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UC J. León
Tema 27
Tema 27. Metabolismo de las cadenas hidrocarbonadas de los aminoácidos.
Panorámica de las rutas de degradación y destino de las cadenas de los aminoácidos.
Co-enzimas transportadoras de restos monocarbonados: tetrahidrofolato, S-adenosil-
metionina, cobalamina. Aminoácidos glucogénicos y cetogénicos. Destino metabólicos
de los aminoácidos. El glutamato como precursor. Degradación de la fenilalanina.
Fenilcetonuria, tirosinemias, alcaptonuria. Degradación de aminoácidos de cadenas
ramificadas. Metilmalonil mutasa y 5'-dexosiadenosil cobalamina. Patología asociada.
Esquema de la biosíntesis de los aminoácidos no esenciales. Aminoácidos como
precursores de otras aminas biológicas. Síntesis y degradación del grupo hemo.
Metabolismo del hierro. Porfirias.
BIOQUÍMICA-1º de Medicina
Departamento de Biología Molecular
Javier León
UC J. León
Tema 27
Glucosa
Acidos
Grasos
NADH
CO 2
H 2 O
Catabolismo de los esqueletos carbonados de los aminoácidos
Pentosas-
-fosfato
Glu
Arg, His, Gln, Pro
• Cetogénicos y glucogénicos:
Ile, Phe, Tyr, Trp
Sólo glucogénicos:
Gly, Ala, Val, Pro,
Ser, Thr
Cys, Met,
Asp, Asn, Glu, Gln
His, Arg
Sólo cetogénicos: Leu, Lys
Gly, Ala, Ser
Cys, Trp
Lys, Leu
Ile, Phe,Tyr , Trp
Ciclo de
Krebs
OAA
α-ceto-
Succinil-CoA glutarato
Fumarato
Citrato Malato Isocitrato
Succinato
Piruvato Acetil CoA
Phe, Tyr
Val, Ile , Thr, Met
Asn, Asp
Glucógeno
UC J. León
Tema 27
Biotina: Cofactor transportador de carboxilos
NH 2
Lys ENZIMA
CO 2
Transportadores de restos monocarbonados: 1) Biotina
La biotina es la coenzima de enzimas (carboxilasas) importantes:
Propionil-CoA carboxilasa:
Propionil-CoA Æ D-metilmalonil-CoA (catabolismo de Val, Ile, Met, Thr y de ácidos grasos impares)
¿Enzima??????:
Piruvato Æ Oxalacetato (¿Ruta?)
¿Enzima??????:
Acetil-CoA Æ Malonil-CoA (¿Ruta?)
¿Qué enzimas? ¿qué rutas o procesos?
N
COO -
O = C
N
H
UC J. León
Tema 27
Pteridina P- aminobenzoato Glutamato
CH 2
H
N H
CH 3
N
NH
CH 2
H
CH N
N
NH
N
N
H
N
H
H 2 N
HN NH
O
O
NH
COOH
COOH
5 10
1
El tetrahidrofolato es un transportador de
fragmentos monocarbonados con
diferentes estados de oxidación del átomo
de carbono
CH 2
H
CH 2 N
N
NH
N^5 ,N 10 -metilén-tetrahidrofolato
N
NH CH 2 C HN O H
N^5 -formil-tetrahidrofolato
N^5 ,N 10 -metenil-tetrahidrofolato
N^5 -metil-tetrahidrofolato (poco usado)
N
NH
CH 2 H N
N^10 -formil-
tetrahidrofolato
CH 2
H
N H
5 10 Tetrahidrofolato (THF, FH4)
NH
N H H
Transportadores de restos monocarbonados: 2) Tetrahidrofolato
-CH 3
transfiere
-C=O
H
transfiere
-CH 2 -OH
transfiere
transfiere
C O H
Dihidrofolato (DHF, FH2)
N H
5 CH^2 10
N
N H H
UC J. León
Tema 27
COO -
CH
CH 2
CH 2
H 3 N
S
CH 3
N N
N N
N H (^2)
O
OH OH
CH 2
S-Adenosil metionina (AdoMet)
COO
CH
CH 2
CH 2
S
H 3 N+
N N
N N
N H (^2)
O
CH 2
R R- CH 3
Varias Metil-transferasas
Regeneración de AdoMet (requiere Metil-cobalamina)
OH OH
S-Adenosil homocisteína
COO
CH
CH 2
CH 2
H 3 N
SH
Homocisteína
AdoMet hidrolasa
H 2 O
Adenosina
CHH 2 5N-metil-THF^ THF (Tetrahidrofolato)
N H
CH (^3)
N
NH
COO
CH
CH 2
CH 2
H 3 N
S
CH 3
Metionina Metil- Cobalamina
Cobalamina
Metionina Sintasa
Vit B
Metionina adenosil ATP transferasa
PPi + Pi
UC J. León
Tema 27
CH 3 —CH 2 —C—SCoA
O
CH 3
CH 3
Propionil-CoA
ATP + CO 2 Propionil-CoA carboxilasa (Biotina)
D-Metil-malonil-CoA
Metil-malonil-CoA epimerasa
L –Metil-malonil-CoA
Metil-malonil-CoA mutasa
(5’ Deoxiadenosil-Cobalamina)
Succinil-CoA
Fase final de la degradación de Trp, Ile, Val y Met (requiere 5’deoxiadenosil-cobalamina)
O
O
O
Val Ile Thr Met
ADP + Pi
AG de cadena impar
Ya estudiado
UC J. León
Tema 27
S-Adenosil metionina (AdoMet) (^) S-Adenosil homocisteína
COO
CH
CH 2
CH 2
H 3 N
SH
Homocisteína
COO
CH
CH 2
CH 2
H 3 N
S
CH 3
Metionina Metil - Cobalamina Cobalamina
Metionina Sintasa
Metionina adenosil transferasa
AdoMet hidrolasa
5N-metil-THF THF
ATP
PPi + Pi
a) Síntesis de Met y regeneración de AdoMet
Reacciones en las que interviene la cobalamina
L -Metil Malonil CoA
Metil Malonil CoA Mutasa 5’ Desoxiadenosil-Cobalamina
Succinil CoA
CH 3 —CH 2 —C0—SCoA Propionil CoA
CH 3
D-Metil Malonil CoA
CH 3
b) Degradación de propionil-CoA Acidos grasos impares
Val, Ile, Thr, Met
R-CH (^3)
R
(Æ Depleccion de Metil-H4folato si ausencia d B12)
UC J. León
Tema 27
Glucosa (^) Acidos Grasos
Glucógeno
**NADH
CO 2 + H 2 O**
Fosfatos de pentosa
Glu
Arg, His, Gln, Pro
Gly, Ala, Ser Cys, Trp
Asp, Phe, Tyr
Val, Ile , Thr, Met
Asn, Asp
Ciclo de Krebs
OAA
α-ceto-
Succinil- glutarato
CoA
Fumarato
Citrato Malato Isocitrato
Succinato
Piruvato Acetil CoA
Cinco aminoácidos se degradan a piruvato
Lys, Leu Ile, Phe,Tyr , Trp
UC J. León
Tema 27
Asn (^) Asp Oxalacetato
COO- C CH 2 COO-
O
COO
CH
CH 2
H 3 N
C
H 2 N O
H 2 O NH 4 +
Asparaginasa Transaminasa
α-KG Glu
Asn y Asp se degradan a oxalacetato
UC J. León
Tema 27
Cuatro aminoácidos se degradan a succinil-CoA
Propionil-CoA
CH 3 -CH 2 -CO-S-CoA
α-cetobutirato
CH 3 -CH 2 -CO-COO -
Thr
NH 4
H 2 O
Thr
deshidratasa
Val
7 reacciones
Met
5 reacciones
Ile
6 reacciones
Acetil-CoA
Metil- malonil-CoA
O
CH 3
- Desaminación directa (Ser-dehidratasa y Thr dehidratasa)
Ser Piruvato + NH 4 +
Thr α-cetobutirato + NH 4 +
Recordatorio
Tema 26
CO 2
Succinil-CoA
O
(PLP)
Biotina
UC J. León
Tema 27
CH 3 —CH 2 —C—SCoA
O
CH 3
CH 3
Propionil-CoA
Propionil-CoA-carboxilasa
(Biotina)
ATP + CO 2
D-Metil-malonil-CoA
Metil-malonil-CoA epimerasa
L –Metil-malonil-CoA
Metil Malonil-CoA Mutasa
(5’ Desoxiadenosil-Cobalamina)
Succinil-CoA
Fase final de la degradación de Met, Trp, Ile, Val (pero no Leu)
O
O
O
Met, Thr, Ile, Val AG impares
Tema 23
UC J. León
Tema 27
Glucosa (^) Acidos Grasos
Glucógeno
**NADH
CO 2 + H 2 O**
Fosfatos de pentosa
Glu
Arg, His, Gln, Pro
Gly, Ala, Ser Cys, Trp
Asp, Phe, Tyr
Val, Ile , Thr, Met
Asn, Asp
Acetoacetil-CoA
Lys, Leu Phe,Tyr , Trp
Ile Trp Leu
Ciclo de Krebs
OAA
α-ceto-
Succinil- glutarato
CoA
Fumarato
Citrato Malato Isocitrato
Succinato
Piruvato Acetil CoA
Seis aminoácidos se degradan a acetil-CoA
Tiolasa
UC J. León
Tema 27
Seis aminoácidos se degradan a acetil-CoA
Aceto-acetil-CoA
Acetil-CoA
5 enfermedades genéticas
Aceto-acetato
Phe
5 Tyr
reacciones
Fumarato
Lys
reacciones
I l e
6 reacciones
Leu
reacciones
Trp
Ala
reacciones
Piruvato
Val Propionil-CoA^ Succinil-CoA
Enfermedad genética comun al catabolismo de Val, Ile y Leu
UC J. León
Tema 27
Fenilcetonuria (PKU)
•1934 :Asbjorn Fölling (en Oslo) observa la coloración verde-oliva de la orina de dos gemelos con retraso mental al añadirles FeCl (^) 3. Resultó ser fenilpiruvato. Posterioemente se encuentran más positivos en gemelos (3 parejas de 8 casos): se sugiere el carácter genético de la enfermedad
•Autosómica recesiva. En la población general la frecuencia es de 1 cada 15.000 habitantes. Unas 20 mutaciones diferentes Æ ASIGNATURA DE GENETICA
•Hasta que se estableció el escrining neonatal los enfermos de fenil cetonuria representaban un 1% de los internos de instituciones psiquiátricas (IQ medio 53%).
•La base molecular del retraso mental de los enfermos PKU es desconocida
•SE PUEDE CORREGIR SI SE DIAGNOSTICA PERINATALMENTE. Con tratamiento: dieta pobre (pero no carente) de Phe Æ IQ medio 93%
HO
NH 2 | CH 2 — CH—COO-
Tirosina
NH 2 | CH 2 — CH—COO-
Fenilalanina
Fenilalanina hidroxilasa
CH 2 — C—COO-
O
Fenilpiruvato
(se acumula en sangre y orina)
Ala
Piruvato
(SE ACUMULA) Transminasa
UC J. León
Tema 27
HO
NHç | CH 2 — CH—COO-
HO
CH 2 — C—COO -
CH 2 —COO-
COO - HC HC C— O
CH 2 —C—CH 2 —COO -
O
Maleil Acetoacetato
Ácido Homogentísico
p-Hidroxifenilpiruvato
Tirosina
Aminotransferasa
Oxidasa
(vit. C)
Phe hidroxilasa
(Tetrahidrobipterina)
Isomerasa
Hidrolasa
CH 3 —C—CH 2 —COO -
O
Acetoacetato
CH HC COO-
Fumarato
Degradación de fenilalanina y tirosina (1)
No es necesario Aprenderse los compuestos intermedios ni las enzimas
Phe
CH HC C — O
CH 2 —C—CH 2 —COO -
O
Fumaril Acetoacetato
αCG Glu
O| |
HO
Cis OH
Trans
Fenilcetonuria Tirosinemia II
Tirosinemia
tradel recién
nacido
Alcaptonuria
Tirosinemia I
UC J. León
Tema 27
Alcaptonuria
HO
OH
CH 2 —COO-
Ácido Homogentísico
Oxidasa
Alcaptonuria
COO - HC HC C— O
CH 2 —C—CH 2 —COO -
O
Maleil Acetoacetato
Compuesto de
color negro
Oxidación espontánea
Tyr
Nature Genetics 1996 volume 14 number 1 page 19
The molecular basis of alkaptonuria
José M. Fernández-Cañón ,1, Begoña Granadino ,2, Daniel Beltrán-Valero de Bernabé**^2 , Mónica Renedo^3 , Elena Fernández-Ruiz 3 , Miguel A. Peñalva 1 & Santiago Rodríguez de Córdoba^2
(^1) Departamento de Microbiología Molecular and (^2) Departamento de Inmunología, Centro de Investigaciones Biológicas, Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Velázquez 144, 28006-Madrid, Spain (^3) Unidad de Biología Molecular, Hospital de la Princesa, Universidad Autónoma de Madrid, 28006-Madrid, Spain *J.M.F.-C. & B.G. contributed equally to this work. Correspondence should be addressed to M.A.P. e-mail: [email protected]
UC J. León
Tema 27
No es necesario
Aprenderse los compuestos
intermedios
COO
CH
CH 3 —CH
H 3 N+
CH 3
COO
CH
CH 3 —CH
H 3 N+
CH 2
CH 3
COO
CH
CH 3 —CH
H 3 N+
CH 2
CH 3
Aminoácido ramificado
Aminotransferasa (Músculo, riñón, SNC, tej adiposo)
COO
C
CH 3 —CH
CH 3
COO
C
CH 3 —CH
CH 2
CH 3
COO
C
CH 3 —CH
CH 2
CH 3
O O O
Valina Isoleucina Leucina
C
CH 3 —CH
CH 3
CH 3 —CH
CH 2
CH 3
C
CH 3 —CH
CH 2
CH 3
O
SCoA (^) O SCoA SCoA
α - Cetoácido ramificado DH = decarboxilasa + transacetilasa + lipoilDH (complejo similar a Piruvato DH y αCG DH)
CoASH
CO 2
NAD+
NADH + H+
Isobutiril CoA 2-Me- Butiril CoA Isovaleril CoA
α Cetoisovalerato α Ceto β Metil
Butirato
α CetoIsocaproato
Degradación de aminoácidos alifáticos ramificados (2)
C O
~ Acetil –CoA (producto de la PDH)
UC J. León
Tema 27
COO
CH
CH 3 —CH
H 3 N+
CH 3
COO
CH
CH 3 —CH
H 3 N+
CH 2
CH 3
COO
CH
CH 3 —CH
H 3 N+
CH 2
CH 3
Aminoácido ramificado Aminotransferasa (Músculo, riñón,SNC, tej COO adiposo) C CH 3 —CH CH (^3)
COO
C
CH 3 —CH
CH 2
CH 3
COO
C
CH 3 —CH
CH 2
CH 3
O O^
O
Valina Isoleucina Leucina
C
CH 3 —CH
CH 3
C
CH 3 —CH
CH 2
CH 3
C
CH 3 —CH
CH 2
CH 3
O O O
SCoA SCoA SCoA
α _- Cetoácido ramificado DH = decarboxilasa + transacetilasa
- lipoilDH (complejo similar a PirDH)_
CoASH
CO 2
NAD+
NADH+H+
Isobutiril CoA
2-Me- Butiril CoA Isovaleril CoA
α Cetoisovalerato α Ceto β Metil
Butirato
α CetoIsocaproato
Enfermedades congénitas de la degradación de aminoácidos ramificados
Orina en jarabe de arce
No es necesario
Aprenderse los compuestosintermedios ni las enzimas
UC J. León
Tema 27
C
CH 3 —CH
CH 3
C
CH 3 —CH
CH 2
CH 3
C
CH 3 —CH
CH 2
CH 3
O O O
SCoA SCoA SCoA
Isobutiril CoA 2-Metil-Butiril CoA Isovaleril CoA
Complejo Acil-CoA DH (FAD)
C
CH 3 —C
CH 2 CH
CH 3
O
S-CoA
Metilacrilil CoA Tiglil CoA^ β- Metil crotonill CoA
Propionil CoA Acetil CoA Acetoacetato
Succinil CoA
Degradación de aminoácidos alifáticos ramificados (3)
Val Ile Leu
- (^) OOC—CH 2 —CH 2 —C—SCoA O
FADH 2
C
CH 3 —C
O
S-CoA C CH 3 —C
O
S-CoA
CH 3
FADH 2 FADH^2
UC J. León
Tema 27
CH 3 —CH 2 —C—SCoA
O
CH 3
CH 3
Propionil-CoA
Propionil-CoA-carboxilasa
(Biotina)
ATP + CO 2
D-Metil-malonil-CoA
Metil-malonil-CoA epimerasa
L –Metil-malonil-CoA
Metil Malonil-CoA Mutasa
(5’ Desoxiadenosil-Cobalamina)
Succinil-CoA
Fase final de la degradación de Met, Trp, Ile, Val (pero no Leu)
O
O
O
Met, Thr, Ile, Val AG impares
Acidmia metilmalónica
UC J. León
Tema 27
Biosíntesis de aminoácidos no esenciales
Fenilalanina Tirosina
Glucosa
3-Fosfoglicerato
Piruvato
Alanina
Citrato
Isocitrato
Alfa- cetoglutarato Glutamato
Glutamina
Glutamato semialdehido
Prolina
Ciclo Krebs
OAA AcetilCoA
Serina
Glicina
Cisteína Metionina
HCO 3 -^ + NH 4 +
Aspartato
Asparragina
Glutamina
Glu
UC J. León
Tema 27
COO-
CH 2
NH 2
COO-
H 2 N— CH
CH 2 —OH
Serina
Piruvato
Serina deshidratasa
Glicina
Serina hidroximetil transferasa
THF
N^5 N 10 - metilen-
tetrahidrofolato
Sintesis de serina y glicina
COO-
C = O
CH 3
COO -
CH-OH
CH 2 -O-
3-Fosfoglicerato
H 2 O + NH 4 +
HCO 3 -^ + NH 4 +
THF
N5,^ N^10 -metilen-tetrahidrofolato
NADH + H+
NAD+
Glicina sintasa
CH 2
H
N
H
CH 2
N
NH
Glicina
Proteínas, especialmente colágeno
Glutation, creatina, porfirina, purinas
Recordatorio
P
NADH+H+^ αKG Pi
UC J. León
Tema 27
COO
COO +
CH
CH 2
CH 2
H 3 N
S
CH 3
N
N
N
N
N H 2
O
OH OH
CH 2
S-Adenosil metionina (AdoMet)
Síntesis de cisteína: Adomet como donadora de átomos de azufre
CH
CH 2
CH 2
H 3 N
S
N
N
N
N
N H 2
O
OH OH
CH 2
S-Adenosil homocisteína
COO
CH
CH 2
CH 2
H 3 N
SH
Homocisteína
Adenosil
homocisteína
hidrolasa
Met
ATP PP+Pi
Homocistinuria
COO
CH
CH 2 OH
H 3 N+
COO
CH
CH 2
CH 2
H 3 N
S
COO
CH
CH 2
H 3 N+
Serina
β-Cistationina
COO -
CH
CH 2
H 3 N
SH
NH 4 +
Cisteína
COO -
C
CH 2
CH 3
O
Alfa cetobutirato
Cistationina βsintasa (PLP)
Cistationina liasa
(PLP)
H 2 O
UC J. León
Tema 27
Fotosensibilidad, ataxia,
seudo-pelagra
Transportador de Val, Leu, Ile, Tyr, Trp,
Phe
Hartnup 7
Letargia, convulsiones, muerte
prematura
Carbamilfosfato sintetasa I (ciclo de la
urea)
Hiperamonemia tipo I 0.
Fenilcetonuria 8 Phe hidroxilasa Retraso mental
Retraso mental, convulsiones,
muerte temprana
Complejo deshidrogenasa de α-
cetoácidos ramificados
Orina en jarabe de arce 0.
Retraso mental, convulsiones,
muerte temprana
Acidemia metilmalónica 0.5 Metilmalonil-CoA mutasa
Homocistinuria 1 Cistationina sintasa Retraso mental
Alcaptonuria 0,4 Homogentísico oxigenasa Orina oscura
Albinismo 3 Tirosinasa No pigmentación
Incidencia Enzima defectiva Efectos
(por 10^5 nac.)
Enfermedad
Enfermedades del metabolismo de aminoácidos
No es necesario
aprenderse las incidencias
UC J. León
Tema 27
Los aminoácidos son precursores de otras moléculas importantes en la fisología
Glutamato Æ GABA, poliaminas (putrescina, espermidina)
Triptofano Æ Niacina, Serotonina
Histidina Æ Histamina
Tirosina Æ Dopamina, adrenalina, melanina
Lisina Æ Carnitina
Serina Æ Etanolamina, colina
Arginina Æ Creatina, creatinina, oxido nítrico
Glicina Æ Porfirinas, creatina, glutation
UC J. León
Tema 27
Alfa-cetoglutarato Glutamato
Glutamina
GABA
Glutamato semialdehido
Prolina
Ornitina
El glutamato como precursor de otras moléculas
Dador de NH 2 a otros cetoácidos
Poliaminas
CH 2
CH 2
H 2 N CH 2
COOH
Gamma-aminobutirato (GABA)
CO 2
PLP
CH 2
CH 2
H 2 N - CH - COO -
COO -
Glutamato
UC J. León
Tema 27
H 3 N +
CH 2
CH 2
CH 2
H 2 N – CH - COO -
Ornitina
Ornitina descarboxilasa
CO 2
H 3 N +
CH 2
CH 2
CH 2
H 2 N CH 2
Putrescina
Síntesis de poliaminas
H 3 N +
CH 2
CH 2
CH 2
CH 2
HN
CH 2
CH 2
CH 2
H 3 N+
COO -
CH
CH 2
CH 2
H 3 N
S
CH 3
N N
N N
N H (^2)
O
OH OH
CH 2
S-Adenosil metionina (AdoMet)
Espermidina
S
CH 3
N N
N N
N H (^2)
O
OH OH
CH 2
Metil-tioadenosina
CO 2
UC J. León
Tema 27
DOPA Descarboxilasa =
Decarboxilasa de AA aromáticos
(PLP)
H
Triptófano
N
C O O
N H 3 +
Trp hidroxilasa = Trp monooxigenasa (Tetrahidrobiopterina)
O 2
5- hidroxitriptamina N (Serotonina)
H
NH 3 +
HO
N
H
NH 3 +
HO C O O -
5-hidroxi-triptófano
COO-
N
Niacina (Nicotinato)
NAD+^ , NADP+
El Trp es precursor de serotonina y niacina
Cofactor de otra
enzima importante
que ya hemos visto
