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LINFOCITOS CITOTÓXICOS NATURALES (NK)
CONTENIDO: Definición. Ontogenia de los linfocitos citotóxicos naturales (NK). Características morfológicas y fenotípicas. Sustancias y/o moléculas activadoras de linfocitos NK. Receptores de NK. Mecanismos de lisis de los linfocitos NK. Funciones efectoras. Importancia biológica del estudio de los linfocitos NK.
Objetivos:
- Define células citotóxicas naturales (NK)
- Nombra sus principales caracteres morfológicos.
- Describe la ontogenia de las NK.
- Nombra sus marcadores fenotípicos.
- Menciona los activadores de las NK
- Describe los receptores de las NK y sus ligandos.
- Explica los mecanismos de activación de las NK Menciona los mecanismos de lisis celular mediada por NK.
- Describe las funciones efectoras de la NK.
- Enuncia la importancia biológica de las NK.
Los linfocitos NK son células citotóxicas que desempeñan funciones importantes en las respuestas inmunitarias innatas, sobre todo frente a virus y bacterias intracelulares.
El término natural killer natural deriva del hecho de que su principal función es matar a las células infectadas, como hacen los linfocitos citolíticos del sistema inmunitario adaptativo, los CTL, pero al contrario de los linfocitos T CD8+ vírgenes, los linfocitos NK son funcionalmente competentes para destruir otras células cuando están presentes en la sangre o los tejidos, sin una mayor diferenciación (por ello son naturales o espontáneos).
● Células Linfoides relacionadas con células B y T ● No expresan receptores específicos de antígenos ● Forman parte de la respuesta inmunitaria innata ● Se distinguen por la presencia de receptores específicos y sus abundantes gránulos citotóxicos ● Constituyen del 5 al 10% de los Linfocitos en SP ● Atacan células tumorales e infectadas al “reconocer” ausencia de moléculas MHC clase I ● Presentan receptores para anticuerpos y median la citotoxicidad celular dependiente de Acs (ADCC)
Perforinas
● Son proteínas producidas por los linfocitos NK y los linfocitos T citotóxicos. Función principal: formar poros en la membrana de las células diana (infectadas o tumorales). ● Propósito: Permitir que otras proteínas citotóxicas, como las granzimas , entren en la célula para inducir su muerte programada (apoptosis). ● Sin perforina, las granzimas no pueden ingresar eficientemente a la célula diana.
Granzimas
● Son enzimas proteolíticas (rompen proteínas) almacenadas en los gránulos citotóxicos de los NK. Función: activar la apoptosis en las células diana una vez que entran a través de los poros formados por la perforina. ● Tipos principales: Granzima A y Granzima B, que actúan sobre rutas diferentes de señalización apoptótica.
Proteoglucanos
● Son moléculas compuestas por proteínas y cadenas de carbohidratos. ● Se encuentran dentro de los gránulos de los NK. ● Función principal:
- Almacenar y estabilizar perforina y granzimas.
- Evitar que estas proteínas se activen dentro del linfocito NK, protegiéndolo de autolesión. ● Actúan como un “contenedor seguro” para las proteínas citotóxicas.
Citoquinas
● Son proteínas de señalización secretadas por las células del sistema inmune. ● En el caso de los linfocitos NK, la principal citoquina es IFN-γ , aunque también pueden producir TNF-α y otras. ● Funciones: Activar macrófagos para que destruyan bacterias intracelulares.
- Modular la respuesta inmune adaptativa , promoviendo que linfocitos T vírgenes se diferencien en células Th1.
- Coordinar la comunicación entre células inmunes para fortalecer la respuesta antiviral y antitumoral.
Características morfológicas (NK) ● Perforinas → abren poros ● Granzimas → inducen muerte celular ● Proteoglucanos → protegen y almacenan proteínas citotóxicas ● Citoquinas → comunican y activan otras células del sistema inmune
Linfocitos grandes (10-15 um) Numerosos gránulos Casi Indistinguibles de otros linfocitos
Núcleo Redondeado/oval, ocupa gran parte de la célula
Marcadores CD56+, CD3-, la mayoría CD16+
Función Capaces de matar células infectadas o tumorales de manera inmediata
Distribución 5–20% de linfocitos sanguíneos y del bazo; abundantes en hígado y placenta
ORIGEN DE LAS NK
❖ Comparten un progenitor común con las células T ❖ El desarrollo requiere de varias citoquinas como la IL-15- ❖ No reordenan genes para receptores de antígenos ❖ Diferentes células NK expresan distintos marcadores de membrana (CD) ❖ La respuesta inmune mediada por NK no genera memoria inmunológica
Son células linfoides citotóxicas del sistema inmunitario innato. Se originan a partir de precursores linfoides comunes en la médula ósea , pero no pertenecen al linaje de los linfocitos T ni B , ya que no expresan receptores para el antígeno generados por recombinación somática.
Desde el punto de vista del desarrollo, los linfocitos NK están relacionados con las células linfoides innatas (ILC) , en particular con las ILC tipo 1 (ILC1) , debido a que ambos producen interferón gamma (IFN-γ) y participan en la inmunidad frente a microorganismos intracelulares. Sin embargo, los linfocitos NK se consideran una población distinta porque se definen por su capacidad citotóxica , mientras que las ILC se definen principalmente por la producción de citocinas.
A diferencia de los linfocitos T CD8⁺ vírgenes, que requieren activación y diferenciación para adquirir función citotóxica, los linfocitos NK son funcionalmente competentes desde que aparecen en la sangre o en los tejidos , lo que explica el término natural.
Los linfocitos NK no expresan receptores clonales para antígenos como el TCR o el BCR. En su lugar, expresan receptores activadores e inhibidores codificados en la línea germinal , que les permiten reconocer células infectadas o estresadas y distinguirlas de las células normales sanas, en particular mediante el reconocimiento de la expresión de moléculas del MHC clase I.
Tras su desarrollo, los linfocitos NK circulan en la sangre periférica y constituyen aproximadamente el 5–20 % de los linfocitos sanguíneos y del bazo. Son escasos en otros órganos linfáticos, pero se encuentran en cantidades importantes en el hígado y la placenta.
Fenotípicamente, los linfocitos NK se identifican por la expresión de CD56 y la ausencia de CD3 , lo que confirma su origen distinto del linaje de los linfocitos T. La mayoría de los linfocitos NK humanos circulantes también expresan CD16 , un receptor para la fracción Fc de la IgG que participa en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.
Ontogenia de los linfocitos NK
Los linfocitos NK se originan durante la hematopoyesis en la médula ósea a partir de la célula madre hematopoyética. Esta célula da lugar al precursor linfoide común (PLC), del cual derivan los linfocitos T, B y las células linfoides innatas, incluidos los linfocitos NK.
Durante su ontogenia, los linfocitos NK no experimentan recombinación génica de los receptores para el antígeno, a diferencia de los linfocitos T y B. Por esta razón, no expresan TCR ni BCR, y su desarrollo no depende de la selección positiva o negativa mediada por antígeno.
En etapas tempranas del desarrollo, los precursores de NK adquieren la expresión de receptores codificados en la línea germinal, tanto activadores como inhibidores, que regulan su función citotóxica. Entre estos receptores destacan los que reconocen moléculas del MHC clase I, lo que permite que los linfocitos NK aprendan a distinguir entre células propias sanas y células alteradas o infectadas.
La ontogenia funcional de los linfocitos NK incluye la adquisición progresiva de:
● Gránulos citotóxicos que contienen perforina y granzimas
● Capacidad de producir IFN-γ
● Receptores inhibidores específicos para MHC clase I
Este proceso asegura que los linfocitos NK sean funcionalmente competentes pero tolerantes a las células propias, un fenómeno descrito como educación o licenciamiento de los linfocitos NK. Una vez completado su desarrollo en la médula ósea, los linfocitos NK migran a la sangre periférica y a órganos periféricos, donde constituyen una fracción importante de los linfocitos circulantes y pueden actuar de forma inmediata frente a infecciones virales, bacterias intracelulares y células tumorales.
Células NK en la respuesta inmunitaria
Como consecuencia de esta señal inhibitoria dominante, los linfocitos NK no matan de forma eficiente a las células normales que expresan MHC clase I.
B. Función de los receptores en células infectadas o estresadas
Durante una infección vírica u otros tipos de estrés celular, puede ocurrir una disminución o pérdida de la expresión de MHC clase I en las células afectadas. Al mismo tiempo, estas células pueden aumentar la expresión de ligandos para los receptores activadores de los linfocitos NK.
En esta situación:
● El receptor inhibidor del linfocito NK no encuentra su ligando (MHC clase I). ● No se activan las proteínas tirosina fosfatasas (PTP). ● Las señales generadas por los receptores activadores quedan sin oposición.
Como resultado, la activación de las proteínas tirosina cinasas (PTK) desencadena plenamente las respuestas efectoras del linfocito NK, que incluyen:
● Muerte de la célula diana mediante citotoxicidad. ● Secreción de citocinas, como el IFN-γ.
Activación intensa en células infectadas y tumorales
Además, las células infectadas y las células cancerosas suelen expresar cantidades elevadas de ligandos activadores. Esta alta densidad de ligandos provoca una fosforilación intensa de residuos de tirosina, mediada por las PTK, que supera la capacidad de las fosfatasas (PTP) asociadas a los receptores inhibidores para neutralizar la señal.
Incluso si persiste alguna señal inhibitoria residual, la señal activadora dominante conduce finalmente a la muerte de las células estresadas.
Los linfocitos NK expresan receptores activadores e inhibidores cuya señal integrada regula su función. Los receptores activadores, asociados a adaptadores con ITAM, reconocen ligandos inducidos por estrés como MIC, ULBP, B7-H6 y HSPG, activando tirosina cinasas y la citotoxicidad. Los receptores inhibidores, con ITIM, reconocen MHC clase I (HLA) mediante KIR y activan fosfatasas que bloquean la activación. El equilibrio entre ambas señales determina si la célula diana es destruida o preservada.
Estructura y ligandos de los receptores activadores e inhibidores de los linfocitos NK
Los linfocitos NK expresan en su superficie múltiples receptores activadores e inhibidores , que difieren tanto en su estructura molecular como en los ligandos que reconocen. La función final del linfocito NK depende de la integración de las señales transmitidas por estos receptores.
Receptores activadores de los linfocitos NK
Estructura
● Muchos receptores activadores no tienen dominios señalizadores propios. ● Transmiten señales mediante su asociación con proteínas adaptadoras que contienen motivos ITAM ( Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif ). ● Los ITAM, al fosforilarse, reclutan proteínas tirosina cinasas , iniciando la activación del linfocito NK.
Principales receptores activadores y sus ligandos
a) NCR (Natural Cytotoxicity Receptors)
● Incluyen receptores como NKp30, NKp44 y NKp46. ● Reconocen ligandos inducidos por estrés en células infectadas o tumorales. ● NKp30 reconoce B7-H6 , una molécula de la familia B7 , que se expresa principalmente en células tumorales.
b) NKG2D
● Es un receptor activador clave de los NK. ● Reconoce moléculas relacionadas con el MHC clase I , inducidas por estrés celular. ● Sus ligandos incluyen:
○ MIC (MHC class I–related chain) ○ ULBP (UL-16 binding proteins)
● Estas moléculas se expresan en células infectadas por virus o células transformadas.
c) Ligandos asociados a la superficie celular
● Algunos receptores activadores reconocen HSPG (proteoglucanos con sulfato de heparano) , presentes en células estresadas o tumorales.
Receptores inhibidores de los linfocitos NK
Estructura
● Los receptores inhibidores poseen dominios citoplasmáticos largos que contienen motivos ITIM ( Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif ). Al unirse a sus ligandos, los ITIM se
fosforilan y reclutan proteínas tirosina fosfatasas , que bloquean las señales activadoras.
Principales receptores inhibidores y sus ligandos
a) KIR (Killer-cell Immunoglobulin-like Receptors)
● TNF-α con amplios efectos biológicos: inducción de apoptosis, citotoxicidad de células tumorales, activación y diferenciación de monocitos.
Acción en el embarazo ● Células NK de la placenta poseen fenotipo distinto a las de SP:CD3-, CD16-, CD56+ ● Receptores inhibidores en la placenta: HLA-G y E (moléculas no clásicas del MHC) inhiben actividad citotóxica de NK en interfase materno-fetal. ● Ausencia de CD16: disminución de ADCC ● Regulan implantación embrionaria ● Intervienen en crecimiento de tejidos fetales ● Promueven angiogénesis durante el embarazo.
Características fenotípicas NK
● CD16: Receptor de baja afinidad para la fracción Fc de la IgG ● CD56: Familia de las moléculas de adhesión de las células nerviosas ● CD2: adhesión celular
-Receptores para interleucinas
Ausencia de receptores específicos de antígeno Los linfocitos NK no expresan el complejo CD3 ni el receptor de células T (TCR), ni inmunoglobulinas de superficie propias de los linfocitos B. Esta característica los diferencia de los linfocitos del sistema inmunitario adaptativo y confirma su pertenencia al sistema inmunitario innato.
Expresión del marcador CD56 (NCAM, Neural Cell Adhesion Molecule) CD56 es una molécula de adhesión originalmente descrita en células nerviosas y es el principal marcador para la identificación de los linfocitos NK en humanos. Su nivel de expresión permite distinguir subpoblaciones funcionales con diferentes capacidades citotóxicas y de producción de citocinas.
Expresión del receptor CD16 (FcγRIII) CD16 es un receptor de baja afinidad para la fracción Fc de la inmunoglobulina G (IgG). Gracias a este receptor, los linfocitos NK pueden reconocer células recubiertas por anticuerpos y destruirlas mediante el mecanismo de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).
Presencia de la molécula CD CD2 participa en los procesos de adhesión celular y en la interacción con otras células del sistema inmunitario, facilitando el contacto estrecho entre el linfocito NK y la célula diana durante la respuesta citotóxica.
Receptores para interleucinas y factores de crecimiento Los linfocitos NK expresan receptores para diversas interleucinas, entre ellas IL-2, IL-12, IL-15 e IL-18. Estas citocinas regulan su desarrollo, supervivencia, proliferación y activación funcional, incrementando su capacidad citotóxica y la producción de citocinas como el interferón gamma (IFN-γ). Subpoblaciones fenotípicas principales
● NK CD56 ⁺⁺ CD16 ⁻: presentan alta expresión de CD56, baja o nula de CD16 y se caracterizan por una elevada producción de citocinas inmunorreguladoras, con menor actividad citotóxica.
● NK CD56 ⁺ CD16 ⁺: constituyen la mayoría de los NK circulantes y poseen una marcada capacidad citotóxica frente a células infectadas por virus o células tumorales.
Expresión de receptores activadores e inhibidores Los linfocitos NK poseen un equilibrio entre receptores activadores y receptores inhibidores, muchos de los cuales reconocen moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC I). Este sistema permite distinguir células normales de aquellas que han disminuido la expresión de MHC I, como ocurre en infecciones virales o transformación tumoral.
Presencia de gránulos citotóxicos Fenotípicamente, los linfocitos NK contienen gránulos citoplasmáticos ricos en perforina y
por su elevada capacidad de producir citocinas, especialmente interferón gamma (IFN-γ), así como TNF-α, IL-10 y otras moléculas inmunorreguladoras. Gracias a esta función, los NK CD56⁺⁺ desempeñan un papel clave en la modulación de la respuesta inmunitaria, influyendo sobre macrófagos, células dendríticas y linfocitos T.
Linfocitos NK CD56 ⁺ CD16 ⁺ (o CD56 dim) Esta es la subpoblación predominante en sangre periférica, constituyendo la mayoría de los linfocitos NK circulantes. Se caracteriza por una expresión moderada de CD56 y una alta expresión de CD16, lo que les confiere una marcada capacidad para reconocer células recubiertas por anticuerpos. Funcionalmente, estos linfocitos poseen una potente actividad citotóxica, ya que contienen abundantes gránulos citoplasmáticos ricos en perforina y granzimas. Son altamente eficaces en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y en la eliminación directa de células infectadas por virus o células tumorales. Su función principal es, por tanto, la defensa inmediata frente a células alteradas, más que la regulación de la respuesta inmune.
Relación funcional entre ambas subpoblaciones Las dos subpoblaciones no actúan de manera aislada, sino que cumplen funciones complementarias dentro del sistema inmunitario innato. Los NK CD56⁺⁺ actúan principalmente como células reguladoras e iniciadoras de la respuesta inmunitaria, mientras que los NK CD56⁺ CD16⁺ son los principales efectores citotóxicos. En muchos modelos inmunológicos se considera que los NK CD56⁺⁺ pueden representar un estado más inmaduro, con capacidad de diferenciarse hacia la subpoblación CD56⁺ CD16⁺ bajo la influencia de citocinas como la IL-15.
Importancia clínica e inmunológica de las subpoblaciones NK Las alteraciones en la proporción o función de estas subpoblaciones se asocian con diversas condiciones patológicas, incluyendo infecciones virales crónicas, enfermedades autoinmunes, cáncer y estados de inmunodeficiencia. Por ello, su estudio fenotípico es de gran importancia tanto en la investigación inmunológica como en el diagnóstico clínico.
Las células NK CD56 DIM CD16 + son abundantes en la sangre y son citotóxicas, expresan perforina y producen IFN-γ, las células CD56 BRIGHT CD16 − por otro lado se encuentran en los tejidos linfoides, estas células carecen de actividad de perforina y en su lugar producen citocinas como IFN-γ en respuesta a la estimulación con IL-12, IL-15 e IL-18, aumentando la función efectora de las NK
NK: EL MODELO DE LO PROPIO FALTANTE
● Las NK no expresan receptores de antígenos ● Vigilan la presencia de proteínas normales sobre la célula. Cuando no las perciben se activa su actividad ● El reconocimiento de lo propio inhibe su actividad. Bajo el concepto del MHC clase I ● Las NK expresan 2 categorías de receptores: activadores e inhibidores.
a) Un receptor activador sobre células NK interactúa con su ligando sobre células propias e induce una señal que se traduce a muerte
b) La unión de receptores de célula NK inhibidores por moléculas de MHC clase I suministro de inhibición que contrarresta la señal de activación
La célula NK mata a la célula infectada por virus porque la expresión reducida de MHC clase I elimina la señal inhibidora.
Las células infectadas por virus a menudo reducen la expresión de moléculas MHC clase I en su superficie.
La falta de MHC clase I significa que el receptor inhibidor de la célula NK no se activa. El receptor activador de la célula NK se une a su ligando, y sin la señal inhibidora, la célula NK procede a matar la célula infectada.
Importancia funcional de los receptore s inhibidores Los receptores inhibidores NK son esenciales para prevenir el daño a tejidos normales y para mantener la autotolerancia. El equilibrio entre señales inhibitorias y activadoras determina si el linfocito NK desencadena o no la respuesta citotóxica.
Receptores y ligandos NK activadores
● Muchos de los receptores activadores del linfocito NK también son de tipo KIR (presentan dominios Ig)
● Un segundo grupo importante de receptores NK activadores pertenecen a la familia de lectinas del tipo C. Con unión a proteínas clase I del MHC en lugar de glúcidos:
-NKG2D es uno de los receptores de este tipo.
-Reconoce moléculas tipo de MHC clase I que no se asocian con B2-microglobulina
● CD16 (FcyRIIIA) es otro receptor activador importante: receptor de baja afinidad para la IgG
El resultado neto se traduce a la actividad citotóxica de las NK sobre células blanco que expresan estos ligandos.
NKG2D Es uno de los principales receptores activadores de los linfocitos NK. Reconoce ligandos inducidos por estrés celular, que no se expresan de forma significativa en células normales. Entre sus ligandos se encuentran MICA, MICB y las proteínas ULBP (UL16-binding proteins). Estas moléculas se expresan en células infectadas por virus, células tumorales o células sometidas a daño genómico. La unión NKG2D–ligando genera una potente señal activadora que desencadena la citotoxicidad NK.
Receptores KIR activadores Algunos miembros de la familia KIR tienen función activadora. Estos receptores reconocen moléculas del MHC clase I alteradas o determinadas variantes de HLA, aunque con menor afinidad y especificidad que los KIR inhibidores. Su activación contribuye a la destrucción de células que presentan cambios en la expresión de MHC I, especialmente en contextos de infección o transformación tumoral.
Receptores naturales de citotoxicidad (NCR) Los NCR incluyen NKp30, NKp44 y NKp46, y son fundamentales para la activación de los linfocitos NK. Reconocen ligandos expresados en células tumorales y células infectadas por virus, algunos de ellos de origen viral o inducidos por estrés. La activación de estos receptores induce la liberación de gránulos citotóxicos y la producción de citocinas.
CD16 (FcγRIII) Es un receptor activador que reconoce la fracción Fc de la IgG unida a antígenos en la superficie celular. Este receptor permite la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), un mecanismo clave mediante el cual los linfocitos NK destruyen células opsonizadas por anticuerpos específicos.
2B4 (CD244) Es un receptor activador que pertenece a la familia de receptores SLAM. Su ligando principal es CD48, expresado en células hematopoyéticas. Dependiendo del contexto y de las proteínas adaptadoras intracelulares, este receptor puede potenciar la activación NK y la citotoxicidad.
DNAM-1 (CD226) Es un receptor activador que reconoce los ligandos CD112 (nectina-2) y CD155 (PVR), los cuales se expresan con mayor intensidad en células tumorales y células infectadas. Su activación favorece la adhesión célula-célula y la señalización citotóxica.
Integración de señales activadoras La activación completa del linfocito NK no depende de un solo receptor, sino de la suma de múltiples señales activadoras, que deben superar las señales inhibitorias. Cuando predominan los receptores activadores, se desencadena la exocitosis de perforina y granzimas y la producción de citocinas como IFN-γ.
Características de los receptores de las células NK
Receptor / familia
Especie Estructura Ligandos Activación o inhibición
Ejemplos / comentarios
NKG2D Humano y ratón
Tipo lectina (familia C-type lectin)
Ligandos inducidos por estrés: MICA, MICB y ULBP1- (humano); Rae-1, H60, MULT-1 (ratón)
Activador Receptor activador clave. Reconoce células tumorales o infectadas con expresión de ligandos de estrés.
CD94/NKG A
Humano (ratón con homólogos)
Tipo lectina HLA-E (humano); Qa-1b (ratón)
Inhibidor Contiene motivos ITIM. Transmite señales inhibitorias al reconocer MHC clase I no clásico.
LILRB (ILT2)
Humano Superfamilia de las inmunoglobuli nas
HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-G
Inhibidor Receptor inhibidor adicional que reconoce MHC clase I.
Notas clave para estudio
● Los receptores inhibidores reconocen principalmente MHC clase I y previenen la destrucción de células sanas.
● Los receptores activadores detectan ligandos inducidos por estrés , infección o transformación tumoral.
● La actividad de las células NK resulta del equilibrio entre señales activadoras e inhibitorias.
● En humanos predominan KIR , mientras que en ratones cumplen esa función los Ly.
Nombre del Receptor
Especie Estructura Ligandos Activación o inhibición
Ejemplos
NKG2D Ratón y humano
Tipo lectina MHC clase I
Casi todas son activadoras, mas no todas
El NKG2D (activador) se une a miembros de la familia de MIC-A, MIC-B y ULPB (humano) o miembros de la familia Mult1, Rae-1 (ratones). CD94-NKG2A (inhibidor, humano) se une a HLA-E.
Receptores de citotoxicida d natural (NCR)
Humano Familia de la inmunoglob ulina
Sulfato de heparina sobre células tumorales
Casi todas (¿todas?) son activadoras
NKp30, NKp44 y NKp46.
KIR Humano Familia de la inmunoglob ulina
MHC clase I (HLA-B y HLA-C)
Casi todas son inhibidoras
KIR2DL1 (inhibidor) interactúa con HLA-C. KIR2DS4 (activador) interactúa con HLA-Cw
y otras proteínas no HLA en tumores.
Ly49 Ratón Tipo lectina MHC clase I y homólogo s
Casi todas son inhibidoras
Ly49E (inhibidor) reconoce urocinasa. Ly49H (activador) reconoce un homólogo viral (m157) de MHC clase I.
Los linfocitos NK regulan su función citotóxica mediante el equilibrio entre receptores activadores e inhibidores expresados en su membrana. Los receptores activadores (como CD16, los receptores de citotoxicidad natural NKp30, NKp44 y NKp46, NKG2D y algunos KIR activadores) reconocen anticuerpos IgG, ligandos inducidos por estrés, moléculas tumorales o virales, y transmiten señales a través de adaptadores con motivos ITAM (FcRγ, CD3ζ, DAP12 o DAP10), lo que conduce a la activación del NK y a la liberación de perforina y granzimas. En contraste, los receptores inhibidores (KIR inhibidores, CD94/NKG2A, ILT) reconocen moléculas de MHC clase I propias como HLA-A, HLA-B, HLA-C o HLA-E, y contienen motivos ITIM que bloquean las vías activadoras. La decisión final del linfocito NK depende de la integración de estas señales: la presencia normal de MHC I inhibe la citotoxicidad, mientras que su pérdida o la expresión de ligandos de estrés permite la activación y la eliminación de células infectadas o tumorales.
