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. EL CICLO CELULAR EN LAS CÉLULAS EUCARIOTAS
La reproducción es el mecanismo mediante el cual se perpetúan las especies y la vida. La reproducción celular consiste en la formación de dos o más células hijas que han de tener la misma información genética que la célula madre. Para ello es necesario que se duplique el ADN y posteriormente el núcleo se divida en dos mediante un proceso llamado mitosis o cariocinesis que, generalmente va seguido de una división del citoplasma o citocinesis. Independientemente de cual sea el tipo de división, cuando una célula eucariota se divide pasa por una secuencia de pasos que se han denominado ciclo celular, El ciclo celular y la proliferación celular son procesos fundamentales para la homeostasis tisular; reconocer el papel que tienen los factores y proteínas involucrados es relevante para entender los procesos fisiopatológicos de diversas enfermedades, como las neoplasias. Uno de los procesos fundamentales durante el desarrollo prenatal es el crecimiento, ya que este determina la forma y el tamaño final de los órganos, aparatos y sistemas, y en consecuencia el del producto. La división celular es un proceso que realizan las células eucariotas y procariotas cuya finalidad es obtener dos células hijas; en las células de humano existen dos tipos de división celular: la mitosis, en el caso tanto de células somáticas como germinales y la meiosis que solo se realiza en las células germinales durante una parte de la formación de gametos durante este proceso las células crecen y se prepara para la división, mientras que el material genético se duplica y se segrega para formar dos núcleos. El ciclo celular es el período de biosíntesis y crecimiento de las células al que sigue una división Celular, consta de dos períodos o fases principales:
- Interfase: La organización de la célula está encaminada a la autoconservación. Aquí ocurren todos los procesos celulares y bioquímicos necesarios para que la mitosis se pueda llevar a cabo de manera exitosa y se encuentra dividida en tres fases ordenadas y subsecuentes que se conocen G1, S y G
- Mitosis: La organización de la célula está encaminada al reparto equitativo del material hereditario (reproducción). Su duración es muy variable, desde unos minutos hasta unas horas.
1.1.Interfase
Es el período comprendido entre dos mitosis. Es la fase más larga del ciclo celular, dura del orden del 90-95% del tiempo y comprende tres períodos:
a) Período G1:
G1 viene del término Gap1 o primer intervalo Durante esta fase las células son metabólicamente activas, pero se encuentran en un estado latente, es decir aún no están comprometidas a la división. Es el período postmitótico. En él se produce la síntesis de ARNm y proteínas. Es un período de crecimiento general y de duplicación, pues una vez que las células reciben el estímulo, duplican sus organelos,
como las mitocondrias y los centriolos, se verifica que el material genético no se encuentre dañado y se producen todas las proteínas y enzimas requeridas para realizar la duplicación del material genético y la consecuente división celular.
. Es el período más variable del ciclo y de él depende la distinta duración total del ciclo. Posee un único diplosoma. Al final de G1 existe un momento de no retorno (punto de restricción o punto R) a partir del cual es imposible detener que se sucedan las siguientes fases. Las células que no se dividen, como las neuronas, permanecen en una fase especial llamada G0. No se llama G1 porque las células no están preparadas ni preparándose para la siguiente fase. En G1 el núcleo presenta X cromátidas, siendo X el número de cromosomas de la célula.
b) Período S:
El nombre de S proviene de la palabra síntesis y es en este período donde se hace la síntesis y replicación del ADN, por lo que el núcleo tiene 2X cromátidas, unidas las de cada par por el centrómero. A lo largo de este proceso cada cromosoma de una sola cromátide se duplica, por lo que cuando concluye la replicación cada uno de los cromosomas tiene dos cromátides hermanas unidas por el centrómero y por un anillo de proteínas llamadas cohesinas. Continúa la síntesis de ARNm y proteínas. Junto a cada centríolo del diplosoma se forma un procentríolo. (esbozo de centríolo). El objetivo final de la fase S es poseer el mismo número de cromosomas pero con el doble de material genético, de tal suerte que al final de la mitosis, cuando se segregue el material genético y se separen las cromátides hermanas, cada núcleo tendrá el mismo número de cromosomas idénticos con una sola cromátide
c) Período G2:
Viene del término Gap2 o segundo intervalo. Durante esta fase se verifica que la duplicación del material genético haya concluido y que el ADN nuclear no presente daño. Es el período premitótico. Se inicia cuando acaba la síntesis de ADN aunque se sigue sintetizando ARNm y proteínas. Comienzan a distinguirse los cromosomas y al final de la fase ya hay dos diplosomas inmaduros. Es la fase más corta.
1.2. Mitosis (Fase M)
La mitosis es el tipo de división celular que se da cuando se han de generar células con igual número de cromosomas que la célula madre.
d) Telofase:
- Los cromosomas se encuentran agrupados en los polos.
- Reaparece la membrana nuclear a partir del retículo en cada polo y de los restos de la membrana nuclear.
- Aparece el nucleolo a partir del organizador nucleolar.
- Los cromosomas se desespiralizan.
- Las fibras del huso desaparecen pero la interzona se mantiene.
Mitosis y sus fases
Durante la mitosis la célula realiza una serie de procesos bien caracterizados durante los cuales ocurre la segregación del material genético nuclear. Por sus características las fases de la mitosis son divididas en profase, prometafase, metafase, anafase y telofase.
1. Profase .- Los cromosomas duplicados, cada uno formado por dos cromátides hermanas, se condensan y se empaquetan estrechamente de tal manera que son visibles dentro del núcleo. En el citosol el huso mitótico se comienza a ensamblar entre los dos centrosomas, que se han duplicado en fase G1, estos organelos comienzan a migrar hacia los polos de la célula [15, 16]. 2. Prometafase.- Comienza la desorganización de la envoltura nuclear y el nucléolo, los cromosomas condensados se unen a los microtúbulos del huso mitótico a través de sus cinetocoros y comienzan a desplazarse activamente por el citosol [16]. 3. Metafase Los microtúbulos cinetocóricos del huso mitótico que unen a las cromátides hermanas a los polos opuestos del huso han posicionado a los cromosomas en el ecuador de la célula donde se alinean[15, 17]. 4. Anafase.- Las cromátides hermanas de cada uno de los cromosomas se separan de forma sincrónica; cada uno de ellos es lentamente arrastrado hacia el polo del huso al que está adherido. Los microtúbulos cinetocóricos se acortan y los polos del huso también se separan; ambos procesos contribuyen significativamente a la segregación de los
cromosomas [17, 18].
5. Telofase.- Las cromátides de cada uno de los cromosomas llegan a los polos opuestos de la célula, en cada uno de los polos se encuentra presente una dotación completa de los juegos de cromosomas. Se reorganiza una nueva envoltura nuclear alrededor de cada dotación cromosómica, lo que completa la formación de los dos núcleos y marca el final de la mitosis. [15, 16].
Citocinesis.- Al finalizar la telofase comienza la formación del anillo
contráctil para la división del citoplasma El citoplasma se divide en dos mediante un anillo contráctil de filamentos de actina y miosina, el cual estrangula a cada porción de la célula progenitora, dando lugar a dos células hijas, cada una de ellas con un núcleo[16, 19]. Cuando una célula termina del ciclo celular tiene la capacidad de salir de él; se encuentra en un estadio que es conocido como fase G0 [20]. En esta se encuentran las células ya están diferenciadas como miocardiocitos y neuronas del sistema nervioso central, por ejemplo. En esta fase las células están metabólicamente activas pero son incapaces de dividirse sin embargo, se ha reportado que una porción de estas células y sus precursores pueden hacer mitosis como parte del proceso de regeneración tisular y desarrollo normal [4, 21].
- Regulación del ciclo celular Debido a las implicaciones que tiene en el desarrollo y homeostasis de los organismos, el ciclo celular es un proceso altamente regulado. Para poder realizarlo de forma precisa existen moléculas tanto del medio interno y externo a la célula que modulan que controlan la división y el ciclo celular. De manera externa o extrínseca algunos factores de crecimiento y otras moléculas de señalización desempeñan un papel fundamental en el control del crecimiento y la proliferación celular (ver glosario). Dentro de estas moléculas externas podemos encontrar, por ejemplo, al factor de crecimiento epidérmico (EGF) [22], la eritropoyetina [23], el 17estradiol [24], el factor de
acción enzimática, debido esto se les conoce como “cinasas dependientes de ciclinas” o CDKs por sus siglas en inglés. Las CDKs son un tipo de cinasas de serina y treonina, en otros términos, son enzimas que fosforilan (agregan grupos fosfato) a residuos de serina y treonina en proteínas blanco [31, 33]. Al ser fosforiladas, las proteínas blanco participan en vías de señalización intracelulares cuya finalidad es la proliferación celular; por lo que esta adición de los grupos fosfato desencadena los procesos característicos de cada una de las fases por ejemplo, la duplicación de los organelos en fase G1 o la síntesis de ADN en fase S [31]. (Figura 2 y tabla 1). No obstante, cuando las ciclinas están ausentes las cinasas se encuentran en su forma inactiva, por lo que mientras se van expresando las ciclinas correspondientes a cada una de las fases las CDKs pasan a su forma activa. b) Primer punto de control Este punto se encuentra al final de G1 e involucra la activación del complejo CDK-G1/S. La activación de este complejo estimulará la expresión de la ciclina de la fase S, la cual participa en el inicio de la duplicación de los cromosomas. Por lo que este punto de control, al igual que los que se encuentran posteriormente, está relacionado con la integridad del ADN de la célula progenitora, a partir del cual se realizará la duplicación del material genético[11, 30]. En los seres humanos el daño al material genético se detecta a través de sensores que inducen su reparación y que de manera paralela detienen el ciclo celular; en el caso de al daño al ADN se sabe que los complejos ATM y ATR se activan [46, 47]–Ver apéndice 1-. Como consecuencia de esta activación, se induce una cascada de señalización que estimula la elevación de las concentraciones celulares de algunas moléculas como la proteína P53[48]. De manera normal la proteína p53 se encuentra en concentraciones muy bajas debido a su corta vida media, ya que sufre un proceso de degradación vía proteosoma inducido por la ubiquitinación que se encuentra mediada por MDM2 [49]. Sin embargo, si el material genético se encuentra dañado, p53 aumenta sus concentraciones e induce la expresión génica de P21, quien se encarga de detener el ciclo celular[50, 51]. Al igual que P16, P21 se une de manera reversible a
los complejos CDK-ciclina, pasándolos de un estado activo a un estado inactivo y por lo tanto, impidiendo la transición de fases. Por otra parte, en caso de que el daño al ADN no pueda ser reparado, P53 inducirá el proceso de apoptosis[48, 50]. El factor P53 es conocido comúnmente como el guardián del genoma y es ampliamente responsable de determinar si la célula debe ingresar a la fase de síntesis del DNA. Punto de regulación de la fase S Para ingresar a la fase S del ciclo celular se requiere la presencia de la CDK- ciclina S. Durante esta fase se verifica que la duplicación del material genético se realice solo una vez [13]. c) Segundo punto de control Se encuentra al final de la fase G2 y depende de la presencia de las ciclinas y cinasas de G2. Durante este punto se verifica que todo el ADN se encuentre duplicado, ya que identifica la presencia de dos juegos idénticos del genoma y que estos, se encuentren intactos. Al igual que ocurrió con el primer punto, en el segundo se verifica la integridad del material genético, y en caso de que éste se encuentre dañado, se encenderán los mecanismos para detener el ciclo (activación de P21) y se producen las ciclinas y cinasas de la fase M [14, 52]. d) Tercer punto de control Este punto de control se encuentra en la fase M, en el paso de la metafase hacia anafase y es mediada por el complejo promotor de la mitosis (que corresponden a las ciclinas y cinasas de fase M)[53]. Al concluir el proceso de duplicación del material genético las cromátides hermanas se encuentran unidas entre sí a través de un grupo de proteínas conocidas como cohesinas[17]; estas proteínas permiten que en el momento de la segregación de los cromosomas cada huso mitótico se lleve una dosis completa de cada juego de cromosomas. Para que este proceso ocurra de manera adecuada las cohesinas deben ser degradadas durante la transición de metafaseanafase a través de una proteasa conocida como separasa[18, 53]. Debido al papel que tiene dentro del ciclo la acción de la separasa es altamente regulada y solo debe encontrarse en su forma activa cuando todos los cromosomas se encuentren unidos al huso mitótico a través de los cinetocoros. En la ausencia del estímulo de degradación de las cohesinas, la separasa se encuentra unida a una molécula conocida como securina que impide su acción
ACIDOS NUCLEICOS
El ARN es la molécula que se encarga de dirigir las etapas intermedias de la síntesis de proteínas. Es una macromolécula polinucleotídica de una sola cadena (monocatenaria) que sigue una dirección de 5’ a 3’. Está constituida por una base nitrogenada (adenina, citosina, guanina o uracilo), una pentosa (ribosa) y un grupo fosfato. El ARN se sintetiza a partir de un segmento de ADN que servirá de molde (transcripción). Existen 3 tipos de ARN: el ARNm, el ARNr y el ARNt ARN mensajero o ARNm Representa del 3 al 5 % del ARN total celular, el tamaño del ARNm dependerá del tamaño del gen transcrito. El ARNm es la cadena simple de ARN que se forma a partir del ADN en el proceso de transcripción el cual en las eucariotas se lleva a cabo en el núcleo de la célula y en el de las procariotas se realiza en el citoplasma. La función del ARNm es la de llevar las instrucciones del ADN fuera del núcleo al citoplasma para la síntesis de una cierta proteína. La poli A es una cola de adeninas (Poliadenilación) se adhiere al segmento 3’ y ayuda a que el ARNm no se degrade en el citoplasma. Por el otro lado en el segmento de 5’ se añade durante la transcripción un gorro o CAP que es una guanina modificada. El CAP al igual que la Poli A aumenta la vida del ARNm en el citoplasma a demás de que los ribosomas reconocerán a ese ARNm para mediar la traducción a proteínas.
