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Dopamina:
Se encuentra en varias regiones del sistema nervioso central. Está implicado en el control de los movimientos, sistemas de recompensa y placer, regulación de ciertas funciones endocrinas, emociones. Fuera del sistema nervioso central es muy abundante en el cuerpo carotídeo.
Síntesis de dopamina:
La síntesis se puede realizar en toda la neurona. El factor limitante de la síntesis, en condiciones basales, es la enzima tirosinhidroxilasa. En condiciones de mayor requerimiento de dopamina, el factor limitante puede ser la biodisponibilidad del precursor tirosina.
La regulaciñon de la síntesis depende de varios factores:
- La tirosina hidroxilasa (TH) es el factor limitante de si síntesis. Es una enzima saturada.
- Inhibición por producto final
- La fosforilación de la enzima activa
- La acción sobre autorreceptores la inhibe
La tirosina se transforma en l-dopa por acción de la tirosinahidroxilasa. La enzima l- dopadescarboxilasa transforma la l-dopa en dopamina.
Almacenamiento y liberación de dopamina:
El almacenamiento tiene lugar en vesículas sinápticas. Las vesículas tienen un mecanismo de captación dependiente de ATP.
- En vesículas grandes se almacena con la colecistoquinina
- En vesículas pequeñas se almacena con ATP
La liberación se realiza a través de una exocitosis dependiente de calcio, similar a la descrita para la acetilcolina.
Receptores de dopamina:
Dos familias de receptores metabotrópicos, ligados a la proteína G:
- (^) D1: activan la adenilatociclasa favoreciendo la formación de AMPc, activan canales de Na+. Incluye a los receptores D1 y D5.
- D2: inhiben la adenilatociclasa disminuyendo la formación de AMPc, activan canales de K+ y reducen la entrada de Ca2+ a través de canales voltaje-dependientes. Incluye a los receptores D2, D3 y D4.
Inactivación de la dopamina:
El principal mecanismo de inactivación de la dopamina es la recaptación neural. Revesiculación o degradación por la MAO-A.
La MAO es una enzima que inicia la inactivación enzimática intraneural.
El dopac es un metabolito de degradación de la dopamina cuando sobre ella actúa la MAO.
La COMT es la enzima que inicia la inactivación enzimática intraneural de la dopamina.
También puede tener lugar una inactivación por astrocitos, produciendo la inactivación dentro de ellos por acción de la MAO.
Por último, puede producirse extracelularmente mediante la COMT y la MAO-A para ser transformada en HVA.
Adicciones:
El refuerzo de la droga guarda estrecha relación con los circuitos del refuerzo (ATV, Nac), la memoria (el hipocampo) y las respuestas condicionadas de la amígdala.
Tras la abstinencia, expectación por la droga, se produce una pérdida de control, en el que aumenta la participación de los circuitos de refuerzo (ATV, Nac) y disminuye en control a la baja del córtex frontal.
La retirada de la droga provoca disminuciones en los circuitos del refuerzo, lo que provoca el síndrome de abstinencia.
Otros sistemas:
Aunque las sinapsis dopaminérgicas están muy distribuidas por todo el cerebro, la localización restringida de los cuerpos neuronales permiten definir tres sistemas principales:
- El sistema mesolimbocortical relacionada con las emociones tiene su origen en las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (ATV) en el mesencéfalo y los axones van a establecer sinapsis con: - En el núcleo acumbens dando lugar al sistema de placer, gratificación y refuerzo. - Corteza cerebral
- El sistema tuberinfundibular con neuronas dopaminérgicas localizadas en el hipotálamo, núcleo arcuato, que envían sus axones hacia la hipófisis, participan en la regulación endocrina.
- El sistema nigroestriatal formado por las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia negra (mesencéfalo) que establecen sinapsis con el estriado. Este sistema forma parte de las estructuras que llevan a cabo el control de los movimientos.
Además de estos sistemas neuronales en el cerebro, fuera de estas zonas también encontramos células dopaminérgicas en el cuerpo carotideo, en la médula suprarrenal, bulbo olfatorio y retina.
De estos sistemas, las neuronas dopaminérgicas del ATV que establecen sinapsis con el núcleo acumbens, al estar implicadas en las sensaciones de placer y en el refuerzo, constituyen una de las bases neurales de las adicciones.
El tratamiento farmacológico de esta enfermedad se realiza fundamentalmente con l-dopa, precursor inmediato de la dopamina.
Esquizofrenia, psicosis:
En la figura de la derecha se pueden ver dibujos de gatos realizados por Louis Wain en distintos momentos de su vida. La distorsión progresiva de la imagen se relacionaba con el progresivo desarrollo de la esquizofrenia que padecía.
Tanto en la esquizofrenia como en la psicosis, se detecta un aumento de la dopamina en las áreas del sistema límbico inervadas pro las neuronas dopaminérgicas del ATV.
El tratamiento farmacológico de estos trastornos se realiza fundamentalmente con antagonistas dopaminérgicos con los neurolépticos.
Dado que los fármacos dopaminérgicos empleados en estos casos o la de enfermedad de Parkinson no son selectivos a la hora de actuar sobre las zonas que presentan la alteración sináptica. Parte de los efectos secundarios que presenta el tratamiento se debe a su acción sobre los sistemas que no están alterados.
Esquizofrenia:
Tiene dos tipos de síntomas:
- Negativos: temor y retracción social
- Positivos: alucinaciones
Misma incidencia que la diabetes en la población. Puede tener componentes hereditarios. Está relacionada con trastornos de la neurotransmisión dopaminérgica en los lóbulos frontales.
Tratamiento con neurolépticos.
