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Neurobiología del Refuerzo: Liberación de Dopamina y Drogas Adictivas - Prof. Salas, Apuntes de Fisiología

Los efectos reforzantes de las drogas adictivas en relación con la liberación de dopamina en el cerebro. Se discuten los mecanismos neurales involucrados en el refuerzo positivo y negativo, así como los efectos específicos de opiáceos, cocaína, anfetamina y nicotina. Además, se abordan los efectos a largo plazo de la adicción a estas sustancias.

Tipo: Apuntes

2013/2014

Subido el 20/01/2014

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CUESTIONES TEMA 5. CONDUCTA ADITIVA. PSICOLOGÍA
FISIOLÓGICA. PROFESOR COSME SALAS.
Ángeles Guerrero Rodríguez F1
1. Describa los cambios que se producen en el sistema neural del
refuerzo. a) ¿En qué núcleos y vías se producen cambios más importantes
con la administración inicial de drogas potencialmente adictivas?. b) ¿qué
cambios cerebrales se producen posteriormente con el consumo continuado de la
droga adictiva y que explicarían las conductas compulsivas características de la
adicción? c) ¿se producen cambios y daños cerebrales permanentes tras el
consumo continuado de drogas adictivas? Comente algunos de estos daños
cerebrales
Cuando realizamos una conducta determinada por primera vez intervienen unos circuitos
neurales determinados; son conexiones entre vías neurales que controlan o nos informa que
hay que hacer (desde la corteza sensitiva de asociación, percibimos los estímulos y esa
información pasa a la corteza motora de asociación que ejecuta la conducta). A medida que
esa conducta se repite, la información del aprendizaje se vuelve automática y pasa a los
glanglios basales.
Loa refuerzos naturales ( comida, agua, contacto sexual..) tienen un efecto fisiológico
común : causa la liberación de dopamina en el núcleo accumbes. Este efecto no es el único
de los estímulos reforzantes, e incluso los estímulos aversivos pueden desencadenar la
liberación de dopamina. Las bases neurales del refuerzo la liberación de dopamina parece
ser una condición necesaria pero no suficiente para que tenga lugar el refuerzo positivo.
Las sustancias adictivas, desencadenan la liberación de dopamina en el (NAC). Diferentes
drogas estimulan la liberación de dopamina de diferentes modos. Las propiedades
reforzantes de las drogas adictivas involucran a los mecanismos cerebrales naturales, lo que
nos indican que esas sustancias se apropian de dichos mecanismos, que normalmente son
los encargados de adaptarnos a nuestro entorno. El proceso de adicción comienza en el
sistema mesolímbico (ATV, NAC y Amígdala), después produce cambios a largo plazo en
otras regiones cerebrales que reciben aferencias procedentes de esas neuronas. Los primeros
cambios parecen darse en el ATV, ( estudios realizados encontraron que la administración de
una sola dosis de estas sustancias, aumentan la fuerza de la sinapsis excitadoras en las
neuronas dopaminérgicas). Como resultado de estos cambios, se observa un aumento en la
activación en un conjunto de regiones que reciben aferencias dopaminérgicas procedentes
del ATV incluido el núcleo accumbens, que se localiza en el cuerpo estriado ventral. Los
cambios posteriores que producen las conductas convulsivas características de la adicción
solo ocurren cuando ha habido un consumo continuado de esa droga.
El primer cambio parece producirse en el núcleo caudado y putamen (estriado dorsal) . Los
núcleos basales juegan un papel fundamental en el aprendizaje de conductas complejas.
El consumo habitual de sustancias adictivas, producen daños irreversibles en los circuitos de
refuerzo. Estos daños van desde la incapacidad para controlar la droga, lo que provoca hasta la
exclusión social, pérdida de trabajo, valores, amigos, familias, hasta el desarrollo de
enfermedades crónicas graves como Parkinson.
2. Dibuje un diagrama con los núcleos y circuitos que subyacen a la adicción a las
drogas, y en el que se incluyan los circuitos que intervienen en el refuerzo, en el
reforzamiento condicionado o de segundo orden, en el ansia y restablecimiento de
las conductas adictivas, en la inhibición de estas conductas, etc.
Corteza
general
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prefrontal
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CUESTIONES TEMA 5. CONDUCTA ADITIVA. PSICOLOGÍA

FISIOLÓGICA. PROFESOR COSME SALAS.

Ángeles Guerrero Rodríguez F

  1. Describa los cambios que se producen en el sistema neural del refuerzo. a) ¿En qué núcleos y vías se producen cambios más importantes con la administración inicial de drogas potencialmente adictivas?. b) ¿qué cambios cerebrales se producen posteriormente con el consumo continuado de la droga adictiva y que explicarían las conductas compulsivas características de la adicción? c) ¿se producen cambios y daños cerebrales permanentes tras el consumo continuado de drogas adictivas? Comente algunos de estos daños cerebrales Cuando realizamos una conducta determinada por primera vez intervienen unos circuitos neurales determinados; son conexiones entre vías neurales que controlan o nos informa que hay que hacer (desde la corteza sensitiva de asociación, percibimos los estímulos y esa información pasa a la corteza motora de asociación que ejecuta la conducta). A medida que esa conducta se repite, la información del aprendizaje se vuelve automática y pasa a los glanglios basales. Loa refuerzos naturales ( comida, agua, contacto sexual..) tienen un efecto fisiológico común : causa la liberación de dopamina en el núcleo accumbes. Este efecto no es el único de los estímulos reforzantes, e incluso los estímulos aversivos pueden desencadenar la liberación de dopamina. Las bases neurales del refuerzo la liberación de dopamina parece ser una condición necesaria pero no suficiente para que tenga lugar el refuerzo positivo. Las sustancias adictivas, desencadenan la liberación de dopamina en el (NAC). Diferentes drogas estimulan la liberación de dopamina de diferentes modos. Las propiedades reforzantes de las drogas adictivas involucran a los mecanismos cerebrales naturales, lo que nos indican que esas sustancias se apropian de dichos mecanismos, que normalmente son los encargados de adaptarnos a nuestro entorno. El proceso de adicción comienza en el sistema mesolímbico (ATV, NAC y Amígdala), después produce cambios a largo plazo en otras regiones cerebrales que reciben aferencias procedentes de esas neuronas. Los primeros cambios parecen darse en el ATV, ( estudios realizados encontraron que la administración de una sola dosis de estas sustancias, aumentan la fuerza de la sinapsis excitadoras en las neuronas dopaminérgicas). Como resultado de estos cambios, se observa un aumento en la activación en un conjunto de regiones que reciben aferencias dopaminérgicas procedentes del ATV incluido el núcleo accumbens, que se localiza en el cuerpo estriado ventral. Los cambios posteriores que producen las conductas convulsivas características de la adicción solo ocurren cuando ha habido un consumo continuado de esa droga. El primer cambio parece producirse en el núcleo caudado y putamen (estriado dorsal). Los núcleos basales juegan un papel fundamental en el aprendizaje de conductas complejas.

El consumo habitual de sustancias adictivas, producen daños irreversibles en los circuitos de refuerzo. Estos daños van desde la incapacidad para controlar la droga, lo que provoca hasta la exclusión social, pérdida de trabajo, valores, amigos, familias, hasta el desarrollo de enfermedades crónicas graves como Parkinson.

  1. Dibuje un diagrama con los núcleos y circuitos que subyacen a la adicción a las drogas, y en el que se incluyan los circuitos que intervienen en el refuerzo, en el reforzamiento condicionado o de segundo orden, en el ansia y restablecimiento de las conductas adictivas, en la inhibición de estas conductas, etc.

Corteza general

CortezaATV prefrontal

( estriado dorsal)

  1. Papel de la corteza Prefrontal en la adicción a las drogas:

La corteza prefrontal tiene un papel fundamental en la adquisición de la adicción ya que ejercen efectos excitadores e inhibidores sobre respuestas relacionadas con las drogas mediante conexiones excitadoras e inhibitorias con el sistema de recompensas cerebrales. Estos efectos son los que explican la extinción y restablecimiento de respuestas. La activación de la CPFvm inhibe la respuesta. Estudios encontraron que la estimulación de la CPFvm con infusión de AMPA, un agonista del glutamato , se bloqueaba el restablecimiento de la respuesta producida normalmente por una administración libre de cocaína o por la presentación de un estimulo asociado con el refuerzo de cocaína. Es decir, la activación de la CPFmv inhibía las respuestas. En estudios se ha observado que el restablecimiento de la conducta de presionar la palanca para conseguir infusiones de cocaína se abolia al inyectar un agonista del GABA en la corteza cingulada anterior dorsal (CCad) una región que tiene conexiones excitadoras con el NAC, es decir, la inhibición de la CCad, interviene en el ansia y que la CPFmv desempeña un papel en su supresión. Estudios de neuroimagen con humanos han demostrado que las drogas o señales asociadas con ellas activan varias regiones del cerebro. Entre las regiones corticales que se activan con mayor frecuencia figuran la CGA y la corteza orbitofrontal COF y entre las que menos, la ínsula y la corteza prefrontal dorsolateral.

  1. Refuerzo positivo y negativo y adicción a las drogas.

Refuerzo positivo: para que una droga provoque dependencia, primero ha de reforzar la conducta. El refuerzo positivo se refiere al efecto que tienen ciertos estímulos en las conductas que le preceden, Si en una situación particular, a una conducta le sigue regularmente un estímulo apetitivo, esa conducta se hará más frecuente en dicha situación. Por ejemplo si una rata hambrienta encuentra accidentalmente con una palanca y al presionar recibe comida, al final aprenderá a presionar la palanca. Lo que ocurre es que el acontecimiento de un refuerzo apetitivo activa un mecanismo de refuerzo del cerebro que aumenta la probabilidad de que se vuelva a repetir esa conducta. Las drogas adictivas tienen efectos reforzantes, es decir, sus refuerzos incluyen la activación del mecanismo de refuerzo. Esta activación fortalece la respuesta a la que se asocia. Si la droga se tomó por una vía rápida como inyección o inhalación, la última respuesta será el acto de tomar droga.

Núcleo caudado y putamen

TálamoEstriado ventral

Globo pálidoNúcleo Accumbens

Corteza cingulada Inferior dorsal

AmígdalaHipotálamo

La droga altera los mecanismos homeostáticos normales del cerebro, y como reacción a dichos mecanismos comienza a producir los efectos contrarios a la drogas, compensando en parte la alteración. Los estudios realizados sobre las bases neurales de la abstinencia han demostrado que la región más sensible era el Locus coerulus, seguido de la sustancia gris periacuecdultal. La inyección de naloxona en la amígdala produce un leve síndrome de abstinencia. Los receptores opioideos del locus coeruleus y la SGPC intervienen en la abstinencia. Una sola dosis de un opiáceo disminuye la frecuencia de descarga de esas neuronas, pero si la droga es administrada de forma continua, la frecuencia de descarga recobra los niveles normales. Luego si se administra un antagonista opiáceo (para provocar abstinencia), la frecuencia de descarga de estas neuronas aumenta marcadamente, lo cual hace que aumente la liberación de noradrenalina en regiones que reciben proyecciones en ese núcleo (Locus Coerulues). También se ha encontrado que la abstinencia provocada por antagonista causa un aumento del nivel de glutamato y asparto (dos aminoácidos neurotransmisores excitadores en el Locus Coerulues)

  1. Cocaína y anfetamina: a) mecanismo de acción y bases neurales de sus efectos reforzantes;

La cocaína y la anfetamina tienen efectos comportamentales parecidos, ya que ambos actúan como potentes agonistas dopaminérgicos, sin embargo sus lugares de acción son distintos. La cocaína se liga y desactiva las proteínas del transportador de dopamina, bloqueando así la recaptación de dopamina tras ser liberada por los botones terminales. La anfetamina también inhibe la recaptacion de la dopamina, pero su efecto más importante es estimular directamente la liberación de dopamina desde los botones terminales

La administración de cocaína o anfetamina refuerza la conducta, activa el sistema mesolimbico e incrementa la liberación de dopamina en el núcleo accumbens.

Las inyecciones intravenosas de cocaína y anfetamina aumentan la concentración de

dopamina, medida por microdiálisis, en el núcleo accumbens.

El núcleo accumbens está implicado en los efectos reforzantes de la cocaína.

Las lesiones del núcleo accumbens disminuyen la frecuencia de respuesta para obtener

cocaína.

La lesión del núcleo accumbens con 6-HD interfiere con el efecto reforzante de la

cocaína

• La inyección de bloqueadores dopaminérgicos en el accumbens reduce el efecto

reforzante de la cocaína

• Los registros electrofisiológicos en el accumbens muestran tres poblaciones

neuronales relacionadas con los efectos reforzantes de la cocaína (conducta, refuerzo y

ansia)

El consumo prolongado de cocaína o anfetamina puede producir fenómenos de

sensibilización. El consumo prolongado no produce tolerancia, pero la abstinencia

produce disforia y disminución de la capacidad de experimentar placer

Consumo prolongado de cocaína

Estimulación de los receptores postinápticos dopaminérgicos (D1)

Aumento de secreción de dinorfina

Estimulación de receptores κ

Inhibición de liberación de dopamina

Abstinencia anhedonia, disforia

La abstinencia tras un consumo prolongado provoca un descenso en los niveles de

dopamina en el accumbens.

b) principales efectos psicotrópicos y alteraciones psicológicas y cerebrales que produce su consumo. Uno de los efectos más alarmantes del consumo de cocaína y anfetamina es el comportamiento psicótico que presentan los consumidores: alucinaciones, delirios de persecución, cambios de estado de humor y ánimos, y conductas repetitivas. Estos síntomas se asemejan a los de la esquizofrenia paranoide. Algunos datos sugieren que personas que han consumido estas sustancias durante un periodo largo de tiempo, pueden tener efectos adversos como una reduccion de transportadores de dopamina en regiones como el núcleo caudado y putamen, lo que les pondría en riesgo de sufrir enfermedades como el Parkinson

  1. Nicotina: a) mecanismo de acción; peculiaridades funcionales del receptor colinérgico nicotínico;

La nicotina es reforzante, estimula los receptores colinérgicos e incrementa la actividad

dopaminérgica del sistema mesolímbico.

La administración de nicotina produce cambios en la concentración de dopamina en el

núcleo accumbens. Aumenta la actividad de las neuronas dopaminérgicas del sistema

mesolímbico, que contienen estos receptores. Sin embargo, el efecto reforzante de la

nicotina parece tener lugar en el área tegmental ventral.

b) comente el potencial adictivo de esta droga y sus principales efectos nocivos; c) síndrome de abstinencia y recaída y sus bases neurales.

La abstinencia nicotínica causa ansiedad, inquietud e insomnio y un descenso de los

niveles de dopamina en el accumbens.

La administración de un antagonista nicotínico en el ATV, pero no en el accumbens,

inhibe la liberación de dopamina en el n. accumbens

Algunos de los efectos reforzantes de la nicotina podrían estar mediados por receptores

nicotínicos fuera del SNC.

La nicotina aunque puede parecer algo más blanda que la cocaína u otras drogas

adictivas, es responsable de más muertes que las denominadas drogas duras. El humo es

altamente nocivo puede provocar cáncer de pulmón, boca..

Bases neurales: el receptor colinérgico (ACh) nicotínico presenta tres estados, cuando

el botón terminal colinérgico libera una descarga de AHc, los receptores se abren

brevemente, permitiendo la entrada de cálcio. La entrada de Ca+ estimula la liberación

de ese neurotransmisor. En pocos smelisegundos, la enzima acelticolinestasa (AHchE)

ha eliminado la aceltilcolina y los receptores, o bien, se cierran de nuevo, o bien pasan

a un estado de desensibilizacion durante el cual se liga con la ACh, pero no reacciona.

Síndrome de abstinencia: Normalmente los receptores nicotínicos se encuentran

abiertos o activos, cuando una persona fuma el nivel de nicotina en el cerebro aumenta

lentamente y permanece estable durante un periodo prolongado, ya que no es eliminado

por la AHc. Al principio los receptores nicotínicos se activan pero los niveles bajos

constantes de la droga llevan a muchos receptores nicotínicos al estado

desensibilización. La nicotina ejerce una doble efecto sobre los receptores; primero los

activa y luego los sensibiliza. Probablemente debido al efecto de desensibilizador, en

respuesta a esta última, la cantidad de receptores aumenta.

Durante el periodo donde no se fuma, los receptores nicotínicos se cierran y vuelven a

sensibilizarse. Con el primer cigarrillo, estos receptores tienen un efecto reforzante,

cuando se deja de fumar durante varias semanas, los receptores nicotínicos del cerebro

El tetrahidrocannabinol (THC), principio activo de la marihuana, ejerce un efecto

reforzante sobre la conducta y estimula las neuronas dopaminérgicas.

La acción estimulante parece estar mediada por los botones terminales dopaminérgicos

situados en el n. accumbens

• El receptor CB1 es el receptor endógeno que participa en la activación dopaminérgica

provocada por el consumo de marihuana

• Los ligandos endógenos son la anandamida y la 2-AG

Los bloqueadores de estos receptores eliminan los efectos reforzantes de la marihuana

b) efectos psicotrópicos y alteraciones cerebrales que produce;

Existen algunas interacciones entre los sistemas cannabinoide y opioide

Mutaciones dirigidas para bloquear la producción de receptores CB1, bloquea el efecto

reforzante del cannabis y los opiáceos, pero no los de la cocaína, anfetamina o nicotina

•Antagonistas de CB1 suprimen la autoadministración de heroína

c) relación entre el consumo de marihuana y la aparición de trastornos psicóticos y esquizofrénicos (puede consultar las lecturas complementarias).

El consumo de cannabis podría interferir con el funcionamiento normal de la formación

hipocampal

El hipocampo presenta una alta concentración de receptores CB

• La liberación de cannabinoides endógenos por parte de las piramidales de CA1 inhibe

la acción inhibitoria (gabaérgica) sobre ellas y facilita la potenciación a largo plazo

•Sin embargo, la activación excesiva mediante cannabinoides exógenos parece interferir

el funcionamiento normal de la formación hipocampal

  1. Describa los efectos cerebrales a largo plazo del consumo crónico de drogas aditivas.

El consumo a largo plazo de drogas de adicción produce cambios a largo plazo en el

cerebro.

Cocaína: en pruebas realizadas a sujetos (no adictos) en una conversación sobre dorgas,

se observó un Incremento de activación de la corteza orbitofrontal durante episodios de

ansia en periodos de abstinencia. En sujetos adictos se observa una

reducción de actividad en la corteza prefrontal y la corteza anterior cingulada en

periodo de abstinencia.

El consumo a largo plazo de cocaína y anfetamina incrementa el riesgo de padecer

Parkinson. El consumo prolongado de estas sustancias produce una reducción del

número de terminales dopaminérgicos en el neoestriado tal y como revela la reducción

de transportadores de dopamina.

El síndrome alcohólico fetal implica malformaciones de la cabeza y el encéfalo.

La exposición del encéfalo al alcohol durante su desarrollo provoca fenómenos de

apoptosis celular.

El alcohol funciona como agonista de los receptores GABAA y como antagonista de los

receptores NMDA

• La administración de barbitúricos o de MK-801 causa daño cerebral en ratas

inmaduras