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El Sistema de Complemento: Intermediario entre Inmunidad Innativa y Adaptativa, Apuntes de Inmunología

El sistema de complemento, una parte clave de la inmunidad innata, que aumenta la respuesta de anticuerpos y la memoria inmunológica. Se aborda la nomenclatura de las proteínas, su evolución y la vía clásica y alternativa de activación. El sistema detecta anticuerpos unidos a microbis o estructuras y desencadena una serie de reacciones que culminan en la formación del MAC (Membrana Atacante Compleja), que inserta en la superficie del antígeno y produce la lisis (ruptura de la membrana).

Tipo: Apuntes

2020/2021

Subido el 14/05/2021

TatianasF
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El sistema complemento es un mediador humoral primario. Descrito por Jules Bordet,
ganador del premio nobel por describirlo.
Las proteínas que hacen parte de este sistema (+ de 30) están en el plasma y en
superficies celulares. Constituye más del 15% de la fracción globulina. Está inactivo, y
cuando identifican una reacción antígeno-anticuerpo se activa una cascada enzimática que
amplifica la respuesta inmunitaria. Las proteínas del complemento se generan en el hígado.
Objetivo final: Lisis del microorganismo
Funciones:
-Defensa contra las infecciones: opsonización, se marcan microorganismos o
células para que sean fagocitadas. Quimiotaxis, es un proceso que permite la
migración de las células por medio del gradiente quimio atrayente, permite que las
células lleguen al sitio del proceso infeccioso, reclutamiento de otras células de la
respuesta inmune y activación de leucocitos. Lisis de bacterias y células.
-intermediario entre inmunidad innata e inmunidad adaptativa: aumento de la
respuesta de anticuerpos y aumento de la memoria inmunológica
-Disposición de residuos, eliminación de complejos inmunes de los tejidos y
eliminación de células apoptóticas.
Vías: Clásica, alterna, lectina unida a manosa.
Nomenclatura:
La nomenclatura de las proteínas del sistema de complemento puede resultar confusa. La
primera vía de activación del complemento descubierta fue la vía clásica, cuyas proteínas
se designan con la letra C y un número (C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 y C9). Dicho
número no describe el orden en el que interaccionan los elementos, sino el orden en que las
moléculas fueron descubiertas. Cuando una proteasa escinde una proteína del
complemento para activarla, da lugar a dos productos. Los productos de esta reacción se
designan con sufijo formado por una letra minúscula. El fragmento menor de la reacción
proteolítica se denomina anafilotoxina, se designa con la letra a (C3a, C5a,...), permanece
soluble en el medio y tiene función quimiotáctica para las células inflamatorias. El fragmento
mayor de la reacción proteolítica se denomina convertasa, se designa con la letra b (C3b,
C5b,...), se deposita sobre la superficie del patógeno y tiene actividad serinproteasa para
actuar sobre la siguiente proteína del complemento inactiva.
Existen dos excepciones a esta nomenclatura general. La primera es la correspondiente a la
proteólisis de C2, cuyo fragmento mayor se denominó C2a inicialmente por ser la fracción
activada, y cuya nomenclatura se ha mantenido durante mucho tiempo. No obstante, en la
actualidad es preferible denominar C2b a este fragmento. La segunda es la nomenclatura
SISTEMA
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¡Descarga El Sistema de Complemento: Intermediario entre Inmunidad Innativa y Adaptativa y más Apuntes en PDF de Inmunología solo en Docsity!

El sistema complemento es un mediador humoral primario. Descrito por Jules Bordet, ganador del premio nobel por describirlo. Las proteínas que hacen parte de este sistema (+ de 30) están en el plasma y en superficies celulares. Constituye más del 15% de la fracción globulina. Está inactivo, y cuando identifican una reacción antígeno-anticuerpo se activa una cascada enzimática que amplifica la respuesta inmunitaria. Las proteínas del complemento se generan en el hígado. Objetivo final: Lisis del microorganismo Funciones:

  • Defensa contra las infeccione s: opsonización , se marcan microorganismos o células para que sean fagocitadas. Quimiotaxis , es un proceso que permite la migración de las células por medio del gradiente quimio atrayente, permite que las células lleguen al sitio del proceso infeccioso, reclutamiento de otras células de la respuesta inmune y activación de leucocitos. Lisis de bacterias y células.
  • intermediario entre inmunidad innata e inmunidad adaptativa : aumento de la respuesta de anticuerpos y aumento de la memoria inmunológica
  • Disposición de residuos , eliminación de complejos inmunes de los tejidos y eliminación de células apoptóticas. Vías: Clásica, alterna, lectina unida a manosa. Nomenclatura: La nomenclatura de las proteínas del sistema de complemento puede resultar confusa. La primera vía de activación del complemento descubierta fue la vía clásica, cuyas proteínas se designan con la letra C y un número (C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 y C9). Dicho número no describe el orden en el que interaccionan los elementos, sino el orden en que las moléculas fueron descubiertas. Cuando una proteasa escinde una proteína del complemento para activarla, da lugar a dos productos. Los productos de esta reacción se designan con sufijo formado por una letra minúscula. El fragmento menor de la reacción proteolítica se denomina anafilotoxina, se designa con la letra a (C3a, C5a,...), permanece soluble en el medio y tiene función quimiotáctica para las células inflamatorias. El fragmento mayor de la reacción proteolítica se denomina convertasa, se designa con la letra b (C3b, C5b,...), se deposita sobre la superficie del patógeno y tiene actividad serinproteasa para actuar sobre la siguiente proteína del complemento inactiva. Existen dos excepciones a esta nomenclatura general. La primera es la correspondiente a la proteólisis de C2, cuyo fragmento mayor se denominó C2a inicialmente por ser la fracción activada, y cuya nomenclatura se ha mantenido durante mucho tiempo. No obstante, en la actualidad es preferible denominar C2b a este fragmento. La segunda es la nomenclatura

SISTEMA

COMPLEMENT

de C1q, C1r y C1s, que no son productos de la proteólisis de C1, sino un grupo de proteínas que se asocian para formar C1. Las proteínas de la vía alternativa fueron descubiertas más tarde y se designaron con el término factor y una letra mayúscula (factor B, factor D,...). Los productos de su proteólisis se designan igual que los de la vía clásica, con las letras minúsculas a, para el fragmento menor (Ba,...), y b, para el fragmento mayor (Bb,...). Evolución de los componentes del complemento: La vía alterna apareció primero en la evolución, luego la vía de las lectinas y luego la vía clásica. Activación de la vía clásica. La proteína C1q reconoce la unión antígeno anticuerpo, se intercala en las uniones y a esta se le unen las subunidades de C1r y C1s, así la proteína C1 adquiere capacidad enzimática. C1 fragmenta C4, produciendo C4a y C4b, este último se une a la superficie del antígeno, a este se le une C2a, formando la convertasa C3 (C4bC2a), que fragmenta C3 y a la convertasa se le une C3b, formando la convertasa C5, que fragmenta C5 en C5a y C5b, este último va a la superficie del antígeno: A partir de C5b se paran las reacciones enzimáticas y se activa el complejo de ataque de membrana MAC, donde C5b se une con C6, C7 y C8, formando una estructura que se incrusta en la superficie del antígeno y hace un orificio inicial luego filamentos de C9 forman un poro propiamente dicho. Vía clásica según ABBAS. Llamada así porque se descubrió en primer lugar, usa una proteína plasmática llamada C1q para detectar anticuerpos unidos a la superficie de un microbio u otra estructura. Una vez que C1q se une a la porción Fc de los anticuerpos, dos serina proteasas asociadas, llamadas C1r y C1s, se activan e inician una cascada proteolítica que afecta a otras proteínas del complemento. La vía clásica es uno de los principales mecanismos efectores del brazo humoral de las respuestas inmunitarias adaptativas. Las proteínas solubles del sistema inmunitario innato llamadas pentraxinas, que se exponen más adelante, pueden unirse también al C1q e iniciar la vía clásica. La vía clásica inicia la unión de la proteína del complemento C1 a los dominios Ch2 de la IgG o al Ch3 de las moléculas de Ig M que se han unido al antígeno. Entre los anticuerpos IgG, la IgG3 y la IgG1 (en los seres humanos) son activadores más eficientes del

inactiva la proteína. Como resultado de ello, no puede avanzar la activación del complemento. Cuando el C3b sufre su cambio tridimensional posterior a la escisión, también se expone una zona de unión para una proteína plasmática llamada factor B. El factor B se une entonces a la proteína C3b, que está ahora anclada por enlaces covalentes a la superficie de un microbio o una célula del anfitrión. El factor B unido es, a su vez, escindido por una serina proteasa plasmática llamada factor D, lo que libera un pequeño fragmento llamado Ba y genera un fragmento mayor llamado Bb, que permanece unido al C3b. El complejo C3bBb es la vía C3-convertasa de la vía alternativa, y actúa escindiendo más moléculas de C3, lo que determina una secuencia de amplificación. Incluso cuando se genera C3b por las vías clásica o de la lectina, puede formar un complejo con Bb, y este complejo es capaz de escindir más C3. De este modo, C3-convertasa de la vía alternativa funciona amplificando la activación del complemento cuando se inicia por la vía alternativa, clásica o vía de la lectina. Cuando se escinde el C3, el C3b permanece unido a las células y se libera C3a. Este fragmento soluble tiene varias actividades biológicas que se expondrán más adelante. La activación de la vía alternativa se produce fácilmente en las superficies microbianas, pero no en las células de los mamíferos. Si se forma el complejo C3bBb en las células de los mamíferos, se degrada rápidamente y la reacción se termina por la acción de varias proteínas reguladoras presentes en estas células (que se expondrán más adelante). La falta de proteínas reguladoras en los microbios permite la unión y activación de la C3- convertasa de la vía alternativa. Además, otra proteína de la vía alternativa, llamada properdina, puede unirse al complejo C3bBb y estabilizarlo, y la unión de la properdina tiende a suceder en el microbio, pero no en las células normales del anfitrión. La properdina es el único regulador positivo conocido del complemento. Algunas moléculas C3b generadas por la C3-convertasa de la vía alternativa se unen a la propia convertasa. Esto da lugar a la formación de un complejo que contiene una estructura Bb y dos moléculas de C3b, que actúa como la C5-convertasa de la vía alternativa, que escindirá el C5 e iniciará los pasos tardíos de activación del complemento. Activación de la vía de las lectinas: Hay unas proteínas llamadas lectinas unidoras de manosa a las que se unen MASP-1 o MASP-2, ese complejo se intercala entre los residuos de manosa, adquiere actividad enzimática, fragmenta C4 en C4a y C4b, luego se fragmenta C2 y forma C2a y C2b, C4bC2b es la convertasa de C3, escinde C3 en C3a y C3b. C4bC2bC3b es la convertasa de C5, C5b se une a la superficie y a este se unen C6, C7 y C8, formando el Mac (función ya dicha) y C9 produce la lisis. Vía lectinas según ABBAS: La vía de la lectina de activación del complemento se produce sin el anticuerpo por la unión de polisacáridos microbianos a lectinas circulantes, como la lectina ligadora de manosa (o manano) (MBL, del inglés mannose - binding lectin,) o las ficolinas plasmáticas (tabla 13-6). Estas lectinas solubles son proteínas análogas al colágeno que tienen una estructura que recuerda al C lq (v. fig. 4-10). La MBL, la ficolina L y la ficolina H son proteínas plasmáticas; la ficolina M la secretan, sobre todo, los macrófagos activados en los tejidos. La MBL es un miembro de la familia de la colectina y tiene un dominio similar al colágeno N terminal y un dominio C terminal de reconocimiento de glúcidos (lectina). Las ficolinas tienen una estructura similar con un dominio similar al colágeno N terminal y un dominio similar al fibrinógeno C terminal. Los dominios similares al colágeno ayudan a ensamblar estructuras helicoidales triples básicas, que pueden formar oligómeros de orden mayor. La MBL se une a las mañosas situadas en los polisacáridos; el dominio similar al fibrinógeno de la ficolina

se une a glucanos que contienen N -acetilglucosamina. El MBL y las ficolinas se asocian a serina proteasas asociadas a la MBL (MASP, del inglés MBL-associated serine proteases) como la MASP1, la MASP2 y la MASP3. Las proteínas MASP tienen una estructura homóloga a las proteasas C lr y Cls, y sirven a una función similar, es decir, la escisión del C4 y el C2 para activar la vía del complemento. Los oligómeros de orden mayor de la MBL se asocian a la MASP1 y la MASP2, aunque también pueden formarse complejos MASP3/MASP2. La MASP1 (o M ASP3) puede formar un complejo tetramérico con la MASP2 similar al formado por el C lr y el Cls, y la MASP2 es la proteasa que escinde el C y el C2. Los acontecimientos posteriores de esta vía son idénticos a los que ocurren en la vía clásica. Respuestas inmunitarias mediadas por el complemento: C3a - C5a: Respuesta de quimiotaxis, efectos: atracción química de neutrófilos y células fagocíticas hacia el antígeno. C3a - C5a: Respuesta anafiláctica, efectos: activación de células cebadas y basófilos con liberación de mediadores inflamatorios que producen constricción del músculo liso y aumento de la permeabilidad vascular. Consecuencias de la adherencia del complemento a las membranas

  • Acumulación de proteínas C
  • Cambios en el medio y carga de la membrana
  • Modificación de las propiedades y funciones
  • Estimulación de la función celular
  • Lesiones e hinchazón de la membrana
  • Daño o desintegración de la membrana Ninguna de las 3 vías es excluyente de la otra. Si hay efecto desencadenante se activan las 3 vías. Si yo tengo un contacto primario con un microorganismo x, se activa la vía alternativa y si ese microorganismo tiene residuos de manosa se activa la vía de las lectinas. Si yo ya tengo memoria inmunológica, se pueden activar todas las 3 vías, siempre y cuando haya un efecto desencadenante. Células con receptores de C3b y C4b Linfocitos, neutrófilos, Monocitos, Macrófagos, eritrocitos y plaquetas. Mecanismo de control del complemento Todos los diferentes pasos que hacen parte de la activación del complemento van a tener mecanismos de regulación, porque el complemento es un arma muy potente “como una bomba atómica”
  • Labilidad de sitios activos
  • Inactivador de C1s
  • Inactivador de C3b
  • Inactivador de C4b
  • Beta 1 H globulina: acelera a C3b y C4b
  • Inactivador de anafilotoxinas C3a