Relación Estructura-Función en Proteínas: Implicación en Patologías | Apuntes de Bioquímica

Clase 2 Erick H. 07/10

Implicación en la comprensión de patologías Modelo: Enfermedad Molecular

Clase habla de relación estructura función- macromoléculas, pero ver como esto puede ser para resolver una situación,

utilizarlo en algún diseño medicamento a futuro, comprender la .. en determinadas condiciones

La función de una macromolécula depende de su estructura. Llega a una función, cuan específica y porque

Sumario

1. Generalidades sobre la relación estructura-función

2. Racionalización de eventos patológicos, desde la comprensión de la Relación Estructura- función y su

implicación en métodos diagnósticos y terapéuticos

-Bases moleculares, diagnósticas y terapéuticas de la Anemia de Células Falciformes

-Bases Moleculares, diagnósticas y terapéuticas de la Fenilcetonuria

¿Será necesario conocer el principio “relación Estuctura-Función” y desviación de esta característica de

macromoléculas, para comprender tanto mecanismos que subyacen en condiciones patológicas como aspectos

clínicos y terapéuticos?

Las esencias de los funcionamientos del cuerpo humano subyacen a nivel molecular, no puede definir una terapia

determinada si no conoce, se va a nivel molecular para entender que pasa, a partir de esa poder incidir de forma

personalidad, efectivo y pocas reacciones adversas

Principio de máxima versatilidad o utilización. Retenerlo y recordar que si tengo molécula simple su versatilidad es

mayor, si aumento complejidad estructural aumenta probabilidad de función mas especifica

El principio “Relacion Estructua-Funcion ” en proteínas consiste en:

La vinculación directa entre la estructura de la proteína, en su conformación

nativa, y la función especifica que realiza

Se basará en proteínas para más fácil comprender, pero es aplicable a cualquier macromolécula (Proteínas, Ácidos

nucleicos, Polisacáridos (homo o heteropolisacaridos)) lípidos no son macromoléculas: biomoléculas, concepto grande

que incluye a las macromoléculas

Para que una molécula tenga función especifica debe tener un grado de interacción especifica con algo más en el

entorno, a través de esa interacción se espera que realice la función especifica

Estructura con la capacidad de comunicación con otra estructura a través de una interacción molecular.

Eso es posible porque las macromoléculas tienen carácter informacional: que contienen información molecular. Esta

permite que se den interacciones especificas entre macromoléculas, entre estas y otras moléculas. Función especifica

1.1 Relación entre el carácter informacional, la estructura y Función Especifica de Proteínas

Para entender la información molecular debe comprender que es dependiente de la variabilidad estructural

Carbohidratos: reserva energía. Homopolisacarido, variación en alguna cadena lateral

Ácidos nucleicos: mucha variabilidad estructural, da mayor información

Proteínas: variabilidad escultural muy mayor, diversidad en funcionalidad

Esto permite entender que la variabilidad estructural conlleva a mayor información molecular

Relación Estructura-Función

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Clase 2 Erick H. 07/ Implicación en la comprensión de patologías Modelo: Enfermedad Molecular Clase habla de relación estructura función- macromoléculas, pero ver como esto puede ser para resolver una situación, utilizarlo en algún diseño medicamento a futuro, comprender la .. en determinadas condiciones La función de una macromolécula depende de su estructura. Llega a una función, cuan específica y porque Sumario

**1. Generalidades sobre la relación estructura-función

Racionalización de eventos patológicos, desde la comprensión de la Relación Estructura- función y su** **implicación en métodos diagnósticos y terapéuticos

Bases moleculares, diagnósticas y terapéuticas de la Anemia de Células Falciformes
Bases Moleculares, diagnósticas y terapéuticas de la Fenilcetonuria ¿Será necesario conocer el principio “relación Estuctura-Función” y desviación de esta característica de macromoléculas, para comprender tanto mecanismos que subyacen en condiciones patológicas como aspectos clínicos y terapéuticos?** Las esencias de los funcionamientos del cuerpo humano subyacen a nivel molecular, no puede definir una terapia determinada si no conoce, se va a nivel molecular para entender que pasa, a partir de esa poder incidir de forma personalidad, efectivo y pocas reacciones adversas Principio de máxima versatilidad o utilización. Retenerlo y recordar que si tengo molécula simple su versatilidad es mayor, si aumento complejidad estructural aumenta probabilidad de función mas especifica El principio “Relacion Estructua-Funcion ” en proteínas consiste en: La vinculación directa entre la estructura de la proteína, en su conformación nativa, y la función especifica que realiza Se basará en proteínas para más fácil comprender, pero es aplicable a cualquier macromolécula (Proteínas, Ácidos nucleicos, Polisacáridos (homo o heteropolisacaridos)) lípidos no son macromoléculas: biomoléculas, concepto grande que incluye a las macromoléculas Para que una molécula tenga función especifica debe tener un grado de interacción especifica con algo más en el entorno, a través de esa interacción se espera que realice la función especifica Estructura con la capacidad de comunicación con otra estructura a través de una interacción molecular. Eso es posible porque las macromoléculas tienen carácter informacional: que contienen información molecular. Esta permite que se den interacciones especificas entre macromoléculas, entre estas y otras moléculas. Función especifica 1.1 Relación entre el carácter informacional, la estructura y Función Especifica de Proteínas Para entender la información molecular debe comprender que es dependiente de la variabilidad estructural Carbohidratos: reserva energía. Homopolisacarido, variación en alguna cadena lateral Ácidos nucleicos: mucha variabilidad estructural, da mayor información Proteínas: variabilidad escultural muy mayor, diversidad en funcionalidad Esto permite entender que la variabilidad estructural conlleva a mayor información molecular Relación Estructura-Función

A partir de ahí, se puede tener información que deriva de la estructura primeria de una macromolécula, caso proteínas, frecuencia residuo aa La información secuencial que está dada en forma lineal, una de sus funciones es dictar la forma en que se va a plegar la proteína, guiar desde el punto de vista fisicoquímico. Mensaje que conlleva al Plegamiento y se forma estructura 3D En casos de otras macromoléculas también puede decir cuál es el orden de los precursores en la síntesis de otra macromolécula, como es en la traducción. También esta info secuencial puede tener como función donde termina y comienza el proceso. Esta información secuencial debería ser muy estable, esta depende de la estabilidad del soporte material La estructura primaria de una macromolécula es el nivel de regularización, va a afectar o está determinado por los enlaces covalentes que definen o permite polimerización de los distintos residuos de monómeros En este caso el enlace peptídico es quien permite la polimerización de los residuos de aa. enlace es estable La información secuencial es estable porque depende de la estructura primeria de una macromolécula que está estabilizada por enlaces covalentes, es el nivel de organización más estable de las macromoléculas Después se dan estos niveles de organización y en el caso de las proteínas puede llegar hasta el nivel cuaternario Uno tiene una info secuencial pero esta difícilmente pueda garantizar una interacción especifica porque no está distribuida en las 3 dimensiones, es lineal, determinada por la 1ria. Falta que la macromolécula tenga información que sea reconocida por otro ente celular y tener función especifica En estos niveles de organización de macromoléculas, la info secuencial que estaba dispuesta estable de forma alinea, al final del pegamiento, todas esas cadenas lineales, bases N, grupos función, están distribuidos en las 3 dimensiones, es más rica la info y permite el rearreglo de grupos químicos de formar especifica en un sitio determinado Se logra esa conformación nativa de la proteína, la información asociada a la variabilidad estructural de la macromolécula en las 3D es la información conformacional Me da sitios específicos en la superficie de la macromolécula, estos ordenado de una manera muy fina en un sitio determinado, garantiza la posibilidad del fenómeno de interacción especifica de la macromolécula con una biomolécula determinada, con otra molécula Es un sitio que tiene una estructura 3D dependiente de la esuctura3d de la macromolécula, hay se me orientan los grupos químicos funcionales de forma complementaria del punto de vista químico, eléctrico y espacial con la otra.

2.Racionalizacion de Eventos Patológicos, desde la comprensión de Desviaciones Estructurales que afectan la función de Proteínas, y su implicación en métodos Diagnósticos y Terapéuticos 2.1 Bases moleculares de la anemia de células Falciformes (siclemia,drepanocitosos) Patología hereditaria autosómica recesiva La Siclemia es una enfermedad molecular donde se afecta la estructura de la hemoglobina a causa de una sustición del residuo Glutamato (acido, hidrofilico y de superficie) en la posición 6, de la estructura primaria de la Cadena 6 de la Hemoglobina, por un residuo hidrofóbico Valina en esa posición En la posición 6 de la cadena beta de la hemoglobina se cambia residuo de ácido glutámico por el residuo Valina Eso afecta la cadena beta Hemoglobina: heterotetramero, estructura 4ria, constituido por 2 cadenas alfa y 2 betas. Puede existir en 2 conformaciones: Activa, para transporte de O, también llamada conformación relajada R. Permite que se le pueda unir el O molecular en el sitio, y poder cumplir la función de transporte a través del sistema circulatorio Además, esta proteína está presente en los eritrocitos (elementos de la sangre) Puede darse en forma relajada oxigenada y tensa desoxigenada (no tiene afinidad por el O molecular). Eso lo hace la hemoglobina A, normal, En la siclemia, donde hay un cambio, produce una dolencia complicada. 2.1.1 La Siclemia y su perpetuación mediante selección natural Patología hereditaria autosómica recesiva El 10% de individuos con piel negra en Nortemerica y el 25% en Africa son heterocigotos para el gen de la Hemoglobina S Anormal del Paciente Siclemico (HbS) Aproximadamente,500.000 individuos homocigotos para el gen de la HbS viven de los estados unidos de América, sufriendo anemia hemolítica con crisis dolorosas y obstrucciones vasculares fatales La prevalencia de individuos que expresan la HbS resulta de la protección que ha brindado la condición heterocigota ante la Malaria Cuando el individuo es homocigoto es complicado, porque las dos cadenas betas están afectadas En individuo con piel negra es más común esta patología, la malaria es patología infecciosa causada por un agente que es más frecuente en región de África Ecuatorial En individuos normales este parásito puede reproducirse normalmente, pero en los individuos que tienen la condición HbS se afecta la vida de los eritrocitos por esa condición y como el parasito necesita el eritrocito para poderse reproducir, le da cierta resistencia ante la infección por malaria Se da una especie de selección natural Malaria si no tiene tratamiento adecuado, los va a matar si es individuo normal. Mutación: cambio genético, en el ADN, que se transmite a la descendencia.

¿Qué ocurriría si un paciente porta una mutación que conduce a un cambio de timina por adenina en uno de los exones de los dos genes de la cadena beta de la hemoglobina y que codifica para el codón 6 del correspo ndiente ARNm? ¿Pudiera ser útil esta información para comprender los signos, síntomas y las bases que sustentan las conductas terapéuticas asociadas con esta condición patológica? ¿Tendrá utilidad esta información para diseñar y aplicar algún método diagnostico o fármaco asociado con esta condición patológica? Ya no codifica para el mismo codón Adenina por timina Hemoglobina A a hemoglobina S La afectación de la estructura 1ria de la cadena beta de la hemoglobina tiene repercusión? Si no se garantiza la estructura adecuada no se puede cumplirá una función Se entiende que cuando se cambia en posición 6 el ácido glutámico por valina, como es hidrofóbico se crea un sitio de reconocimiento en el fisiologismo normal de la hemoglobina no está. Hace que otras subunidades se unan a ese sitio hidrofóbico anormal Comienza a ocurrir proceso de oligomerizacion donde varias unidades de hemoglobina S con este sitio hidrofóbico comienzan a interaccionar y se forma los agregados de hemoglobina anormal Esos procesos de agregación, tiene consecuencias a nivel terapéutico. La agregación se favorece mucho cuando la hemoglobina está en forma desoxigenada, también se favorece cuando tienen tº altas, fiebre, en esas condiciones y de bajo nivel de O molecular donde está el individuo se favorece, interacciones anormales Se forman las cadenas de agregación de hemoglobina S desoxigenada, entonces forman estas estructuras de altísimo peso molecular, y además a partir de ellas se forman filamentos rígidos de HbS desoxigenada en el citoplasma de eritrocitos con formas de hoz. (forma de platanito al eritrocito del paciente)

Electroforesis de hemoglobina (casos en el laboratorio clínico) La hemoglobina va cambiando, hay Hb fetal 2.2.2 Mapeo de péptidos de Hemglobinas; proteólisis por Tripsina Focalización Isoeléctrica: la discriminación se hace a partir del punto isoeléctrico de la hemoglobina. Huella digital de la proteína 2.3 Uso del conocimiento sobre cambios estructurales en hemoglobinas para estrategias terapéuticas Uso de medicamentos que favorezcan el paso de eritrocitos a través de los capilares sanguíneos Se daña mucho el paso que es importante para la protección contra infecciones La proteína que vimos no es una enzima, cuando lo es se llama error congénito del metabolismo o innato.

2.4 Bases moleculares de la Fenilcetonuria Cuando ocurre la condición y no se diagnostica a tiempo, familia afectada Digna de buscar y tratarla precozmente FHH, Lo que ella hace normalmente es hidroxilar el grupo benceno de la fenilalanina y la convierte en tirosina. ¿Qué ocurrirá si un paciente porta una mutación conducente a un cambio aminoacidico que afecta la interacción entre cadenas de la enzima Fenilalanina Hidroxilasa Hepática? ¿Pudiera ser útil esta información para comprender los signos, síntomas y las bases que sustentan las conductas terapéuticas asociadas con esta condición patológica? ¿Tendrá utilidad esta información para diseñar y aplicar algún método diagnostico o fármaco asociado con esta condición patológica? Si se afectara por mutación esta condición, hay muchas formas, aquellas que afectan la oligomerizacion de las subunidades de la enzima FHH son las más frecuentes, cuando se pierde esa posibilidad de agregación, no se convierte en tirosina. Esto conlleva a un aumento en sangre de la FHH y tejido en general, y disminución de la tirosina, se acumula el sustrato. Consecuencia efectos tóxicos y alteraciones colaterales dañinas Se afecta la forma 4ria de la enzima que es donde puede ser funcional. Desbalance de neurotransmisores: espasmos, puede llegar a convulsiones y retrasos mentales Tratar tempranamente, antes que termine maduración de SN Como no hay tirosina también se ve afectada la melanina. Color de piel, ojos, pelo + claros que el de sus ascendentes Como se acumula fenilalanina, reacciones colaterales, ácido fenilactico y fenilacetico, eso lleva a colores característicos humedad

Relación Estructura-Función en Proteínas: Implicación en Patologías, Apuntes de Bioquímica

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