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TEMA 4: COMUNICACIÓN CELULAR
( TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES)
TRANSMISIÓN DE SEÑALES AL INTERIOR
CELULAR
1. CONCEPTOS GENERALES:
- La transducción de señales es el proceso que usan las células para comunicarse entre sí y es esencial para la coordinación fisiológica de las células del organismo.
- Hay células emisoras y células receptoras: i) Células emisoras: emiten la primera señal química (mensajero primario). ii) Células receptoras o diana: captan la señal mediante receptores de mb, producen un segundo mensajero y este la respuesta celular.
-TIPOS DE RESPUESTAS CELULARES:
i) Cambio en el citoesqueleto. ii) Activación o desactivación de rutas metabólicas. iii) Proteínas reguladoras de transcripción.
- TIPOS DE COMUNICACIÓN CELULAR: i) POR SECRECIÓN (moléculas secretadas): endocrina (por el torrente sanguíneo, secretan hormonas), paracrina ( se basa en señales liberadas por las células al medio extracelular y que actúan de forma local sobre células vecinas. Ej: mediadores locales como factores de crecimiento) y autocrina (actúan sobre la misma célula que las produce. Ej: este tipo de comunicación es la que establece la neurona presináptica al captar ella misma en sus
receptores celulares, los neurotrasmisores que ha vertido en la sinapsis, para así dejar de secretarlos o recaptarlos para reutilizarlos.). ii) YUXTACRINA (por contacto): Es la comunicación por contacto con otras células o con la matriz extracelular, mediante moléculas de adhesión celular.Dependiendo de si son homólogas:crecimiento celular o formación de tejidos; y si son heterólogas: para el reconocimiento del sistema inmune. iii) UNIONES COMUNICANTES (sinapsis eléctricas): iv) POR SINAPSIS QUÍMICAS (neurotransmisores). v) POR PLASMODESMOS (en vegetales).
-Tipos de comunicación intercelular: endocrino, paracrino, autocrino, yuxtacrino, unión comunicante (dependiente de contacto) y sinapsis (neuronal).
Señalización dependiente de contacto (a corta y larga distancia): La principal diferencia entre las distintas clases de moléculas de señalización es la distancia que atraviesa la molécula antes de encontrar su tejido o su célula diana. Las hormonas actúan como señales endocrinas, y son transportadas por la circulación sanguínea(lo que quiere decir que la comunicación es a larga distancia). Los mediadores locales, como los factores de crecimiento, pueden actuar en las células vecinas (señales paracrinas), o en las células que los producen (señales autocrinas) (comunicación a corta distancia).
- TIPOS DE MENSAJEROS QUÍMICOS.
- HORMONAS (a larga distancia):
- HIDROSOLUBLES
- Son las aminas y hormonas peptídicas. Son solubles en agua y difunden por el torrente sanguíneo.
- Las aminas se sintetizan por descarboxilación o modificación de ciertos aminoácidos. Las peptídicas se sintetizan en el retículo endoplásmico rugoso, se transportan al A. Golgi donde maduran hasta ser secretadas por la llegada de algún estímulo secretor.
- PROTEICAS (peptídicas) : GH (hormona del crecimiento), FSH (hormona foliculoestimulante), LH (hormona luteinizante), THS (tirotropina u hormona estimulante de la tiroides).
- DERIVADAS DE AA: A (adrenalina), NA (noradrenalina).
- LIPOSOLUBLES -HORMONAS ESTEROIDEAS (derivan del colesterol y se sintetizan en el REL)
- Notch es una glucoproteína transmembrana de tipo A (1 dominio transmb) con función reguladora de la expresión génica de determinados genes inhibidores o excitadores de procesos de diferenciación celular en su mayoría. Se activa con la unión de Delta de otra célula. Delta también es una glucoproteína.
- La Notch empieza siendo una proteína monomérica, en el A. Golgi se produce un primer corte de la proteína dividiéndola en un heterodímero. Ésta difunde hacia la mb citoplasmática, donde expone su dominio de unión a Delta hacia el exterior y la cola citosólica hacia el interior de la célula. Cuando Delta se une al dominio de unión a Delta de Notch mediante una glucosilación de Notch se produce un segundo corte por la proteasa TACE, y acto seguido un tercer corte por la proteasa presenilina 1 que separa la cola Notch. Ésta se transloca al núcleo y activa la transcripción de un grupo de genes en respuesta a Notch. Esos genes transcritos pueden actuar como activadores o inhibidores de procesos específicos de diferenciación celular dependiendo del tipo de tejido implicado.
UNIONES COMUNICANTES
(“gap junctions”)
- Se forman por la unión de dos conexones de células vecinas creando un canal central hidrofílico (1,5 nm de diámetro) que permite el paso de pequeñas moléculas (<1000Da) como iones, vitaminas, aminoácidos, mono
y disacáridos. Las dos células unidas tienen un espacio de apenas 2-4 nm de espesor por la zona de unión de los conexones.
- Un conexón consta de 6 subunidades proteicas llamadas conexinas (con 4 fragmentos transmembrana cada una) y tiene dos conformaciones: abierto y cerrado.
- El conexón se abre por rotación en mismo sentido de las conexinas debido a un cambio en el potencial de membrana de sinapsis eléctricas (ante distintos estímulos).
- Producen un acoplamiento eléctrico y metabólico entre células, sobre todo en aquellas que precisan de medidas de sincronización (músculo cardíaco en su contracción o el músculo liso del tubo digestivo en el peristaltismo. *Organismos con muchas sinapsis eléctricas denotan menor complejidad que aquellos que poseen en su mayoría sinapsis químicas, pues lo que se gana de velocidad en la eléctrica, en la química se gana en regulación.
EVIDENCIAS DE EXISTENCIA DE UNIONES COMUNICANTES A) Partiendo de un conjunto de células unidas con conexones introducimos en una de ellas moléculas grandes con marcadores fluorescentes. Pasado un tiempo sólo se observa el marcaje en la célula marcada llena de esas moléculas grandes. Sin embargo, cuando introducimos moléculas más pequeñas con marcaje fluorescente, tras un tiempo las células adyacentes se marcan también, lo que significa que han pasado de célula a célula por los conexones. B) Partiendo del mismo caso anterior y sabiendo que a altas [Ca2+] una célula induce a apoptosis. Cogemos un medidor de calcio y lo usamos para ver la concentración del mismo en las células unidas y vemos que se distribuye homogéneamente en cada una de las células. Sin embargo, cuando se introduce calcio en dos o tres células de las cinco que teníamos lo que ocurre es que esas células mueren, pero las restantes a las que no se les había introducido calcio se mantienen con vida. Esto significa que los conexones de las células con altas [Ca2+] se han cerrado para evitar que el resto de células mueran con ellas. (altruismo celular XD)
LA TRANSMISIÓN DEL IMPULSO NERVIOSO A TRAVÉS DE UNA SINAPSIS ELÉCTRICA ES EXTREMADAMENTE RÁPIDA SIN CASI RETRASO ENTRE LAS NEURONAS PRE- Y POSTSINÁPTICA
COMUNICACIÓN CELULAR POR MOLÉCULAS SECRETADAS
- Cambio en expresión génica (suele ser lento, aparición de nuevas prot. o aumento/disminución de las ya existentes). *Un mismo msn1 puede producir más de un msn2.
TIPOS DE RECEPTORES DE MB
RECEPTORES QUE SE UNEN A MSN HIDROFÍLICOS: HAY 3 TIPOS
- Canales iónicos *tema canales iónicos: receptor nicotínico de la acetilcolina.
- Acoplados a proteína G
- Receptores catalíticos
2) RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G (PG)
- Las proteínas G pueden ser monoméricas (Rap) o heterotriméricas (alfa, beta-gamma) y actúan como un intermediario entre el receptor activo y un efector.
- Según el efector: A) Activación/inactivación de la adenilato ciclasa (AC) B) Activación de la fosfolipasa C (PLC) C) Activación de canales iónicos por PG
- PROCESO GENERAL:
- Un primer mensajero hidrofílico se une al receptor produciéndole un cambio de conformación que lo activa.
- El receptor activado difunde por la membrana hasta encontrarse con una proteína G y se une a la subunidad Galfa.
- Esa unión produce un cambio conformacional en la Galfa induciendo su separación de la subunidad Gbeta-gamma y el cambio de GDP por GTP.
- El primer mensajero se separa del receptor y Galfa con GTP se une al efector, activándolo.
- Se produce la hidrólisis de GTP en GDP, su separación del efector y su reunión con la Gbeta-gamma.
- ESTRUCTURA GENERAL DE RECEPTORES ACOPLADOS A PG Tienen dos dominios bien diferenciados, uno externo y otro citosólico. Cada uno de estos dominios puede presentar subdominios de fragmentos transmb muy parecidos menos dos fragmentos transmb del dominio citosólico, los cuales son específicos para cada proteína G.
A) ACTIVACIÓN/INHIBICIÓN DE LA ADENILATO CICLASA (AC)
- La activación/inactivación de la AC puede producirse por varios mensajeros primarios.
- La PG implicada es la Gs.
- La unión GsalfaGTP-AC (AC activada) hidroliza ATP en AMPc , el cual será hidrolizado de nuevo por la acción de una fosfodiesterasa produciendo AMP.
- La AC consta de 12 fragmentos transmembrana y dos centros catalíticos.
- El AMPc activa la PKA (proteína quinasa dependiente de AMPc) ESTRUCTURA DE LA PROTEÍNA KINASA DEPENDIENTE DE AMPc ( PKA)
- La PKA es una proteína que consta de dos subunidades reguladoras R cada una con un centro de unión de AMPc y dos subunidades catalíticas unidas también a las reguladoras. En su conformación inactiva es un complejo heterotetramérico. Cuando el AMPc se une a las dos subunidades reguladoras la PKA experimenta un cambio de conformación desprendiéndose de los dos centros catalíticos. Estas subunidades catalíticas son las que fosforilarán proteínas intracelulares.
- Cuando se activa esta proteína es una fosforilasa.
EJEMPLO DE ADRENALINA (Cambio metabólico como respuesta celular): La adrenalina es una hormona, también conocida como epinefrina, que regula la cantidad de glucógeno en las células hepáticas. Es un mensajero primario de receptores S asociados a PGs. El AMPc activa mediante la hidrólisis de ATP en ADP a la PKA. La PKA activada activa mediante otra hidrólisis de ATP en ADP a una glucógeno-kinasa- fosforilasa (GPK), la cual activa a su vez mediante otra fosforilación a la glucógeno-fosforilasa (GP). La glucógeno-fosforilasa rompe n+1 moléculas de glucógeno del hígado en n moléculas de glucosa 1-fosfato.
Comienza con la unión de un ligando a un receptor de membrana, permitiendo la activación de una proteína Gq. Gqalfa activa a una fosfolipasa C y escinde al PIP2 en DAG y IP3. *El inositol trifosfato es hidrosoluble y difunde por el citosol hasta llegar a un canal de calcio regulado por ligando IP3 en el REL. La unión del IP3 al canal de calcio induce la apertura del mismo liberando iones de calcio al citosol. El calcio se une a una proteína llamada calmodulina y el complejo calcio- calmodulina activa el proceso biológico deseado. La concentración de calcio es 10.000 veces mayor en el exterior de la célula que en el interior, sin embargo el calcio intracelular puede ser captado por el REL y por mitocondrias. El calcio del REL es expulsado cuando los canales de calcio se abren por la IP3.
La calmodulina es una proteína con dos dominios “mano” y un cuerpo que los une. Cada uno de los dominios “mano” puede acoplar dos iones calcio. Cuando se encuentra a una proteína citosólica con un centro de unión de calmodulina los dos dominios “mano” se unen a dicho centro de unión. Las proteínas con este tipo de centros de unión suelen ser fosfatasas o kinasas.
*El DAG permanece en la membrana pudiendo activar proteínas kinasas C (PKC), las cuales son importantes en procesos de crecimiento celular, regulación de canales iónicos, cambios en el citoesqueleto, incrementos en el pH y efectos en la secreción de proteínas y de otras sustancias. Estas PKC fosforilan serina y treonina en diversas proteínas diana. [Activación del factor de transcripción TUBBY]_El factor de transcripción TUBBY se une a fosfatidilinositol bifosfato. Por acción de la PLC el factor de transcripción se separa de los ya escindidos IP3 y DAG activándose. El factor
TUBBY ya activado difunde hacia el centro de unión del DNA produciendo la transcripción de los genes interesados.
C) ACTIVACIÓN DE CANALES IÓNICOS POR PROTEÍNAS G
CANELS IONICOS ACOPLADOS A PROTEINAS G
Aquí tenemos el caso del receptor muscarínico de acetilcolina de las células del músculo cardíaco. RECEPTOR MUSCARÍNICO*la muscarina es el agonista de la acetilcolina En este caso el receptor muscarínico se encuentra inicialmente unido a la proteína Gi. Cuando se une con acetilcolina la subunidad alfa cambia su GDP por GTP separándose del receptor muscarínico, sin embargo, la subunidad que difunde y se une al efector será la subunidad Gibeta-gamma. Dicho efector es un canal iónico de potasio que se abre y deja salir el potasio produciendo una hiperpolarización de la membrana.
3) RECEPTORES CATALÍTICOS
- Cuando se produce la unión ligando-receptor, el complejo citosólico puede adquirir la actividad de una enzima específica o bien asociarse estrechamente a enzimas.
- TIPOS: *RECUERDA-las kinasas son proteínas que fosforilan aa concretos de proteínas.
B) RECEPTORES SERINA-TREONINA-QUINASA
Los receptores serina/treonina quinasa son también conocidos como TGFB (Transforming growth factor B; factores del crecimiento y transformación B), e influyen en el ciclo celular controlando su proliferación y diferenciación. Podemos identificar 3 tipos de receptores I, II, III. Estos receptores poseen actividad serina/treonina quinasa en la zona citosólica. Tras unirse el TGFB al receptor de tipo II, éste interacciona con el de tipo I y lo fosforila, activandolo. Tras esto se produce la fosforilación de un Smad, un factor de transcripción, y lo activa produciendo un cambio conformacional que le permite entrar en el núcleo y regular la expresión génica. El tipo III (TGFBR3) podría tener una función inhibidora de la señalización del receptor serina/treonina quinasa o bien actuar como una “antena” captando mensajeros para pasarlos al receptor de tipo 2.
C) RECEPTORES ASOCIADOS A ENZIMAS TIROSINA-QUINASA Receptores para citoquinas, prolactina, y antígenos en linfocitos T y B. No tienen actividad catalítica en su región citosólica. Se unen estrechamente con proteínas que tienen actividad tirosina-quinasa (NRPTK). Hay varias familias de proteínas de este tipo: -Familia Janus (JAK) para citoquinas.
-Familia SRC para receptores de antígenos. El ligando se une a dos receptores por lo que la unión del ligando produce una dimerización del receptor tipo A. Se produce la fosforilación del receptor (prot. JAK) y después de la fosforilación de las tirosinas del fragmento citosólico del receptor. Las STAT (factor de transcripción) se unen a las tirosinas con dominios SH2. JAK las fosforila, se activan, se dimerizan y entran en el núcleo, gracias a la secuencia NLS que sirve para localizar el núcleo, se unen a factores reguladores del ADN y modifican la expresión
génica.
ESTRUCTURA DE LA ERITROPOYETINA UNIDA A LOS DOMINIOS
EXTRACELULARES DE UN RECEPTOR DIMÉRICO DE EPO
+Vasodilatación: La vasodilatación se produce por unión de la acetilcolina a la superficie de las células endoteliales vasculares produce la liberación de NO. Este proceso ocurre de la siguiente manera: La acetilcolina se une a receptores acoplados a proteínas G que activan la vía de señalización de los fosfoinosítidos, causando la producción de IP3 por las células endoteliales. El IP3 induce que se libere calcio desde el retículo endoplásmico. Los iones calcio se unen a la calmodulina, formando un complejo que estimula a la sintasa de NO para producir óxido nítrico. El óxido nítrico es un gas que difunde a través de las membranas plasmáticas, permitiendo su paso desde las células endoteliales a las células musculares lisas adyacentes. Una vez dentro de las células musculares lisas, el NO activa a la enzima guanilato ciclasa, que cataliza la formación de GMP cíclico (cGMP). El GMP cíclico deriva del GTP, de forma análoga a la producción de cAMP a partir de ATP, y, al igual que el cAMP, el cGMP puede actuar como mensajero secundario. El incremento en la concentración de cGMP activa la proteína conocida como proteína kinasa G, que induce la relajación muscular al catalizar la fosforilación de proteínas musculares apropiadas.
El óxido nítrico también es empleado por las neuronas para emitir señales a las células vecinas. Por ejemplo, la liberación de óxido nítrico por las neuronas del pene produce la dilatación de los vasos sanguíneos responsables de la erección del pene. El compuesto sildenafil, comercializado
con el nombre de Viagra, es un inhibidor de una fosfodiesterasa que normalmente cataliza la hidrólisis del GMP cíclico. Manteniendo elevados los niveles de GMP cíclico en el tejido eréctil se estimula esta vía por un periodo más largo después de la liberación de NO.
