Sin embargo aún quedan preguntas fundamentales por responder, tales como ¿qué define una célula madre en términos moleculares? ¿Qué eventos o señales controlan la diferenciación celular y qué se necesita para reprogramar una célula? (6) Es probable que la cantidad de linajes conocidos de células madre no presenten metabolismos comunes por lo que a cada grupo pluripotente le corresponderá un conjunto de reglas diferentes.(6) La historia de las células madre embrionarias se inicia con el estudio de los teratocarcinomas, estos son extraños tipos de tumores gonadales que contienen varios tipos de tejidos derivados de las tres capas germinales del embrión (endodermo, mesodermo, ectodermo). Estas células fueron estudiadas incialmente por Leroy Stevens y aunque la idea de utilizarlas apareció desde los 70, estas nunca han sido vistas como ideales debido a que proviene de tumores y presentaban aneuploidías. (6,7) Existen dos tipos reconocidos de células madre, las células pluripotentes, derivadas de embriones y las células multipotentes provenientes de embriones o de adultos. La diferencia radica en la capacidad de cada una para generar la línea germinal del organismo, siendo las pluripotentes capaces de generar la línea en cuestión. (6) Células madre pluripotentes, capaces de producir (teóricamente) todos los tipos celulares presentes en un organismo superior incluyendo la línea germinal, han sido aisladas de tres líneas celulares: células cancerosas embrionarias, células embrionarias pluripotentes, y células embrionarias germinales. (7) Estas células pluripotentes poseen varias características en común, entre ellas, algunos marcadores moleculares como la isoenzima de la fosfatasa alcalina, un dominio del factor de transcripción Oct4, alta actividad de la telomerasa, y varios marcadores de membrana reconocidos por anticuerpos monoclonale ASPECTOS CLÍNICOS

. Las células madre pueden ser usadas en el diseño y reparación de tejidos, como el esqueleto y la epidermis. El diseño de la forma y la estructura física de un implante como la epidermis es relativamente fácil y puede ser lograda en condicions ex vivo mientras que los sistemas como el esqueleto no pueden ser generados ex vivo debido a la difícil reconstrucción de su forma tridimensional. Estudios piloto en una variedad de sistemas han demostrado un gran potencial usando estas células en la ingeniería de tejidos. Para que las células madre adultas puedan ser usadas eficazmente en la regeneración de tejidos, los factores que influyen en su diferenciación y mantenimiento deben ser completamente entendidos.(32) . La esclerosis múltiple puede ser tratada usando los precursores de los oligodendrocitos que podrían diferenciarse y ser una fuente de remielinización. Sin embargo el principal problema con esta enfermedad es cómo estimular la migración de esas células a los diversos sitios sin mielina.( CONCLUSIÓN La implementación y mejoría de las técnicas de cultivos de las células madre humana nos ofrece la posibilidad de acercarnos al conocimiento de los eventos que controlan la biología y la medicina humana. El haber podido mejorar esta tecnología nos brinda la posibilidad de estudiar sus aplicaciones en embriología humana, genómica funcional, los factores de crecimiento implicados en su funcionamiento, descubrimiento de nuevos medicamentos, la toxicología, el transplante celular y la terapia génica. En un futuro cercano servirán de ayuda para mejorar calidad de vida y salvar vidas humanas. El reciente descubrimiento de la posibilidad de que las células madres embrionarias se diferencien hacia líneas celulares específicas mediante factores de crecimiento es el paso inicial hacia la diferenciación controlada. Dado el gran interés que la comunidad científica tiene en las células madre y los progresos en las investigaciones básicas y clínicas, en breve tendremos grandes avances en la aplicación de nuevas tecnologías y su aplicación clínica con los potenciales beneficios a la medicina y a la investigación. PLASTICIDAD El potencial de las células madre para generar tejidos de diferentes capas embrionarias podría facilitar el acceso a estas células con fines experimentales y terapéuticos. Así, las células madre del tejido de la epidermis que se encuentran distribuidas a lo largo del órgano más extenso del cuerpo humano, facilitarían su selección y cultivo posterior. Además, el uso de células madre somáticas para transplantes autólogos de cualquier tejido permitiría eliminar el uso de células madre embrionarias pluripotenciales, disminuyendo los problemas éticos y técnicos relacionados con el uso de las células de embriones humanos.(18) Sin importar que tan diferente sea, por ejemplo, un hepatocito de una neurona, la mayoría de las células mantiene su genoma intacto con un complemento de genes que se encuentra presente desde la formación del zigoto.(19) Debido a esto las características específicas de una célula aparecen por una selección de genes que son expresados mientras el resto de genes es silenciado.(19) Sin embargo la plasticidad de las células madre, definida como la capacidad de estas células para cruzar los límites entre los linajes celulares (6), ha sido ampliamente discutida ya que esta capacidad podría violar las reglas de la embriología en donde una célula proveniente de una de las capas embrionarias (ectodermo, mesodermo, endodermo) no podría generar células características de otra de estas capas. A pesar de esto la trasgresión de esta regla ha sido reportada ya varias veces. (6,20) Tal es el caso de las células madre neurales adultas que cultivadas in vitro en un microambiente con factor epidérmico de crecimiento y factor de crecimiento de fibroblastos, e inyectadas después en un huésped irradiado se recuperaron luego células madre en el compartimiento hematopoyético que procedían de las células madre neurales.(21) Esto podría sugerir que las células madre que se originan de diferentes tejidos compartirían un programa genético común que las mantendría en su estado indiferenciado y auto-renovador (22) y la diferenciación ocurriría a partir de múltiples tipos de factores presentes en cada uno de los diferentes microambientes en los que las células madre se encuentran, por lo que el microambiente o nicho en el que se presenta una célula madre es crucial

para su diferenciación en diferentes tipos de tejidos. (18) Se ha sugerido entonces que las células madre pueden existir en todos los tejidos y que estas poblaciones de células madre tienen la capacidad de generar cualquier tejido dependiendo del tipo de nicho en que se encuentren.(23) La plasticidad de las células madre pueden ser estudiada en el embrión de los roedores en su etapa de blastocito y es probable que los resultados obtenidos así puedan ser extrapolados al humano. En los roedores en etapa de blastocito se encuentran dos tipos de células madre: las células madre embrionarias procedentes de la masa celular interna y las células madre del trofoectodermo. Las células madre embrionarias generan todos los tejidos del feto, mientras que las células madre del trofoectodermo se restringen a la generación de la capa de células trofoblásticas de la placenta. Estos dos tipos celulares dependen de dos nichos totalmente diferentes, sin embargo las células madre embrionarias pueden cambiar hacia el destino trofoblástico por medio de la alteración de las condiciones de cultivo, incluyendo la alteración de los niveles en la expresión del factor Oct4, un determinante clave de la pluripotencialidad. Estos resultados aunque asombrosos, no deben dejar de ser actualizados rigurosamente ya que varios de los experimentos donde se ha observado trasgresión de células madre de una capa embrionaria a otra han sido realizados con combinaciones de poblaciones celulares y no con poblaciones puras. Posiblemente la heterogeneidad de células presentes pueda ser la respuesta a los resultados observados (23,24) por esto el conocimiento de marcadores específicos de superficie que permitan reconocer y diferenciar poblaciones puras de células madre es de suma importancia.(22) Aunque existen reportes de reprogramación de genomas de células madre a partir de poblaciones puras, estos resultados pueden deberse a eventos de transformación raros o fusión de las células donadas con las células hospederas. Por esto, en investigaciones futuras la posibilidad de estos eventos debe ser de alguna forma excluida.(24) Aunque en teoría las células madre adultas podrían diferenciarse en tejidos diferentes al de su origen, como la obtención de células hematopoyéticas a partir de células neurales adultas,(21) esto realmente no se relacionaría con la plasticidad sino con un evento de fusión celular,(25) en el cual las células madre adultas al ser cultivadas con las células madre embrionarias se fusionarían, debido a esto las células madre adultas cuando son analizadas expresan entonces la pluripotencialidad conferida por las células madre embrionarias a la vez que los marcadores moleculares las identifican como las células madre adultas.(25) Cuando los investigadores analizaron estas células fusionadas, se observó que estas células expresaban dos tipos de marcadores moleculares, cada uno perteneciente a un tipo de célula madre, inclusive algunas de estas células fusionadas contenían el doble del material genético.(26) Por medio de la fusión espontánea las células expresaban marcadores moleculares típicos de cada línea. Según Terada et al .(26) al cultivar poblaciones de células madre de la médula ósea y células madre embrionarias, las células de la médula adoptan el fenotipo de las otras células. En un experimento similar Yung et al .(26) cultivaron al tiempo células madre neurales de ratón y células madre embrionarias. Los resultados sugirieron también que la fusión celular había tomado lugar.(26)