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La apoptosis es un proceso crucial en el desarrollo y la vida adulta. Se caracteriza por cambios morfológicos específicos en las células. Se desencadena por cambios bioquímicos y puede ocurrir por dos rutas: extrínseca e intrínseca. Las proteínas bcl2 y iaps regulan este proceso. Las caspasas son enzimas que desempeñan un papel central en la apoptosis. Hay dos tipos: iniciadoras y ejecutoras.
Tipo: Apuntes
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La muerte celular juega un papel crucial en el desarrollo animal y vegetal y también en la vida adulta. Proporciona un equilibrio, una homeostasis. El proceso de “suicidio” se denomina muerte celular programada, suele ocurrir por apoptosis. Las células que mueren siguiendo este proceso sufren ciertos cambios morfológicos característicos, como son: se encogen y condensan, su citoesqueleto se colapsa, la envuelta nuclear se desensambla, la cromatina se condensa y fragmenta y se forman los denominados cuerpos apoptóticos, vesículas que rodean la membrana. Un macrófago los fagocitará y no se producirá respuesta inflamatoria. Este proceso ocurre también en vegetales, levaduras, bacterias, etc. En contraste con esta forma programada, se da en las células la necrosis, que es una muerte accidental. Las células se hinchan y estallan, desencadenando una respuesta inflamatoria.
Puede ocurrir en células que estén en desarrollo o adultas. En el desarrollo: elimina las células indeseadas, las células que no son necesarias, controla el número de células y funciona como control de calidad. En adultos: elimina los linfocitos activados después de que hayan ayudado en la infección, elimina exceso de células sanguíneas y mata a células animales que tienen un gran daño en orgánulos o DNA.
Las células que sufren apoptosis muestran cambios característicos que usamos para identificarlas, como por ejemplo: el corte del DNA cromosómico, realizado por una endonucleasa; pérdida del potencial de membrana interna de la mitocondria ya que las proteínas mitocondriales son liberadas durante la apoptosis; transporte de la fosfatidilserina para señalar a células vecinas o macrófagos que fagociten la célula moribunda.
Son sintetizadas como procaspasas, que son activadas por corte proteolítico. La procaspasa es escindida en una subunidad grande y otra pequeña que forman un heterodímero. Dos de estos dímeros forman un tetrámero activo. Una vez activadas cortan y activan a otras procaspasas, produciendo una cascada proteolítica que amplifica la señal de muerte. La apoptosis independiente de caspasa es desencadenada por el factor AIF.
Encontramos dos tipos de caspasas: -Iniciadoras: están al principio de la cascada; tienen un predominio de reclutamiento CARD que les permite ensamblarse con proteínas adaptadoras formando los complejos de activación
- Ejecutoras: son cortadas y activadas corriente abajo por las iniciadoras. Ejemplos: caspasa 3 – cerebro en desarrollo del ratón.
Entre las proteínas cortadas por las caspasas ejecutoras están:
Es la activación de una cascada de caspasas por proteínas señal extracelulares que se unen a receptores superficiales de muerte y desencadenan la apoptosis. Los ligandos que la activan son homotrímeros TNF. Los receptores de muerte (uno de los más importantes es Fas) son proteínas transmembrana con un dominio extracelular de unión al ligando, un dominio transmembrana y un dominio de muerte (DD). Una de las rutas más conocidas es la que activa un receptor Fas por un ligando de Fas en la superficie de un linfocito T citotóxico. Entonces los TNF reclutan proteínas que reclutan a procaspasas iniciadoras formando un complejo de señalización inductor de muerte (DISCO) En este complejo se activan las caspasas iniciadoras que activan la cascada produciendo la apoptosis. Para evitar la activación inadecuada de estas rutas encontramos unas proteínas inhibidoras que pueden ser receptores señuelo, los cuales unen al ligando pero no tienen dominio de muerte o proteínas intracelulares de bloqueo, que no tienen actividad catalítica.
Las células también pueden activar el programa apoptótico desde su interior en respuesta a daño o estrés: Daño de DNA, carencia de oxigeno o nutrientes, carencia de señales de supervivencia extracelulares. Algunas proteínas que son liberadas activan una cascada proteolítica que lleva a la apoptosis. Entre ellas destaca el citocromo c, que en el citosol se une a Apaf 1 que es activador de procaspasas. Esta unión hace que se forme un apoptosoma que es una estructura heptamérica que recluta a caspasas iniciadoras que activan a procaspasas ejecutoras que inducen la apoptosis.
La regulación de la apoptosis está determinada por:
Son reguladores intracelulares que regulan la liberación del citocromo C al citosol. Pueden ser:
Ambas se unen para formar heterodímero: una inhibe la función de la otra
Un estímulo desencadena la activación y agregación de las proteínas apoptóticas BH123. Esto induce a la liberación del citocromo c. En mamíferos se necesita Bax o Bak para que operen la ruta intrínseca. Bak está unida a la membrana mitocondrial externa y Bax se transloca cuando una señal la activa. La activación de Bax y Bak depende de proteínas proapoptoticas BH3 activadas que inhiben a las proteínas antiapoptóticas. Entonces Bak y Bax son agregadas.
