EL CONOCIMIENTO DE LA CINÉTICA ENZIMÁTICA, SU MECANISMO E INHIBICIÓN
FAVORECE EL DESARROLLO DE FÁRMACOS
Muchos fármacos actúan como inhibidores enzimáticos
El objetivo de la farmacología es identificar agentes que puedan:
1. Destruir o impedir el crecimiento, la invasividad o el desarro-llo de invasores
patógenos.
2. Estimular los mecanismos de defensa endógenos.
3. Detener o impedir procesos moleculares aberrantes desenca-denados por
estímulos genéticos, ambientales o biológicos con una perturbación mínima de
las funciones celulares nor-males del huésped.
En virtud de sus diversos roles fisiológicos y el alto grado de selec-tividad del
sustrato, las enzimas constituyen objetivos naturales para el desarrollo de
agentes farmacológicos que son tanto poten-tes como específicos. Las
estatinas, por ejemplo, reducen la pro-ducción de colesterol inhibiendo la
enzima HMG-CoA reductasa (véase capítulo 26), mientras que la emtricitabina
y el tenofovir di-soproxil fumarato bloquean la replicación del virus de la
inmuno-deficiencia humana inhibiendo la transcriptasa inversa viral (véase
capítulo 34). El tratamiento farmacológico de la hipertensión a me-nudo incluye
la administración de un inhibidor de la enzima con-vertidora de la angiotensina,
lo que reduce el nivel de angiotensina II, un vasoconstrictor (véase capítulo
42).
El desarrollo de fármacos a menudo implica más que la evaluación cinética de
la interacción de inhibidores con la enzima blanco. Con el fin de minimizar su
dosis efectiva y, por tanto, la posibilidad de efectos secundarios nocivos, un
fármaco debe ser resistente a la degradación por las enzimas presentes en el
paciente o por patóge-nos, un proceso denominado metabolismo de fármacos.
Por ejem-plo, la penicilina y otros antibióticos betalactámicos bloquean la
síntesis de la pared celular en bacterias inactivando irreversible-mente la
enzima alanil alanina carboxipeptidasa-transpeptidasa. Muchas bacterias, sin
embargo, producen betalactamasas que hi-drolizan la función de betalactama
crítica en la penicilina y fárma-cos relacionados. Una estrategia para superar la
resistencia a los antibióticos resultante es administrar simultáneamente un
inhibi-dor de betalactamasa con un antibiótico betalactámico.
La transformación metabólica a veces se requiere para convertir un precursor
de fármaco inactivo, o profármaco, en su forma bio-lógicamente activa (véase
capítulo 47). El ácido 2'-desoxi-5-fluoro-uridílico, un potente inhibidor de la
timidilato sintasa, un blanco común de la quimioterapia contra el cáncer, se
