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TemaTema 11: Desarrollo de linfocitos B11: Desarrollo de linfocitos B
Introducción Fases del desarrollo de linfocito B Selección de linfocitos B: toleranciaSelección de linfocitos B: tolerancia Supervivencia y maduración en la periferia
El repertoriorepertorio de linfocitoslinfocitos BB y TT es generado durante la linfopoyesislinfopoyesis en la médulamédula óseaósea (B)(B) o el timotimo (T)(T) de formaforma aleatoriaaleatoria mediante recombinaciónrecombinación somáticasomática
El repertoriorepertorio de linfocitoslinfocitos BB y TT es generado durante la linfopoyesislinfopoyesis en la médulamédula óseaósea (B)(B) o el timotimo (T)(T) de formaforma aleatoriaaleatoria mediante recombinaciónrecombinación somáticasomática
Introducción
VentajaVentaja:: generación de un repertoriorepertorio ilimitadoilimitado
InconvenienteInconveniente:: posible reconocimiento propio
VentajaVentaja:: generación de un repertoriorepertorio ilimitadoilimitado
InconvenienteInconveniente:: posible reconocimiento propio
Figura 8-3. Abbas Inmunología celular y molecular 7ª Ed p p (autoinmunidad)(autoinmunidad)
p p (autoinmunidad)(autoinmunidad)
Fases en la maduración linfocitariaFases en la maduración linfocitaria
Introducción
El desarrollo de un linfocito implica dosdos pasospasos importantes:
La expresiónexpresión dede unun receptorreceptor funcionalfuncional
El desarrollo de un linfocito implica dosdos pasospasos importantes:
La expresiónexpresión dede unun receptorreceptor funcionalfuncional
Evaluar su capacidad de reacción frente a moléculas propias e induccióninducción dede toleranciatolerancia
Evaluar su capacidad de reacción frente a moléculas propias e induccióninducción dede toleranciatolerancia
Etapas en el desarrollo de linfocitos T y B
Etapas en el desarrollo de linfocitos T y B
Figura 8-3. Abbas Inmunología celular y molecular 7ª Ed
Introducción
La producción de nuevos linfocitos ((linfopoyesislinfopoyesis)) tiene lugar en los tejidostejidos linfoideslinfoides centralescentrales :
MédulaMédula óseaósea : linfocitos B
La producción de nuevos linfocitos ((linfopoyesislinfopoyesis)) tiene lugar en los tejidostejidos linfoideslinfoides centralescentrales :
MédulaMédulaMédulaMédula óseaóseaóseaósea : linfocitos B: linfocitos B
TimoTimo : linfocitos T
MédulaMédula óseaósea : linfocitos B
TimoTimo : linfocitos T
Desarrollo y maduración de linfocitos T y BDesarrollo y maduración de linfocitos T y B
Figura 2-5. Abbas Inmunología celular y molecular 7ª Ed
En general, linfocitos con receptoresreceptores queque sese unenunen fuertementefuertemente a antígenos propios reciben señales que los eliminan o inactivan (selección(selección negativa)negativa)
En general, linfocitos con receptoresreceptores queque sese unenunen fuertementefuertemente a antígenos propios reciben señales que los eliminan o inactivan (selección(selección negativa)negativa)
Introducción
La apoptosisapoptosis o anergiaanergia son el resultado de una alta
La apoptosisapoptosis o anergiaanergia son el resultado de una alta
Figura 14-1. Abbas Inmunología celular y molecular 7ª Ed afinidad por antígenos propios
afinidad por antígenos propios
Fases del desarrollo de linfocitos B
El proceso de diferenciación ocurre en etapasetapas marcadas por:
ReordenamientoReordenamiento deldel receptorreceptor
El proceso de diferenciación ocurre en etapasetapas marcadas por:
ReordenamientoReordenamientoReordenamientoReordenamiento deldeldeldel receptorreceptorreceptorreceptor
ExpresiónExpresión dede otrasotras proteínasproteínas de membrana o intracelulares
ReordenamientoReordenamiento deldel receptorreceptor
ExpresiónExpresión dede otrasotras proteínasproteínas de membrana o intracelulares
Etapas en el desarrollo del linfocito BEtapas en el desarrollo del linfocito B
Fases del desarrollo de linfocitos B
Los tejidos linfoides ofrecen un entramado de célulascélulas estromalesestromales que interaccionan con los linfocitos en desarrollo aportando señalesseñales mediante factoresfactores dede crecimientocrecimiento secretadossecretados y moléculasmoléculas dede superficiesuperficie
Los tejidos linfoides ofrecen un entramado de célulascélulas estromalesestromales que interaccionan con los linfocitos en desarrollo aportando señalesseñales mediante factoresfactores dede crecimientocrecimiento secretadossecretados yyy moléculasmoléculas dede superficiesuperficiepppp
El factor de células madre (SFC)factor de células madre (SFC) , VCAMVCAM--1 1 o ILIL--7 7 son factores de crecimiento y adhesión aportados por el estroma medular
El factor de células madre (SFC)factor de células madre (SFC) , VCAMVCAM--1 1 o ILIL--7 7 son factores de crecimiento y adhesión aportados por el estroma medular
Fases del desarrollo de linfocitos B
Los estadiosestadios dede desarrollodesarrollo de los linfocitos B se definen por el reordenamientoreordenamiento yy expresiónexpresión dede laslas cadenascadenas pesadaspesadas yy ligerasligeras , otrasotras proteínasproteínas y el ADNADN de los loci de las inmunoglobulinas
Los estadiosestadios dede desarrollodesarrollo de los linfocitos B se definen por el reordenamientoreordenamiento yy expresiónexpresión dede laslas cadenascadenas pesadaspesadas yy ligerasligeras , otrasotras proteínasproteínas y el ADNADN de los loci de las inmunoglobulinaslas inmunoglobulinaslas inmunoglobulinas
Se distinguen cuatrocuatro estadios de desarrollo en el linfocito B: propro--BB , prepre--BB , inmaduroinmaduro y maduromaduro
Se distinguen cuatrocuatro estadios de desarrollo en el linfocito B: propro--BB , prepre--BB , inmaduroinmaduro y maduromaduro
Fases del desarrollo de linfocitos B
La expresión de una cadena pesada señaliza el proceso
de exclusiónexclusión alélicaalélica , la síntesissíntesis dede lala cadenacadena ligeraligera sustitutasustituta invariableinvariable (receptor(receptor prepre--B)B) y la división de estos linfocitos (pre(pre--BB grandes)grandes) (30-60 veces)
La expresión de una cadena pesada señaliza el proceso
de exclusiónexclusión alélicaalélica , la síntesissíntesis dede lala cadenacadena ligeraligera sustitutasustituta invariableinvariable (receptor(receptor prepre--B)B) y la división de estos linfocitoslinfocitoslinfocitos (pre(pre(pre(pre(pre(pre-- BBBBBB grandes)grandes)grandes)grandes)grandes)grandes) (30-60 veces)(30 60 veces)(30 60 veces)
La división del linfocito pre-B genera clones (pre(pre--B pequeño)B pequeño) donde tiene lugar la recombinación de la cadena ligera (L)recombinación de la cadena ligera (L)
La división del linfocito pre-B genera clones (pre(pre--B pequeño)B pequeño) donde tiene lugar la recombinación de la cadena ligera (L)recombinación de la cadena ligera (L)
Fases del desarrollo de linfocitos B
El ensamblajeensamblaje dede unauna cadenacadena ligeraligera y la expresión de una IgMIgM enen superficiesuperficie define un linfocitolinfocito BB inmaduroinmaduro
El ensamblajeensamblaje dede unauna cadenacadena ligeraligera y la expresión de una IgMIgM enen superficiesuperficie define un linfocitolinfocito BB inmaduroinmaduro
La expresión de IgM mantiene vivo al linfocito en la médula ósea independientemente del antígeno reconocido e inactiva los genes Rag
La expresión de IgM mantiene vivo al linfocito en la médula ósea independientemente del antígeno reconocido e inactiva los genes Rag
Fases del desarrollo de linfocitos B
Los linfocitos B inmaduros son sometidos a selecciónselección parapara toleranciatolerancia aa lolo propiopropio y aquellos con receptores no fuertemente autorreactivos abandonan la médula para terminar de madurar en el bazo
Los linfocitos B inmaduros son sometidos a selecciónselección parapara toleranciatolerancia aa lolo propiopropio y aquellos con receptores no fuertemente autorreactivos abandonan la médula para terminar de madurar en el bazoterminar de madurar en el bazoterminar de madurar en el bazo
Los linfocitos B terminan de diferenciarse en el bazo donde adquieren la expresión deexpresión de IgDIgD (linfocitos B maduros vírgenes)(linfocitos B maduros vírgenes)
Los linfocitos B terminan de diferenciarse en el bazo donde adquieren la expresión deexpresión de IgDIgD (linfocitos B maduros vírgenes)(linfocitos B maduros vírgenes)
Fases del desarrollo de linfocitos B
Durante el desarrollo de los linfocitos B se expresan proteínasproteínas difdif tt l
Durante el desarrollo de los linfocitos B se expresan proteínasproteínas difdifdiferentesdiferentes tt a llas inmunoglobulinas y características de cada estadio
difdiferenteserentes a las inmunoglobulinas y características de cada estadio
Relación entre estadios de desarrollo, recombinación somática y expresión de proteínas en el desarrollo del linfocito B
Relación entre estadios de desarrollo, recombinación somática y expresión de proteínas en el desarrollo del linfocito B
Selección de linfocitos B: tolerancia
Los linfocitos B inmaduros cuyo receptorreceptor nono reaccionareacciona con ningún antígeno en la médula maduran normalmente y migran al bazobazo donde se diferenciarán en linfocitoslinfocitos BB madurosmaduros ((IgMIgM ee IgDIgD))
Los linfocitos B inmaduros cuyo receptorreceptor nono reaccionareacciona con ningún antígeno en la médula maduran normalmente y migran al bazobazo donde se diferenciarán en linfocitoslinfocitos BB madurosmaduros (madurosmaduros (madurosmaduros ((IgM(IgM(IgMIgM eIgM eIgM ee IgDe IgDe IgDIgD)IgD)IgD))))
La maduración final delLa maduración final del linfocito B tiene lugar fuera de la médula ósea
linfocito B tiene lugar fuera de la médula ósea
Selección de linfocitos B: tolerancia
Existen cuatrocuatro destinosdestinos posibles para los linfocitoslinfocitos BB inmadurosinmaduros concon receptoresreceptores autorreactivosautorreactivos
Existen cuatrocuatro destinosdestinos posibles para los linfocitoslinfocitos BB inmadurosinmaduros concon receptoresreceptores autorreactivosautorreactivos
MuerteMuerteMuerteMuerteMuerteMuerte celularcelularcelularcelularcelularcelular porporporporporpor apoptosisapoptosis de linfocitos B con un receptor que reconoce un antígenoantígeno multivalentemultivalente (ej., una molécula MHC) que provoca un
MuerteMuerte celularcelular porpor apoptosisapoptosis de linfocitos B con un receptor que reconoce un antígenoantígeno multivalentemultivalente (ej., una molécula MHC) que provocap un entrecruzamiento alto de los receptores
p entrecruzamiento alto de los receptores
La muerte de linfocitos B inmaduros inducida por antígeno se conoce como delecióndeleción clonalclonal
La muerte de linfocitos B inmaduros inducida por antígeno se conoce como delecióndeleción clonalclonal
Selección de linfocitos B: tolerancia
EdiciónEdición deldel receptorreceptor o producción de uno nuevo ya que existe un intervalo de tiempo antes de la muerte celular durante el cual el linfocito B autorreactivo puede
EdiciónEdición deldel receptorreceptor o producción de uno nuevo ya que existe un intervalo de tiempo antes de la muerte celular durante el cual el linfocito B autorreactivo puedeel cual el linfocito B autorreactivo puede ser rescatado por unun nuevonuevo reordenamientoreordenamiento dede lala cadenacadena ligeraligera
el cual el linfocito B autorreactivo puede ser rescatado por unun nuevonuevo reordenamientoreordenamiento dede lala cadenacadena ligeraligera
Si el linfocito inmaduro reconoce un antígeno multivalente detiene su desarrollo, disminuye la expresión de IgM y reactiva los genes Rag para reordenar una nueva cadena ligera (L)
Si el linfocito inmaduro reconoce un antígeno multivalente detiene su desarrollo, disminuye la expresión de IgM y reactiva los genes Rag para reordenar una nueva cadena ligera (L)
Selección de linfocitos B: tolerancia
AnergiaAnergia o estado permanente de no reactividad sin muerte i di t i d id
AnergiaAnergia o estado permanente de no reactividad sin muerte iinmediata di t e i dinducida id por la interacción del receptor con un antígenoantígeno propiopropio dede valenciavalencia bajabaja oo solublesoluble que reaccionan más débilmente
inmediata e inducida por la interacción del receptor con un antígenoantígeno propiopropio dede valenciavalencia bajabaja oo solublesoluble que reaccionan más débilmentemás débilmentemás débilmente
Los linfocitos B anérgicos pierden su capacidad de respuesta funcional y abandonan la médula en este estado (poca(poca IgMIgM en superficie, bloqueoen superficie, bloqueo parcial de la señalización, migración a órganos linfoides alterada,…)parcial de la señalización, migración a órganos linfoides alterada,…) y mueren relativamente pronto
Los linfocitos B anérgicos pierden su capacidad de respuesta funcional y abandonan la médula en este estado (poca(poca IgMIgM en superficie, bloqueoen superficie, bloqueo parcial de la señalización, migración a órganos linfoides alterada,…)parcial de la señalización, migración a órganos linfoides alterada,…) y mueren relativamente pronto
Supervivencia y maduración en la periferia
Cuando los linfocitos B inmaduros abandonan la médula ósea llegan a tejidostejidos linfoideslinfoides periféricosperiféricos (bazo)(bazo) donde maduran
Cuando los linfocitos B inmaduros abandonan la médula ósea llegan a tejidostejidos linfoideslinfoides periféricosperiféricos (bazo)(bazo) donde maduran
Los linfocitos nuevos anidan en localizacioneslocalizaciones determinadasdeterminadas dentro de estos tejidos donde existen además otrosotros leucocitosleucocitos (macrófagos y células dendríticas) y célulascélulas deldel estromaestroma
Los linfocitos nuevos anidan en localizacioneslocalizaciones determinadasdeterminadas dentro de estos tejidos donde existen además otrosotros leucocitosleucocitos (macrófagos y células dendríticas) y célulascélulas deldel estromaestroma
En la pulpa blanca del bazo los linfocitos B inmaduros ocupan lugares diferentes a los linfocitos T y allí terminan su de madurar
En la pulpa blanca del bazo los linfocitos B inmaduros ocupan lugares diferentes a los linfocitos T y allí terminan su de madurar
Supervivencia y maduración en la periferia
El proceso de maduración en la periferia supone cambioscambios fenotípicosfenotípicos del linfocito B inmaduro que lo hacen apto para responder a un antígeno
El proceso de maduración en la periferia supone cambioscambios fenotípicosfenotípicos del linfocito B inmaduro que lo hacen apto para responder a un antígeno
La expresión deexpresión de IgDIgD en la superficie celular es uno de los cambios fenotípicos observados en la maduración del linfocito B
La expresión deexpresión de IgDIgD en la superficie celular es uno de los cambios fenotípicos observados en la maduración del linfocito B
pre-B grandes: 35x10 6 /día 10 20 10 6 /
Supervivencia y maduración en la periferia
Sólo una pequeñapequeña fracciónfracción de linfocitos B inmaduros maduran y sobreviven en los tejidos linfoides periféricos
Sólo una pequeñapequeña fracciónfracción de linfocitos B inmaduros maduran y sobreviven en los tejidos linfoides periféricos
B inmaduras: 10-20x10 6 /día
Producción diaria: 5-10% linfocitos totales periféricos
Un número elevado de linfocitos B inmaduros muere en unos 3 días fuera de la médula ósea
Un número elevado de linfocitos B inmaduros muere en unos 3 días fuera de la médula ósea
Supervivencia y maduración en la periferia
El fracasofracaso enen lala supervivenciasupervivencia se debe principalmente a la competicióncompetición entre los linfocitos B periféricos para acceder a tejidos linfoides donde los folículosfolículos (grupos de linfocitos B) proporcionan señalesseñales dede supervivenciasupervivencia yy maduraciónmaduración
El fracasofracaso enen lala supervivenciasupervivencia se debe principalmente a la competicióncompetición entre los linfocitos B periféricos para acceder a tejidos linfoides donde los folículosfolículos (grupos de linfocitos B) proporcionanproporcionanproporcionan señalesseñalesseñalesseñalesseñalesseñales dededededede supervivenciasupervivenciasupervivenciasupervivenciasupervivenciasupervivencia yyyyyy maduraciónmaduraciónmaduraciónmaduraciónmaduraciónmaduración
En los folículos de los órganos linfoides secundarios hay células que aportan factores y señales que permiten madurar al linfocito B
En los folículos de los órganos linfoides secundarios hay células que aportan factores y señales que permiten madurar al linfocito B
