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El ciclo de división celular consta de cuatro procesos coordinados: crecimiento celular, replicación del ADN, distribución de los cromosomas duplicados a las células hijas y división celular. En las bacterias, el crecimiento celular y la replicación del ADN tienen lugar durante la mayor parte del ciclo celular, y los cromosomas duplicados se distribuyen a las células hijas en asociación con la membrana plasmática. En eucariotas, sin embargo, el ciclo celular es más complejo y consta de cuatro fases discretas. Para el estudio del ciclo celular eucariótico se usa como modelo la célula humana. La división ocurre aproximadamente cada 24 horas. Al observarla en el microscopio, pueden observarse dos fases: mitosis e interfase. La mitosis (división nuclear) corresponde a la separación de los cromosomas hijos y generalmente termina con la división celular (citocinesis). Sin embargo la mitosis y citocinesis dura aproximadamente una hora, por lo que el 95% del tiempo la célula se encuentra en interfase. (Esquema 1)
CICLO CELULAR
Ana Paulina Vargas Macías
Biología Celular
Maestría en Ciencias
Esquema 1. Progresión del ciclo celular
Maes, Anke & Menu, Eline & De Veirman, Kim & Maes, Ken & Vanderkerken, Karin & De Bruyne, Elke. (2015). The therapeutic potential of cell cycle targeting in multiple myeloma. Oncotarget
MITOSIS (fase M) Fase de la división celular en la que ocurre la separación de los cromosomas y termina con la división celular (citocinesis). Se divide en 5 fases en función al estado físico de los cromosomas:
- (^) Profase
- Prometafase
- (^) Metafase
- (^) Anafase
- (^) Telofase y citocinesis
PROFASE
La mitosis comienza con la profase durante la cual los cromosomas reclutan la condensina y comienzan a experimentar un proceso de condensación que dura hasta la metafase. Comienza a formarse el huso mitótico, el cual es una estructura constituida por microtúbulos cuya función es organizar los cromosomas y moverlos durante la mitosis. Su formación comienza a medida que los dos pares de centriolos se mueven a polos opuestos y los microtúbulos comienzan a polimerizarse a partir de los centrosomas duplicados. PROMETAFASE Comienza con la abrupta fragmentación de la membrana nuclear en pequeñas vesículas que posteriormente se dividirán en las células hijas. La ruptura de la membrana nuclear es un paso esencial para el montaje del huso. Debido a que los centrosomas están ubicados fuera del núcleo en las células animales, los microtúbulos del huso en desarrollo no tienen acceso a los cromosomas hasta que la membrana nuclear se separa. Esta fase es extremadamente dinámica en el ciclo celular. Los microtúbulos se ensamblan y desensamblan rápidamente a medida que crecen fuera de los centrosomas, buscando sitios de unión en los cinetocoros cromosómicos, que son estructuras complejas en forma de placa que se ensamblan durante la prometafase en una cara de cada cromátida hermana en su centrómero. A medida que se produce la prometafase, los microtúbulos crecen y tiran de los cromosomas en direcciones opuestas desde ambos polos del huso, hasta que las fuerzas dirigidas por los polos finalmente se equilibran. Las cromátidas hermanas no se separan porque están firmemente unidas entre sí por la cohesina que queda en sus centrómeros. Al final de la prometafase, los cromosomas tienen una bi-orientación, lo que significa que los cinetocoros de las cromátidas hermanas están conectados por microtúbulos a los polos opuestos del huso.
TELOFASE Y CITOCINESIS
La mitosis finaliza con la telofase, la fase en la que los cromosomas alcanzan los polos. Se forman 2 nuevos núcleos, uno para cada conjunto de cromosomas. Las membranas nucleares y los nucleolos reaparecen, los cromosomas comienzan a descondensarse hasta alcanzar su estado de interfase. La telofase es seguida por la citocinesis, o la división del citoplasma en dos células hijas. En las células animales, la citocinesis es contráctil, pellizca la célula en dos como un monedero con un cordón ajustable. El “cordón” es una banda de filamentos hechos de actina y el pliegue del cordón se conoce como surco de división. Las células vegetales no pueden dividirse de esta forma porque tienen una pared celular y son demasiado rígidas. En vez de eso, se forma una estructura llamada placa celular en el centro de la célula que la divide en dos células hijas separadas por una nueva pared. Cuando la citocinesis termina, resultan 2 células hijas idénticas a la célula madre
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR El funcionamiento correcto de los procesos del ciclo celular requiere de cambios en complejos enzimáticos, entre los que se encuentran las ciclinas , las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) y los complejos que se forman entre ambas (CDK-ciclina). Las formas activas de los complejos CDK-ciclina están constituidas de dos proteínas (una cinasa y una ciclina). Las cinasas son enzimas que realizan la fosforilación de proteínas, y este evento es de gran importancia para la regulación del ciclo celular. Los complejos CDK-ciclina dirigen a la célula de una fase a otra del ciclo celular. Por lo tanto, la dinámica del ciclo dependerá de las formas activas o inactivas de los complejos CDK-ciclina, entre otros muchos sucesos. Se sabe que CDK4, CDK2 y CDK5 se expresan conjuntamente con las ciclinas D1, D2, D3, E, A y B, durante la progresión de la fase G1 a la fase M (mitosis). El complejo CDK4-D funciona tempranamente en respuesta a factores de crecimiento. Los complejos CDK2-E y CDK2-A son esenciales para la replicación del ADN, y los complejos CDK2-A y CDK2-B son importantes para la mitosis. Cuando existe algún daño genético, los mecanismos de control transcripcional de los complejos CDK-ciclina inducen la interrupción del ciclo celular hasta que el daño se corrige. Además, se han identificado en mamíferos otras dos proteínas inhibidoras de la actividad de los complejos CDK-ciclina: p16 y p21, las cuales bloquean la progresión del ciclo celular en la fase G1; aunque pueden tener otras funciones aún no conocidas. La inducción de p21 depende de p53 y ocurre cuando las células tienen daño en el ADN. La proteína p21 interfiere con la actividad de cinasa del complejo CDK-E. La proteína p16 inhibe la activación de CDK4-D1. Durante la transición de la fase G1 a la fase S, diferentes substratos pueden ser blanco de los complejos CDK2-E, como por ejemplo la proteína supresora de tumores pRb. La proteína pRb se asocia con E2F durante la fase G1 y cuando pRb se fosforila libera a E2F, el cual participa en la transcripción de varios genes requeridos en el ciclo celular. Estos mecanismos de control pueden ser activados por diferentes señales fisiológicas que pueden actuar sobre diferentes complejos CDK-ciclina
Gen Rb El otro transregulador transcripcional del ciclo celular es Rb, originalmente alterado en individuos con retinoblastoma. Rb es un gen supresor de tumores que inhibe la proliferación celular. No se ha reportado que Rb tenga una regulación transcripcional, por lo que este gen se expresa constitutivamente en células en división o en estado de reposo. Por lo tanto, la regulación de Rb ocurre a nivel postranscripcional, por fosforilación de la proteína (pRb). En las fases G0 y G1 tempranas del ciclo, pRb se encuentra hipofosforilada (forma activa). La fosforilación de pRb ocurre entre las fases G1 y S, y aumenta en las fases G2 y M (forma inactiva). Cuando la célula termina la mitosis pRb se defosforila. La actividad de pRb está principalmente asociada a inhibición de la proliferación celular por contacto célula-célula, por falta de estímulos proliferativos o por la presencia de estímulos antiproliferativos como TGF-β1 o TNF-α
BIBLIOGRAFÍA
Maes, Anke & Menu, Eline & De Veirman, Kim & Maes, Ken & Vanderkerken, Karin & De Bruyne, Elke. (2015). The
therapeutic potential of cell cycle targeting in multiple myeloma. Oncotarget. 8. 10.18632/oncotarget.18765. DOI:
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https://www.nature.com/scitable/topicpage/mitosis-and-cell-division-205/#
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PERALTA-ZARAGOZA OSCAR,BAHENA-ROMÁN MARGARITA,DÍAZ-BENÍTEZ CINTHYA E., MADRID-MARINA VICENTE.
Regulación del ciclo celular y desarrollo de cáncer: perspectivas terapéuticas. Artículo de revisión disponible en
https://www.scielosp.org/article/spm/1997.v39n5/451-462/#ModalArticles.
