El Sistema Endocrino: Hormonas, Regulación y Mecanismos de Acción, Apuntes de Bioquímica

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1. CASO CLINICO

CASO CLÍNICO

Masculino, 35 años, quien consulta con historia de cefalea ocasional, parestesias en dedos de ambas manos y disminución progresiva de la agudeza visual. Examen físico: PA 130/90 mmHg, FC 72 lpm. Buen estado general, eupneico, hidratado, Glasgow 15, pupilas isocóricas, normorreactivas, pares craneales conservados, con excepción de limitación en el campo visual temporal. Prognatismo, prominencia de los arcos ciliares, engrosamiento de los labios superior e inferior, nariz ensanchada, dedos ensanchados, tanto de manos como de pies (Fig. 1 y Fig. 2 ).

5 / Al profundizar en la historia clínica, el paciente refiere hiperhidrosis, crecimiento reciente de sus manos y pies, además indica que ha tenido que cambiar de zapatos porque aumentó de talla e indica cambios recientes en su estructura facial. Escala Acroscore: 4 puntos; Valor de IGF-1: 877 ng/mL. Se realizó prueba de supresión de HC con glucosa (TABLA 1 ). Además de estos hallazgos, se documentaron cifras de presión arterial elevadas, por lo que se realizó diagnóstico de hipertensión arterial y presentaba glicemias alteradas en ayunas y posprandiales, compatibles con intolerancia a los carbohidratos. TABLA 1. RESULTADOS DE LA PRUEBA DE SUPRESIÓN DE HORMONA DEL CRECIMIENTO CON GLUCOSA

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2. DISCUSIÓN CASO CLÍNICO

La Hormona del crecimiento (GH) es una proteína de 191 aminoácidos y con un peso molecular de 21.5 kDa. Se sintetiza en la adenohipófisis por las células somatótropas. El gen de esta hormona se encuentra codificado en el brazo largo del cromosoma 17 y está constituido por 1.65 Kb que incluyen 5 exones y 4 intrones. En el torrente sanguíneo, cerca de la mitad de la HC circula unida a una proteína de transporte de alta afinidad (GHBP, de las siglas en inglés para Growth hormone- binding protein), lo que aumenta su vida media, para posteriormente llegar a su célula blanco y unirse a su receptor especifico, el receptor de la hormona del crecimiento (GHR). Este receptor se encuentra distribuido en varios órganos y tejidos del cuerpo humano, tales como el hígado, el pulmón, el riñón, las glándulas mamarias, el músculo estriado, el tejido adiposo, el hueso y el cartílago. En el cerebro, el GHR tiene presencia en estructuras como la amígdala, la corteza, el tálamo, el estriado, la formación reticular y el hipocampo. Algunas de estas estructuras forman parte del sistema límbico y son responsables de las emociones y formación de la memoria (principalmente el hipocampo y la amígdala). La GH promueve una compleja cascada de señalización cuando interacciona con su receptor, lo que ha complicado atribuir la participación específica de tales moléculas a cada una de sus funciones fisiológicas. La GH puede generar sus efectos periféricos directamente a través de la activación de su receptor (vía de señalización JAK-STAT), o indirectamente, a través del factor de crecimiento parecido a la insulina I (IGF-I, por sus siglas en inglés insulin-like growth factor-1). El GHR es miembro de los receptores a citoquinas tipo I y utiliza la vía de señalización de JAK-STAT. Estructuralmente, el RHC está conformado por un dominio extracelular (DEC), un dominio intracelular (DIC) y un dominio transmembranal (DTM); El DIC se encuentra asociado a moléculas de actividad tirosina cinasa como JAK2 (Janus Kinase 2). El GHR existe predominantemente de forma dimérica, unido por sus hélices transmembranales, mismas que se encuentran de forma paralela en estado basal y de forma cruzada o de tijera (crossover) en estado activo. La interacción de la GH con su receptor, promueve que las proteínas JAK2 que se encuentran acopladas en la secuencia Box1 del DIC se transfosforilen por su cercanía y fosforilen sustratos como los IRS- 1 y IRS- 2 (por las siglas en inglés para Insulin receptor substrate),mismos que activan la vía de la proteína cinasa B (Akt), la cual, conduce a una respuesta proliferativa y antiapoptótica. Posteriormente, las fosfotirosinas distales del DIC, por medio de interacciones con los dominios SH-2 Stat, activan al traductor de señal y activador de la trascripción STAT (por las siglas en inglés para signal transducer and activator of transcription) 1, 3, 5a y 5b. Las STATs se dimerizan y translocan al núcleo celular, se unen a secuencias específicas de ácido desoxirribonucleico y promueven la transcripción de genes. Sin embargo, existen otros mecanismos transduccionales relacionados con la GH, tal es el caso vía de señalización que implica al proto-oncogén c-Src y que es independiente de JAK2. Esta vía implica la activación de MAPK y ERK 1 y 2. Por otro lado, existen también moléculas supresoras de la señal de transducción de receptores de citoquinas o “Socs” (por las siglas en inglés para suppressor of cytokine signaling), quienes regulan negativamente el mecanismo transduccional desencadenado por la unión de GH a su receptor (Figura 3).

8 / Figura 3. Receptor JAK/STAT; via de señalización de GH. Acromegalia. La principal causa de acromegalia corresponde a los adenomas hipofisarios, los cuales están presentes en aproximadamente un 99% de los casos. En estos adenomas, se da una hiperestimulación de las células somatotropas, las cuales proliferan y producen una secreción aumentada de HC. En este fenómeno, se ha visto involucrado el gen PROP1, el cual favorece la transcripción genética de la HC. Cerca de un 25% de estos adenomas también secretan prolactina. Otra de las causas de acromegalia corresponde a la administración exógena o la síntesis extra hipofisaria de HC, como son el caso de los carcinomas bronquiales, linfomas y los tumores de islotes pancreáticos. La tercera causa se debe a una hiperplasia de células somatótropas mediada por hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH), con un consecuente aumento en la síntesis de HC. Este último corresponde a los casos de tumores carcinoides, adenomas adrenales, tumores de células pancreáticas, cáncer pulmonar de células pequeñas y carcinoma medular de tiroides. En la mayoría de los casos de acromegalia, el adenoma hipofisario se da de forma espontánea. Sin embargo, existen algunos síndromes que favorecen la aparición de la patología. Ejemplos de estos son la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM-1), síndrome de McCune- Albright, complejo de Carney y adenomas hipofisarios familiares (FIPA, por sus siglas en inglés). En el caso de los síndromes familiares, estos son mediados por cambios genéticos. En el FIPA, se da una mutación a nivel del gen AIP en el 15% de las veces, pero en la mayoría de los casos la mutación y el gen responsables son desconocidos. En los otros

10 / Diagnóstico:

11 / Partiendo de la premisa de la acromegalia como un aumento en la secreción de HC e IGF-1, la medición de estas hormonas constituye la base para el diagnóstico de acromegalia. Una vez que se tiene la sospecha clínica de acromegalia en el paciente, además de la realización del ACROSCORE, se deben realizar los estudios necesarios para hacer el diagnóstico definitivo de acromegalia. Entre estos se encuentran: medición de IGF- 1 y HC, curva de supresión de HC con glucosa, medición de proteína transportadora 3 del factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP3) y medición de GHRH. TABLA 3. ACROSCORE Hormona de crecimiento y factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1. Al medir la HC en pacientes adultos sanos, este nivel es prácticamente indetectable (<0,2 μg/mL). Entre los factores que afectan la variabilidad del resultado de la muestra se encuentran: ayuno, obesidad, hora del día (el pico de secreción de HC se da en la noche). En cuanto a la medición de IGF-1, esta corresponde a la primera prueba que debe realizarse en el paciente con sospecha de acromegalia. En este caso, un valor de IGF- 1 dentro de los límites de normalidad excluye el diagnóstico. Existen algunas condiciones que provocan falsos negativos en la medición de la IGF- 1, como lo son la nefropatía, hepatopatía crónica, DM, hipotiroidismo y desnutrición. Curva de supresión de hormona de crecimiento con carga oral de glucosa. Este corresponde al “standard” de oro de diagnóstico de la acromegalia. En esta prueba, se le administran al paciente 75g de glucosa, posterior a un periodo de 8 horas de ayuno y se realiza medición de HC y glucosa basa, a los 60, 90 y 120 minutos posteriores a la administración de glucosa. Una vez que se tienen los resultados, debe interpretarse de la siguiente manera: debe

13 / efectos secundarios, se encuentran dolor abdominal, colelitiasis, meteorismo, diarrea, dolor en el sitio de inyección o irritación local. Agonistas de dopamina: Este grupo de fármacos hace referencia por ejemplo a la cabergolina, la cual se une a los receptores D 2 de dopamina en la hipófisis, produciendo así supresión de la secreción de prolactina y HC. Antagonistas de hormona del crecimiento: El fármaco incluido en este grupo es el pegvisomant, el cual es un análogo pegilado recombinante de HC, con sustitución en su aminoácido 120 que lo convierten en antagonista y que contiene mutaciones en su cadena de aminoácidos que le extienden su vida media Se ha observado una mejoría clínica en el metabolismo de la glucosa, calidad de vida y complicaciones cardiovasculares y musculoesqueléticas con el uso de este fármaco. Se puede utilizar en combinación con análogos de somatostatina o con agonistas de dopamina y no se recomienda como terapia de primera línea.

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3. OBJETIVOS

BLOQUE I

1. Explicar el concepto de transducción de señal y los componentes principales de una ruta de bioseñalización, aplicado a un ejemplo.
2. Describir los tipos de señalización de acuerdo con célula de origen y célula blanco.
3. Describir las principales características de los sistemas de transducción de señal.
4. Explicar mecanismos principales de señalización en el organismo, incluyendo: receptores según su ubicación celular segundos mensajeros con base en su naturaleza química. BLOQUE II
5. Describir los principales tejidos u órganos endócrinos con sus hormonas principales.
6. Explicar la clasificación de las hormonas con base en su naturaleza química.
7. Explicar el orden jerárquico de la secreción hormonal y los ejes de retroalimentación.
8. Describir los tipos de receptores adrenérgicos y los efectos metabólicos producidos por la adrenalina de acuerdo con el tejido u órgano (hígado, músculo esquelético, tejido adiposo) y tipo de receptor involucrado. BLOQUE III
9. Explicar el mecanismo de síntesis y los efectos metabólicos principales de las siguientes hormonas: tiroideas cortisol del crecimiento BLOQUE IV
10. Explicar el mecanismo de síntesis y liberación de la insulina (utilizando un esquema de la célula beta pancreática) y sus diferentes secretagogos.
11. Explicar los principales tejidos diana de la insulina, enfatizando la vía de señalización relacionada con la translocación de los GLUT4.

BLOQUE I

1. Mencionar el concepto de transducción de señal y sus componentes principales

La señalización es la capacidad de las células para recibir y actuar en respuesta de señales que

provienen de más allá de la membrana plasmática y que es fundamental para la vida.

La señal representa información que es detectada por receptores específicos y se convierte en una

respuesta celular en la que siempre interviene un proceso químico. Está conversión de información

en un cambio químico es la transducción de señal qué es una propiedad universal de las células

vivas.

Componentes:

• Celula emisora ⦁ Ligando ⦁ Receptor ⦁ Celula blanco

La señal interacciona con un receptor; el receptor activado interacciona con la maquinaria celular

produciendo una segunda señal o un cambio en la actividad de una proteína celular; la actividad

metabólica de la célula diana experimenta un cambio; y finalmente, el fenómeno de transducción

se acaba en una respuesta.

2. Describir las principales características de los sistemas de transducción de señal.

Las traducciones de señal son extraordinariamente específicas y refinadamente sensibles.

La especificidad

Se consigue por complementariedad molecular precisa entre las moléculas señal y receptor en la

que intervienen el mismo tipo de fuerzas débiles (no covalentes) que tienen lugar en las

interacciones enzima-sustrato y antígeno-anticuerpo. Los organismos multicelulares tienen un

nivel de especificidad adicional ya que los receptores para una señal determinada, o las diarias

intracelulares de una determinada vía de señalización, sólo están presentes en ciertos tipos de

células.

Amplificación

Cuando una enzima asociado con un receptor de señal se activa y, a su vez, cataliza la activación

de muchas moléculas de un segundo enzima, cada una de las cuales activa muchas moléculas en

un tercer enzima, y así sucesivamente en lo que se denomina cascada enzimática. Estas cascadas

dan lugar a amplificación de varios órdenes de magnitud en milisegundos. La respuesta a una señal

también debe terminarse de modo que los efectos a lo largo de la ruta sean proporcionales a la

fuerza del estímulo original.

brillante a una habitación oscura o desde la oscuridad a la luz.

Integración

la celula y el organismo.

La integración de señales es la capacidad del sistema para recibir

multiples señales y generar una respuesta unificada y adecuada a las

necesidades combinadas de la célula o el organismo. Diferentes

rutas de señalización interaccionan entre ellas a diversos niveles,

generando una compleja comunicación de señales que mantienen la

homeostasis en

Localización de la respuesta

Dentro de la célula cuando los componentes de un sistema

de señalización se hallan confinados en un estructura

subcelular específica (una balsa en la membrana

plasmática, por ejemplo), la célula puede regular un

proceso localmente, sin afectar a regiones más distantes

3. Explicar la clasificación de los receptores según su ubicación celular

Receptores acoplados a proteína G que activan indirectamente (a través de proteínas que unen

GTP, o proteínas G) limpia enzimas que producen segundos mensajeros intracelulares. este tipo

de receptor se ilustra con el sistema receptor beta-adrenérgico que detecta adrenalina (epinefrina).

La visión, el olfato y el gusto son sistemas sensoriales que también operan a través de receptores

acoplados a proteínas G.

Enzimas receptores de la membrana plasmática que poseen actividad enzimática en el lado

citoplasmático y son activados por la Unión del ligando en el lado extracelular. por ejemplo, los

receptores con actividad tirosina quinasa catalizan la fosforilación de residuos de tirosina en

proteínas diana intracelulares específicas. un ejemplo lo constituye el receptor de insulina; el

receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es otro ejemplo.

También pertenecen a esta clase general los receptores guanilil ciclasas. Los canales iónicos de

compuerta de la membrana plasmática que se abren y cierran(de ahí el

término “Gate (d)” “Con puerta”) en respuesta a la Unión de ligandos químicos o cambios en el

potencial transmembrana. estos son los transductores de señal más sencillos. Receptores nucleares

que se unen a su ligando específico (tal como es la hormona estrógeno) y alteran la velocidad a la

que genes específicos son transcritos y traducidos en proteínas celulares. debido a que las hormonas

esteroides funcionan a través de mecanismos íntimamente relacionados con la regulación de la

expresión genética

4. Explicar la clasificación de los primeros y segundos mensajeros con base en su

naturaleza química.

Primeros Mensajeros: Son mensajeros químicos, externos a la célula diana, y se van a unir a

receptores que se encuentran en la célula señalizadora. También se puede decir que son los que

transmiten la información de una a otra célula y son de cualquier naturaleza proteica o no proteica.

● En el sistema endocrina son las hormonas

● En el sistema nervioso son los neurotransmisores

● En el sistema inmunológico son las citosinas o citocrinas

● Derivados del fosfatidil inositol 4,5-difosfato (PIP2): IP3, DAG.

NATURALEZA QUÍMICA DE LOS SEGUNDOS MENSAJEROS:

Derivados de nucleótidos:

● AMPc,

● GMPc.

Derivados de fosfolípidos:

● Diacilglicerol (DAG)

● Inositol trifosfato (IP3)

Iónica:

● Calcio

BLOQUE II

5. Describir los principales tejidos u órganos endocrinos y sus principales hormonas

Hipotalamo

En el hipotálamo existen neuronas que coordinan respuestas endocrinas, autonómicas y de

comportamiento

A nivel endocrino el hipotálamo juega un papel crucial en el control neuroendocrino, formando

péptidos con acción hormonal que desencadenan una serie de señales que al final concluyen en una

respuesta fisiológica.

Adenohipófisis(endocrinamente activa) anterior y neurohipófisis almacenar posterior

Principales hormonas:

• Hormona liberadora de tirotropina (TRH) – primer via de la tiroides
• Hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) – primer via en las hormonas sexuales
• Hormona liberadora de corticotropina (CRH) – primer via adrenal

• Hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH)
• Péptido liberador de prolactina
• Somatostatina (se produce en hipotalamó, pero también en pancreás en células deltas)

función inhibir la hormona del crecimiento

• Vasopresina(también se conoce como hormona antidiurética-ADH) y Oxitocina (núcleo

paraventricular y núcleo supraóptico del hipotalamo) y se almacenan en la neurohipofisis

• Dopamina Hipófisis

La glándula pituitaria (Hipófisis) se encuentra formada por el lóbulo anterior predominante

(adenohipófisis), un lóbulo posterior (neurohipófisis) y un lóbulo intermedio vestigial. La

neurohipófisis consiste en tres partes: la eminencia media, la hipófisis posterior y el tallo

infundibular que conecta a ambos.

El control hipotalámico está mediada por las hormonas hipofisiotróficas, (recordar que es una

hormona trófica) que se secretan en el sistema portal e inciden directamente sobre los receptores

de la superficie celular de la hipófisis anterior.

Principales Hormonas:

Adenohipofisis

•Hormona foliculoestimulante (FSH)

• Hormona luteinizante (LH)
• Hormona adrenocorticótropa (ACTH)
• Hormona estimulante del tiroides

(TSH)

• Prolactina
• Hormona del crecimiento (GH)
• Beta-endorfina