Exposición sobre artritis, Resúmenes de Medicina

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paciente. En fechas recientes se demostró que la administración de inhibidores directos de la trombina orales aumenta el riesgo de even- tos arteriales, sobre todo en pacientes con triple positividad o trom- bosis arterial previa. Sin embargo, pueden considerarse con extrema cautela en casos con contraindicaciones a los VKA o incapacidad para alcanzar el INR objetivo a pesar del cumplimiento del tratamiento. En las embarazadas con antecedente de APS obstétrico, se recomienda el tratamiento combinado con LDA y una dosis profiláctica de heparina de bajo peso molecular (LMWH, low-molecular weight heparin), mien- tras que en casos de APS trombótico debe administrarse LDA más una dosis terapéutica de LMWH. Cuando hay complicaciones obstétricas recurrentes a pesar del tratamiento estándar, las alternativas son ele- var la dosis de LMWAH (de profiláctica a terapéutica) o la administra- ción de hidroxicloroquina, 400 mg al día o inmunoglobulina IV (IVIG, IV immunoglobulin), 400 mg/kg al día durante cinco días. Para personas asintomáticas o pacientes con SLE y un perfil anti-PL de alto riesgo, pero sin evidencia de un episodio trombótico o morbi- lidad obstétrica previos, se recomienda el tratamiento profiláctico con LDA. En las mujeres no embarazadas con antecedente de complicacio- nes obstétricas relacionadas con APS, el tratamiento con LDA parece reducir el riesgo de un episodio trombótico subsiguiente, al margen de un diagnóstico subyacente de SL. Los pacientes con CAPS deben tratarse con una combinación de glucocorticoides, heparina y plasmaféresis o IVIG, junto con el tratamiento apropiado para fenómenos desencadenantes, como las infecciones. Para el CAPS refractario, las alternativas terapéuticas son el agotamiento de linfocitos B (p. ej., con rituximab) o la inhibición del complemento (p. ej., con eculizumab). IE LECTURAS ADICIONALES Serscia S ef al: Diagnosing antiphospholipid syndrome: “Extraccriteria” manifestations and technical advances. Nat Rev Rheumato! 13:548, 2017. Trso AE; Laboratory evaluation ol antiphospholipid syndrome: An update on autoantibody testing. Clin Lab Med 39:53, 2019. 'Tretoxinou MG et ul: EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Ann Rhenm Dis 78:1296, 2019. 3 3 8 Artritis 2 reumatoide Ankoor Shah, E. William St. Clair INTRODUCCIÓN La artritis reumatoide (RA, rheunatoid arthritis) es una enfermedad infla- matoria crónica de origen desconocido que se caracteriza por poliartritis simétrica y periférica, y es la forma más común de artritis inflamatoria crónica. La persistencia de la actividad de la enfermedad ocasiona a menu- do destrucción ósea y del cartílago articular, así como incapacidad funcio- nal, por lo que son vitales el diagnóstico y el tratamiento temprano e in- tensivo antes de que sobrevenga el daño. La artritis reumatoide es una enfermedad sistémica que puede acompañarse de diversas manifestacio- nes extraarticulares, como fatiga, nódulos subcutáneos, afectación pulmo- nar, pericarditis, neuropatía periférica, vasculitis y anomalías hematológi- cas, que deben tratarse en consecuencia. Los conocimientos acumulados en investigación básica y clínica du- rante los pasados 20 años han revolucionado los paradigmas contemporá- neos para el diagnóstico y el tratamiento de la RA. Las pruebas séricas que detectan anticuerpos contra proteínas citrulinadas (ACPA, amticcitrullina ted protein antibodies) y el factor reumatoide continúan siendo útiles en la valoración diagnóstica de pacientes con sospecha de artritis reumatoide, y estos anticuerpos también sirven como biomarcadores pronósticos. Los progresos en las técnicas de imagen han ampliado la capacidad del clínico Para detectar inflamación articular y destrucción en RA, La investigación en artritis reumatoide ha permitido grandes avances al proporcionar i formación detallada sobre los nuevos genes relacionados con la enferme- dad, las interacciones ambientales, los componentes moleculares y la pa togenia de la enfermedad. La contribución relativa de estos mediadores celulares e inflamatorios en la patogenia de la enfermedad ha salido a la luz además por los beneficios observados de una amplia gama de trata- mientos modificadores de la enfermedad, sintéticos dirigidos y biológicos, A pesar de estos progresos, los conocimientos incompletos de las vías des. encadenantes de la enfermedad siguen siendo una barrera importante en la curación y prevención, Desde hace 20 años se han conseguido mejorías notables en los des- enlaces de la enfermedad. A la fecha hay una menor frecuencia de las descripciones históricas de artritis inca ¡pacitante. Gran parte de los avan- ces se atribuye a los mayores recursos terapéuticos y a la adopción de la intervención terapéutica temprana. Las modificaciones en los tratamien- tos obligan a nuevas actitudes de las médicos de atención primaria, es decir, la que exige el envío temprano de sujetos con artritis inflamatoria a un especialista reumatólogo para el diagnóstico inmediato y el comien- zo del tratamiento, Solo si se logra, los pacientes obtendrán los mejores resultados. MANIFESTACIONES CLÍNICAS La incidencia de RA aumenta entre las personas de 25 a 55 años, periodo después del cual llega a una meseta hasta los 75 años, para luego dismi- nuir. Las manifestaciones iniciales típicamente son consecuencia de la in- flamación de articulaciones, tendones y bolsas sinoviales. El paciente sue- le señalar rigidez matutina temprana en las articulaciones, que dura más de 1 h y que desaparece con la actividad física. De modo característico, las primeras articulaciones afectadas son las pequeñas de manos y pies. Al inicio, el compromiso articular puede ser monoarticular, oligoarticular (cuatro articulaciones a menos) u poliarticular (más de cinco articulacio- nes), por lo general en una distribución simétrica. Al inicio, en algunos sujetos con artritis inflamatoria habrá afectación de muy pocas articulacio- nes como para clasificar el cuadro de artritis reumatoide, y así surge el concepto de artritis inflamatoria indiferenciada. Las personas con esta variante de la enfermedad, que muy probablemente serán diagnosticadas con ella en fecha ulterior, tienen un número importante de articulaciones inflamadas y dolorosas al tacto; en ellas se detectan el factor reumatoide (RF, rheumaioid factor) en suero, o ACPA, y la discapacidad física alcanza grandes niveles. Una vez establecida la entidad patológica de AR, las articulaciones más afectadas suelen ser las del carpo, las metacarpofalángicas (MCP. metacar- po phalangeal) y las interfalángicas proximales (PIP, proximal interphalan: geal) (fig. 358-1). En la enfermedad también puede haber afectación de articulaciones interfalángicas distales (DIP, distal iterplialangcal), pero suele ser manifestación de osteoartritis concomitante, El signo definitorio frecuente de RA es la tenosinovitis de tendones flexores, lo cual hace que disminuya el arco de movimiento, se reduzca la fuerza de prensión y apa- rezca el dedo en gatillo, La afectación del tendón flexor también puede provocar la rotura del tendón, siendo el flexor largo del pulgar el ten- dón flexor más común que se ve afectado por la artritis reumatoide. La destrucción progresiva de las articulaciones y las partes blandas puede FIGURA 358-1 Hinchazón y subluxación de articulaciones metacarpofalángicas. (RP Usatine, MA Smith, EJ Mayeaux: The Color Atlas and. Synopsis of Family Medicine, 3rd ed. New York, McGraw Hill, 2019; Fig. 975) 2751 o > la] 2 = = o S ES S 5 ñ : Es E e peprunurur 10d soperpauz so»E6o]oyeumaz Á sor1oyeurejfur sourojyserL AE ocasionar deformidades crónicas e irreversibles. La desviación cubital es resultado de la subluxación de las articulaciones metacarpofalángicas, con subluxación, o luxación parcial de la falange proximal hacia el lado palmar de la mano. La hiperextensión de las articulaciones PIP con flexión de la articulación DIP (deformidad en cuello de cisne), flexión de la articulación PIP con hiperextensión de la articulación DIP (deformidad de botonero) y la subluxación de la primera articulación MCP con hiperextensión de la primera articulación interfalángica (1P, interphalangend) (deformidad en Z) también pueden ser consecuencia de daño de las tendones, cápsula arti- cular y otras partes blandas de las articulaciones pequeñas. La inflamación adyacente a la apófisis estiloides del cúbito y la tenosinovitis del cubital anterior pueden ocasionar subluxación de la zona distal del cúbito, con lo cual surge un signo, llamado “de la tecla de piano”, de la apófisis estiloides de ese hueso. La afectación de articulaciones metatarsofalángicas (MTP, metatarsophalangeal) en los pies es un signo temprano de la enfermedad, pero por lo regular surge más tarde la inflamación crónica del tobillo y de las regiones mesotarsianas, lo cual puede ocasionar el llamado pie plano- valgo (plano). Las articulaciones grandes, que incluyen las de rodillas y hombros, suelen resultar afectadas ya en la fase establecida de la enferme- dad, aunque quizá permanezcan asintomáticas durante muchos años tras el inicio de la enfermedad. El compromiso de la articulación atlantoaxoidea de la columna cervical es un elemento importante, por el riesgo de mielopatía compresiva y afec- ción neurológica. Las manifestaciones neurológicas raras veces constitu- yen signos o síntomas iniciales de la afectación de ambas vértebras, pero pueden evolucionar con el tiempo por la progresiva inestabilidad de la primera vértebra cervical sobre la segunda. La prevalencia de subluxación atlantoaxoidea ha disminuido en años recientes y aparece en <10% de los Neurolégica: mielopatía cervical Hematológicas: anemia de SS enfermedades crónicas, neutropenia, esplenomegalia, síndrome de Felty. leucemia de linfocitos granulares grandes, linfama Ó Digestivas: vasculitis Óseas: osteoporosis FIGURA 358-2 Manifestaciones extraarticulares de la artritis reumatoide. pacientes. A diferencia de las espondiloartritis (cap. 362), la artritis reu- matoide rara vez altera la columna torácica y la lumbar. Durante la evolución clínica de la artritis reumatoide aparecen mani- festaciones extraarticulares hasta en 40% de los pacientes, incluso antes del inicio de la artritis (fig. 358-2). Los pacientes con mayor propensión a mostrarlas tienen el antecedente de tabaquismo, evidencia temprana de discapacidad física notable y factor reumatoide positivo en suero o ACPA. Los nódulos subcutáneos, el síndrome de en secundario, la neumo- patía intersticial (EPI), los nódulos pulmonares y la anemia se encuentran entre las manifestaciones extraarticulares más frecuentes. Investigaciones recientes han señalado disminución en la incidencia e intensidad de algu- nas manifestaciones extraarticulares, en particular el síndrome de Felty y la vasculitis. En las secciones siguientes se describen con algún detalle las caracterís- ticas sistémicas y extraarticulares más habituales de la artritis reumatoide. E SIGNOS Y SÍNTOMAS CONSTITUCIONALES Entre estos destacan la pérdida de peso, fiebre, fatiga, malestar general, depresión y, en los casos más graves, caquexia; casi siempre reflejan un grado intenso de inflamación e incluso anteceden a la aparición de los síntomas articulares. Por lo regular, la presencia de fiebre >58.3'C en cualquier momento de la evolución clínica debe despertar la sospecha de vasculitis sistémica (véase adelante) o de infección. Mi NÓDULOS En 30% a 40% de los pacientes aparecen nódulos subcutáneos, y más a menudo en quienes tienen importante actividad de la enfermedad, pre- sencia del epítopo compartido (véase adelante), factor reumatoide en Oculares: queratoconjuntivitis seca, eplescleritis, escleritis Bucales: xerostomía, periodontitis Pulmonares: derrames pleurales, nódulos pulmonares, neumopatía intersticial, vasculitis pulmonar, neumonía “organizada” Cardiacas: pericarditis, cardiopatía isquémica, miocarditis, cardiomiotomía, arritmias e insuficiencia mitral Renales: nefropatía membranosa, amiloidosis secundaria Endoerinas: hipoandrogenismo Cutáneas: nódulos reumatoides, púrpura y plodermia gangrenosa TALdVd peprunulur 10d soperpaur soo1bpjoyeumaz Á SOL1O]2UeJUI SOUIO)SBAL, EPIDEMIOLOGÍA La artritis reumatoide a escala mundial afecta entre 0.5% y 1% de la pobla- ción adulta. Hay pruebas de que en decenios recientes ha disminuido la incidencia global de RA, mientras que la prevalencia continúa igual por- que los pacientes que padecen la enfermedad viven más tiempo. La inci- dencia y la prevalencia de RA varían con la región geográfica, y también en algunos grupos étnicos dentro de una región en particular (fig. 358-3). Por ejemplo, en algunos estudios, las tribus estadounidenses nativas yaki- 'ma, pima y chippewa muestran tasas de prevalencia cercanas a 7%. Á di- ferencia de ello, muchos estudias poblacionales de África y Asia indican tasas de prevalencia de RA menores, en rangos de 0.2% a 0.4%. A semejanza de otras muchas enfermedades autoinmunitarias, la RA afecta con mayor frecuencia a mujeres que a varones, con una proporción de 2 a 3:1. Como dato interesante, los datos de algunos países de Latinoa- mérica y África indican un predominio todavía mayor de la enfermedad en mujeres, en comparación con varones, con proporciones de 6 a 8:1, Ante dicha preponderancia del género femenino, se han planteado teorías que explican la posible participación de los estrógenos en la patogenia de la enfermedad. En términos generales, la mayor parte de las teorías se centran en la participación de los estrógenos y andrógenos en la estimula- ción y supresión de la respuesta inmunitaria, respectivamente. Sin embar- go, los estrógenos tienen efectos tanta estimuladores como inhibidores sobre el sistema inmunitario y se desconocen los mecanismos hormonales que influyen en el desarrollo de la artritis reumatoide, CONSIDERACIONES GENÉTICAS Por más de 30 años se ha reconocido que los factores genéticos con- El tribuyen a la aparición e intensidad de RA. La posibilidad de que un pariente de primer grado de un enfermo comparta el diagnóstico de RA es dos a 10 veces mayor que en la población general. Sin embargo, subsiste incertidumbre en cuanto al grado en que la genética interviene en los mecanismos causales de RA. El patrón de herencia varía de 40% a 50% y es similar en pacientes con anticuerpos positivos y negativos. La influen- cia genética puede variar de un estudio a otro, a causa de las interacciones del gen con el entorno. Los alelos que confieren el mayor riesgo de artritis reumatoide se lo- calizan dentro del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), y en particular, en las moléculas MHC clase II se expresan por lo general en células presentadoras de antígenos y se componen de cadenas a y f. Gran parte del riesgo (pero no todo) depende de la variación alélica en el gen HLA-DRBI que codifica para la cadena f del de MHCII. Los alelos de HLA-DRBI, que se vinculan con la enfermedad, comparten una secuencia de aminoácidos en las posiciones 70-74, en las terceras regiones hiperva- riables de la molécula HLA-DRG, llamada epítope compartido (SE, shared epitope). Estos aminoácidos se encuentran ubicados en la zona de unión Antepasados europeos: HLA-DRB1: "0401 “0404 *0301 "0101 PTPN22: europeos STATA: estadounidenses TNFAIP3: estadounidenses TRAFUCF: estadounidenses CTLA4: europeos Antepasados asiáticos HLA-DRBt: *0401 (este de Asia) *0405 *0901 (japoneses, malasios y coreanos) PADIA CD244 Otros: CcD40 del antígeno con las regiones hipervariables de la molécula HLA-DR$1. Las regiones hipervariables dentro de las moléculas DR son de particular im- portancia para determinar el reconocimiento del antígeno y la unión del complejo MHC-péptido al receptor de linfocitos T (TCR, Tell receptor). Los péptidos derivados de proteínas modificadas después de la tradu: (p. ej., a través de citrulinación, acetilación o carbamilación) pueden unirse con mayor avidez al epítope compartido, proporcionando un mecanismo potencial para aumentar el riesgo de enfermedad a nivel molecular. La persona que porta los alelos SE genera anti-ACPA y tiene un peor pronóstico, Algunos de estos alelos HLA-DRBI1 conllevan un elevado ries- go de enfermedad (*0401), en tanto que en otros el riesgo es más modera- do (*0101, *0404, *1001 y *0901). Más de 90% de los pacientes con artritis reumatoide expresan al menos una de estas variantes. De manera intere- sante, HLA-DRB1*1301 y, en menor medida, HLA-DRB1*1302 confieren protección contra la artritis reumatoide positiva para ACPA. Además, existe una variación geográfica en la susceptibilidad a la en- fermedad y la identidad de los alelos de riesgo HLA-DRBI. Por ejemplo, en Grecia, donde la frecuencia de RA al parecer es menor que la que pre- valece en países del occidente de Europa, la susceptibilidad a mostrar RA se ha vinculado con la presencia del alelo SE *0101. En comparación, los alelos *0401 o *0404 se detectan en 50% a 70% de sujetos del norte de Enropa y constituyen los alelos de riesgo predominantes en dicho grupo. Los alelos EC susceptibles a mostrar la enfermedad, y que son más comu- nes en asiáticos y en particular japoneses, coreanos y chinos, son *0405 y *0901. Por último, la susceptibilidad para padecer la enfermedad en po- blaciones estadounidenses nativas, como los indios pima y tlingit en quie- nes la prevalencia de AR puede alcanzar 7%, se relaciona con el alelo SE *1042. El riesgo de AR que confieren dichos alelos EC es menor en afroes- tadounidenses e hispanoestadounidenses que en personas con antepasa- dos europeos. Los estudios de vinculación del genoma completo (GWAS, genomic wi- de association studies) han permitido la identificación de algunos genes sin relación con MHC que contribuyen a la susceptibilidad de padecer RA. Los GWAS se basan en la detección de polimorfismos de un solo nucleó- tido (SNP, single-nucleotide polymorphisms), que permiten el estudio de la estructura genética de enfermedades complejas, como la artritis reumatai- de. Dentro del genoma humano se identifican unos 10 millones de SNP comunes que consisten en 3 000 millones de pares de bases. Por norma, los GWAS identifican solo las variantes frecuentes, en particular aquellas cuya frecuencia es >5% en la población general. De forma global, han surgido algunos aspectos interesantes de los es- tudios GWAS en RA. En primer lugar, >100 de los loci que no pertenecen a MEC identificados como alelos de riesgo de AR ejercen solo un efecto modesto en tal variable (riesgo); también contribuyen al riesgo de que surjan vtras enfermedades autoinmunitarias, como diabetes mellitus tipo FIGURA 358-3 Tasas de prevalencia global de AR con relación genética. Se incluyen en esta selección los principales alelos genéticos relacionados con AR. Las mutacio- nes del antígeno leucocítico humano (HLA)-DRB! aparecen de forma alobal, pero algunos alelos se han vinculado con AR solo en algunos grupos étnicos. 1, lupus eritematoso sistémico y esclerosis múltiple. En segundo lugar, aunque muchos de los vínculos diferentes de HLA se han descrito en per- sonas con positividad de ACPA, se conocen algunos loci de riesgo que son peculiares de la enfermedad sin ACPA, En tercer lugar, los alelos de riesgo varían de un grupo étnico a otro. En cuarto lugar, los loci de riesgo se si húan más bien en genes que codifican proteínas que intervienen en la re- gulación de la respuesta inmune, Sin embargo, los alelos de riesgo identi- ficados por GWAS solo explican en la actualidad casi 5% del riesgo genético, y ello sugiere que quizá se identifiquen variantes poco comunes u otras variantes de DNA como las que se observan en el número de co- pias, que contribuyen en grado significativo al modelo de riesgo global Entre los mejores ejemplos de genes fuera de MHC que contribuyen al riesgo de RA está el gen que codifica la proteína tirosina fosfatasa no re- ceptor 22 (PTPN22); este gen muestra frecuencia variable en pacientes de diferentes partes de Europa (p. ej., de 3% a 10%), pero no se identifica en personas con antepasados del Lejano Oriente. PTPN22 codifica tirosina fosfatasa linfoide, proteína que regula la función de linfocitos T y B. La herencia del alelo de riesgo relativo a PTPN22 produce una ganancia de función en la proteína que, según cierta hipótesis, culminaría en la selec- ción anormal de linfocitos autorreactivos T y B por parte del timo, yal Parecer se vincula exclusivamente con una enfermedad con positividad de ACPA. Otro alelo de riesgo que codifica una enzima que interviene en la conversión de arginina a citrulina y que, según algunos planteamientos, interviene en la aparición y evolución de anticuerpos contra antígenos ci- trulinados, es el gen de peptidil arginina deiminasa de tipo IV (PADI4). Un polimorfismo en el PADI4 se ha asociado con un aumento del doble en el riesgo de artritis reumatoide, principalmente en las personas de ascen- dencia del este asiático. En fecha reciente se demostró polimorfismo en la apolipoproteína M (APOM) en población de Asia Oriental con incremento en el riesgo de artritis reumatoide y dislipidemias, independiente de la actividad de la artritis reumatoide. Además de PTPN22, se han identificado otros genes asociados con la función de las linfocitos B, la presentación de antígenos, tales como BTLA (atenuador de linfocitos B y T), receptores de Fc y CD40, o ambas situacio- nes. También se ha descubierto que los genes y las rutas de transducción de señales que regulan la función inmunitaria (p. ej., TRAFL-C5 y STATA), la migración celular (ELMO1) y el desarrollo fetal (LBH) tienen relación con la artritis reumatoide. Otros alelos de riesgo afectan a la señaliza- ción de citocinas, tales como los polimorfismos del promotor del factor de necrosis tumoral (TNF) que pueden modular la expresión génica de TNF y un polimorfismo del receptor de interleucina (IL) 6 que está implicado funcionalmente en la intensidad de la señ, ción de IL-6. Por lo tanto, los indicios genéticos implican mecanismos inmunitarios tanto adaptati- vos como innatos en la patogenia de la enfermedad. La epigenética es el estudio de rasgos hereditarios que modifican la expresión génica, pero no alteran la secuencia de DNA. Podría aportar un vínculo entre la exposición ambiental y la predisposición a la enfermedad Los mecanismos epigenéticos en teoría están implicados en tres aspectos importantes de la artritis reumatoide: contribución a la causa de la enfer medad, perpetuación de la respuesta inflamatoria crónica y gravedad de la enfermedad, Los mecanismos más estudiados incluyen las modificaciones de histona postraduccionales y la metilación de DÑA. Se ha demostrado que los perfiles de metilación de DNA difieren entre los sujetos con RA y los testigos sanos, y también son diferentes en pacientes can osteoartritis. Los microRNA son fragmentos de RNA no codificante que funcionan co- mo reguladores postranscripcionales de la expresión génica y representan mecanismos epigenéticos adicionales que podrían influir en las respuestas celulares. Se han identificado varios microRNA que contribuyen al fenoti- Po activado de los fibroblastos sinaviales, como miR146a o miR155, FACTORES AMBIENTALES Además de la predisposición genética, se ha dicho que en la patogenia de RA intervienen muy diversos factores del entorno, y de ellos el más con- sistente es el tabaquismo. Innumerables estudios de cohorte y con testigos han demostrado que tal adicción confiere un riesgo relativo de 1.5 23.5 para desarrollar RA. El riesgo relacionado con el tabaquismo interactúa de mane- ra sinérgica con los alelos de riesgo de MHC. Los alelos de epítopos compar- tidos clásicos solos aumentan poco la probabilidad de desarrollar artritis reumatoide de cuatro a seis veces; sin embargo, este riesgo aumenta de 20 a 40 veces cuando se combina con el tabaquismo. En particular, las mujeres que fuman cigarrillos tienen un riesgo casi 2,5 veces mayor de presentar RA, el cual persiste incluso 15 años después de interrumpir el consumo de tabaco, El gemelo que fuma está expuesto a un riesgo bastante mayor de RA que su gemelo monocigoto, y en teoría tendría el mismo riesgo genético que el que no fuma, Como dato interesante, el riesgo proveniente del tabaquis- mo se centra casi de forma exclusiva en la RA con RE y ACPA positivos. Sin embargo, no se ha demostrado que la interrupción del tabaquismo, a pesar de que tiene muchos beneficios en la salud, mejore la actividad de la enfer- medad. La exposición ocupacional a productos inhalados y la inhalación de silice también puede incrementar el riesgo de artritis reumatoide. Estas ob- servacionos han llevado a la teoría de que la enfermedad pulmonar puede desempeñar una función crítica en el desarrollo de células inmunitarias autorreactivas, así como a la aparición de autoanticuerpos más de una déca- da antes del desarrollo clínico de la enfermedad articular. Los investigadores han comenzado a buscar de manera intensiva cau- sas infecciosas de RA después de que en 1931 se descubrió que el suero de sujetos con dicha enfermedad aglutinaba cepas de estreptococo: Algunos virus, como el de Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr virus), han generado enorme interés en los últimos 30 años por su amplísima distribución, ca- Pacidad de persistir muchos años en el hospedador y vinculación frecuen- te con manifestaciones articulares. Por ejemplo, los títulos de anticuerpos IgG contra antígenos de EBV en sangre periférica y saliva son bastante más abundantes en individuos con RÁ que en la población general. Se ha detectado DNA de EBV en el líquido sinovial y en células sinoviales de enfermos con RA. Las pruebas de dichos vínculos son en gran medida circunstanciales, y por ello ha sido posible implicar directamente a la in- fección como causa de la artritis reumatoide. Una hipótesis atractiva es que la disbiosis del micrabioma oral y intesti- nal puede predisponer al desarrollo de artritis reumatoide. Estudios recien- tes sugieren que la periodontitis puede participar en la patogenia de la ar- tritis reumatoide. Múltiples estudios proporcionan evidencia de un vínculo entre la artritis reumatoide con ACPA, tabaquismo, enfermedad periodon- tal y microbioma bucal, en específico Porpltyromonas gingivulis. Se ha emiti- do la hipótesis de que la respuesta inmunitaria contra P. gingivalis puede desencadenar el desarrollo de artritis reumatoide y que la inducción de los ACPA es consecuencia de la citrulinación de residuos de arginina en teji- dos humanos por acción de la PAD. P. gingivalis es la única bacteria bucal conocida que porta esta enzima. Algunos estudios han demostrado una relación entre los anticuerpos circulantes contra P. gingioalis y la artritis reumatoide, así como la relación entre esos anticuerpos y los familiares de primer grado con riesgo para esta enfermedad. Sin embargo, aún no se ha demostrado si la disbiosis en la cavidad bucal precede al desarrollo de la enfermedad, y los resultados de otros estudios argumentan en contra de un vínculo causal entre la periodontitis y el desarrollo de artritis reumatoide. También hay datos limitados que sugieren participación del microbio- ma intestinal en la causa de la artritis reumatoide, Algunos estudios han encontrado que el microbioma intestinal es diferente en los pacientes con artritis reumatoide temprana en comparación con los testigos. En particu- lar, se informó que abundaba Prevotella copri en la artritis reumatoide tem- prana no tratada, así como en la población en riesgo. Por otra parte, en pacientes con artritis reumatoide no parece predominar una disbiosis, y se Carece de evidencia de mecanismos inmunomoduladores directos. HISTOPATOLOGÍA La artritis reumatoide afecta al tejido sinovial, sobre todo a las diartrosis y al cartilago y hueso subyacentes. La membrana sinovial que cubre gran parte de las superficies articulares, vainas tendinosas y bolsas, de modo normal consiste en una capa fina de tejido conjuntivo. En las articulacio- nes, esta queda enfrente del hueso y el cartílago, une las superficies óseas contrarias y se inserta en las regiones periósticas cercanas al cartílago ar- ticular; se compone de dos tipos celulares: los sinoviocitos tipo A (derivado de macrófagos) y los sinoviocitos tipo B (derivado de fibroblastos). Los fi- broblastos sinoviales constituyen las cólulas más abundantes y producen los compuestos estructurales de las articulaciones, que abarcan colágeno, fibronectina y laminina, así como otros constituyentes extracelulares de la matriz sinovial. La capa que está debajo del revestimiento consiste en vasos sanguíneos y unas cuantas células mononucleares dentro de una trama la- xa de tejido conjuntivo. El líquido sinovial, que es un ultrafiltrado de la sangre, se difunde por el tejido subsinovial a través de la membrana sino- vial, y de ahí al interior de la cavidad articular; sus compuestos constituti- vos principales son hialuronano y lubricina, El primero es un glucosamino- glucano que contribuye a la naturaleza viscosa del líquido sinovial y, junto con la lubricina, lubrica la superficie del cartílago articular. Los signos patológicos definitorios de la RA son la inflamación y la proliferación sinoviales, las erosiones focales de hueso y el adelgazamien- to del cartílago articular. La inflamación crónica causa hiperplasia de la membrana sinovial y la formación de pannus, una membrana celular en- grosada que contiene sinoviocitos del tipo de los fibroblastos y tejido fi- brovascular reactivo a la granulación que invade el cartílago y el hueso subyacente. El infiltrado inflamatorio está compuesto de nu menos de seis (2) ES [ES 3 = = o pe] a ES > ES El a : 8 a o IFN ¡PEIp9u sO9ISOJOJeUIN21 Á SOLIOJEWIE]JUE SOULOISPAL TALA Vd TUnulul tod so Pep: dos estimulan a los macrófagos y a los sinoviocitos similares a fibroblastos para generar mediadores proinílamatorios y proteasas que inducen la res- puesta inflamatoria sinovial y destruyen el cartílago y el hueso. La activa- ción de linfocitos T CD4+ depende de dos señales: 1) la unión del receptor del linfocito T al péptido-MHC en células presentadoras de antígeno, y 2) la unión de CD28 a CDB80/86 en las células presentadoras de antígeno. Esta interacción conduce a señales que diferencian los linfocitos T CD4+ en poblaciones de células efectoras y de memoria y a la activación de los linfocitos T CD8+. Ciertas poblaciones de linfocitos T CD4+, denomina- dos linfocitos T auxiliadores, permiten que los linfocitos B se diferencien en células secretoras de anticuerpos. El modelo previo para explicar la patogenia de la RA, centrado en linfocitos T en los estudios, indicaron que los linfocitos T CD4+ colaboradores (T';) se diferenciaban en los grupos Til y Ta2, cada uno con sus perfiles característicos de citocinas. Se evi- denció que las células Ty] generan de forma predominante interferón y (1EN=y), linfotoxina $ y TNF-«, en tanto que las células T;¡2 secretan en forma predominante interleucinas 4, -5, -6, -10 y -13. En los humanos se induce a los linfocitos T vírgenes o indiferenciados para diferenciarse en linfocitos T17, al exponerlos al factor transformador de crecimiento P (TGF-f), a IL-1, IL-6 e IL-23. Con la activación, los linfocitos T,,17 secretan diversos mediadores proinflamatorios como IL-17, IL-21, IL-22, TNF-a, 11-26, IL-6 y el factor estimulante de colonias y granulocitos-macrófa- gos (CM-CSF; granulocyte-macrophage colony-stimulating factor). Se han acumulado pruebas sustanciales obtenidas de modelos animales y de hu- manos de que IL-17 interviene de forma importante no solo para inducir la inflamación articular sino también para destruir cartílago y hueso sub- condral. Sin embargo, el secukinumab, un anticuerpo contra los recepto- res de IL-17, no mostró beneficio significativo en estudios clínicos de fase Il que incluyeron pacientes con artritis reumatoide. En el sistema inmunitario han evolucionado mecanismos para opo- nerse a las posibles respuestas inflamatorias dañinas mediadas por in- munidad, desencadenadas por agentes infecciosos y otros inductores. Entre tales reguladores negativos están los linfocitos T reguladores (eg), producidos en el timo e inducidos en la periferia para suprimir la infla- mación mediada por mecanismos inmunitarios. Se caracterizan por la expresión de CD25 de superficie y la expresión del factor de transcrip- ción forkhead box P3 (FOXP3) y la ausencia de CD127, el receptor de IL-7. Los T,,, orquestan tolerancia dominante por media del contacto con otras células inmunitarias y la secreción de citocinas inhibidoras como TGF-4, IL-10 e IL-35. Los linfocitos T, yy son heterogéneos y con capaci- dad de suprimir clases diferentes de las respuestas inmunitarias (Ty 1, T2, Tx17). En la RA, son contradictorios y no concluyentes los datos de que el número de T,.s es deficiente en comparación con el observado en testigos sanos. Algunos datos de experimentación sugieren que la activi- dad supresora de T,,, se pierde a causa de la expresión disfuncional del antígeno 4 linfocítico T citotóxico (CTLA-4; cytotoxic T lymphocyte antigen 4), pero la naturaleza de los defectos de T,,, en la RA, en caso de existir, no se ha dilucidado. Citocinas, quimiocinas, anticuerpos y señales de peligro endógenas se unen a receptores en la superficie de células inmunitarias y estimulan una cascada de señales intracelulares que amplifican la respuesta inflamatoria. Las moléculas señalizadoras y sus receptores son el punto de acción de fármacos de moléculas pequeñas diseñadas para interferir en la transduc- ción de señales y bloquear las vías inflamatorias que retroalimentan la cascada de señalización, Entre los ejemplos de moléculas señalizadoras en las vías inflamatorias trascendentales están los transductores de cina- sa Janus (JAK)/señales y activadores de transcripción (STAT), tirosina cinasa esplénica (Syk), proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAPKs; mitogen-activated protein kinnses) y factor kB nuclear (NF-xB). Las vías cruzadas muestran notables interacciones y aparecen en muchos tipos celulares. Algunos transductores de señales, como los JAK, se expresan predominantemente en células hematopoyéticas e intervienen en forma decisiva en la respuesta inflamatoria en RÁ, Los linfocitos B activados también intervienen de manera importante en la respuesta inflamatoria crónica, Ellos dan origen a los plasmacitos, los cuales, a su vez, generan anticuerpos que incluyen el de RF y los ACPA, Los anticuerpos tipo RF pueden formar grandes complejos inmunitarios dentro de la articulación que contribuyen al proceso patológico al fijar complemento e inducir la liberación de quimiocinas proinflamatorias y quimioatrayentes. En modelos murinos de artritis, los complejos inmuni- tarios que contienen RF, y también los que poseen ACPA, establecen si- nergía con otros mecanismos para exacerbar la respuesta inflamatoria en la membrana sinovial. A menudo se considera que la RA es una enfermedad inducida por macrófagos porque dicho tipo de célula es la productora predominante de citocinas prainflamatorias dentro de la articulación. Las citocinas proin- flamatorias básicas liberadas por los macrófagos sinoviales comprenden TNF-a y las interleucinas 1, 6, 12, 15, 18 y 23. Los fibroblastos sinoviales, que constituyen el otro gran tipo celular en dicho microentorno, generan las citocinas IL-1 e IL-6, así como TNF-x; este último es una citocina in- dispensable en los aspectos biopatológicos de la inflamación sinovial. Aumenta el número de moléculas de adherencia en las células endote- liales, lo cual estimula la penetración de leucocitos en el microentorno sinovial; también activa a los fibroblastos sinoviales, estimula la angiogé- nesis, induce las vías de sensibilización de receptores de dolor e impulsa la osteoclastogénesis. Los fibroblastos secretan metaloproteinasas de la matriz (MMP, matrix metailo proteinases) y también otras proteasas encar- gadas ante todo de la degradación del cartílago articular. También pro- mueven la inflamación y la proliferación sinovial mediante la secreción de citocinas tales como IL-6, IL-1, IL-18 y CM-CSF, quimiocinas y factor de crecimiento del endotelio vascular. La activación de osteoclastos en el sitio del pannus está vinculada de modo esencial con la aparición de erosión focal del hueso. El receptor ac- tivador del ligando *B del factor nuclear (RANKL, receptor activator of nu- clear factor xB ligand) es expresado por las células del estroma, los fibro- blastos sinoviales y los linfocitos T. El RANK, después de unirse a su receptor, el RANKL, en los progenitores de osteoclastos estimula la dife- renciación de estas células y la resorción de hueso. La actividad del RANKL es regulada por la osteoprotegerina (OPG, osteoprotegerin), un receptor fingido del RANKL que bloquea la formación de osteoclastos. Los monocitos en la membrana sinovial actúan como precursores de los osteoclastos, y si se exponen al factor estimulante de colonias de macrófa- gos (M-CSE, macrophage colony-stimulating factor) y a RANKL, se fusionan para formar policariones llamados proosteoclastos. Dichas células precur- soras experimentan diferenciación hasta convertirse en osteoclastos con la membrana festoneada característica. Las citocinas, como TNF-a, IL-1, IL-6 e IL-17, intensifican la expresión de RANKL en la articulación y con ello inducen la osteoclastogénesis. Los osteoclastos también secretan catepsi- na K, que es una cisteína proteasa que degrada la matriz ósea por separa- ción de colágeno y también contribuye a la pérdida ósea generalizada y ala osteoporosis. La mayor osteólisis es solo parte del cuadro evolutivo de RA dado que la menor formación de hueso interviene de manera decisiva en la remo- delación de hueso en sitios de inflamación. Datos recientes indican que la inflamación suprime la osteogénesis. La citocina proinflamatoria TNF-x interviene de manera definitiva en la supresión activa de la formación de hueso al intensificar la excreción de dickkopf-1 (DKK-1), que constituye un inhibidor importante de la vía Wnt que actúa para estimular la diferencia» ción de osteoblastos y la formación de hueso. El sistema Wnt es una familia de glucoproteínas solubles que se unen a los receptores de la superficie celular, conocidos como proteínas relacionadas con el receptor de lipopro- teínas de baja densidad (LDL) y frizzled (fz), y favorece el crecimiento celu- lar. En modelos animales, las mayores concentraciones de DKK-1 se acom- pañan de menor formación de hueso, en tanto que la inhibición de DKK-1 protege de daño estructural en la articulación. Las proteínas Wnt también inducen la formación de OPG y con ello anulan la resorción de hueso, si- tuación que destaca su participación básica como reguladores estrictos del equilibrio entre la resorción y la formación de hueso. DIAGNÓSTICO El diagnóstico clínico de RA se basa en gran medida en los signos y sínto- mas de la artritis inflamatoria crónica y los resultados de análisis de labo- ratorio, mientras que los estudios radiográficos aportan información com- plementaria importante. En 2010, en un intento por lograr la colaboración entre el American College of Rheumatology (ACR) y la European League Against Rheumatism (EULAR), se revisaron los criterios de clasificación de la RA del ACR de 1987 a fin de esclarecer el diagnóstico temprano, con objeto de identificar a pacientes que podrían beneficiarse de la introduc- ción temprana del tratamiento modificador de la enfermedad (cuadro 358-1). La aplicación de los criterios recién revisados genera una puntua- ción de 0 a 10, y la puntuación >6 cumple con las exigencias o normas para clasificar a la RÁ. Los nuevos criterios de clasificación difieren en al- gunos puntos de los antiguos. Las clasificaciones iniciales de RA exigían que los síntomas estuvieran presentes durante más de seis semanas. Exis- ten varias afecciones, incluidos los síndromes virales, que pueden causar una poliartritis que simulan artritis reumatoide y estimulan la producción transitoria de factor reumatoide. Por lo general, estas trastornos duran solo de 2 3 semanas. Sin embargo, los criterios más nuevos no exigen que los síntomas estén presentes durante más de seis semanas. Los nuevos criterios también incluyen como elemento ACPA positivos, que conlleva 2760 TIALEVA JeUITEJJUL SOULIOJSPLL, sono: pepiununur 10d soperpauz soo1bojoyeumal Á FIGURA 358-5 Radlografías que muestra pérdida del espacio articular y erosio» nes de las articulaciones del carpo, metacarpofalángicas e interfalánglca proxl- mal (K Kgoebane et al: The role of imaging in rheumatoid arthritis. . S.A J Radiology 22 (1), 2018) práctica tal signo es difícil de identificar en las radiografías simples, y en particular con las nuevas radiografías digitalizadas. Otros datos en las ra- diografías simples incluyen edema de partes blandas, disminución simé- trica del espacio articular y erosiones subcondrales, más a menudo en el carpo y las manos (MCP y PIP) y los pies (MTP). En estos últimos se bus- can, sobre todo, signos en la cara lateral del quinto MT?, pero puede haber afectación simultánea de otras articulaciones MTP. Los estudios radiográ- ficos de RA en fase avanzada pueden detectar signos de destrucción inten- sa que incluyen subluxación y colapso articulares (fig. 358-5). MRI_ Tiene mayor sensibilidad para detectar sinovitis y derrames articu- lares, así como los cambios incipientes en hueso y médula ósea. Dichas anomalías en tejidos blandos también aparecen antes de encontrar modi- ficaciones óseas en las radiografías. Se ha identificado como un signo in- cipiente de la artropatía inflamatoria la presencia de edema en médula ósea, la cual permite identificar la aparición ulterior de erosiones en las radiografías simples y en la MRI. Los principales factores que limitan su uso en la práctica diaria son su costo y disponibilidad. Ecografía La ecografía, que incluye la variante Doppler a color, tiene la capacidad de detectar más erosiones que las radiagrafías simples, en par- ticular en articulaciones de fácil acceso. Detecta con bastante certeza la sinovitis, que incluye intensificación de los vasos intraarticulares que de- nota inflamación. La experiencia del técnico es determinante en la utili- dad de la ecografía; el equipo tiene la ventaja de que se puede llevar con facilidad, no presenta el inconveniente de radiación y es menos costoso en comparación con la MRI, factores que lo tornan atractivo como instru- mento clínico (fig. 358-6). EVOLUCIÓN CLÍNICA La evolución natural de la RA es compleja e influyen factores como la edad de inicio, el género, el genotipo, el fenotipo (p. ej., manifestaciones extraar- ticulares o variantes de RA) y comorbilidades, todo lo cual hace de ella una entidad patológica verdaderamente heterogénea. No hay una forma senci- lla de anticipar el curso elínico, Es importante saber que incluso 10% de los pacientes con artritis inflamatoria que cumplen con los criterios de clasifi- cación de RA propios del American College of Rheumatology (ACR) pasará por una fase de remisión espontánea en un lapso de seis meses (en particu- lar, pacientes seronegativos). Sin embargo, la mayoría de los afectados mostrará características de actividad persistente y progresiva con variacio- nes en cuanto a la intensidad con el paso del tiempo. Una minoría de enfer- mos muestra ataques agudos intermitentes y repetitivos de artritis inflama- toria, intercalados con periodos de inactividad. Por último, a veces se observa una modalidad en particular agresiva de RA en unos cuantos enc fermos con evolución inexorable de artropatía erosiva, aunque la evolución muy destructiva es menos frecuente en la época actual. La discapacidad, medida por el Health Assessment Questionnaire (HAO), incluye el deterioro gradual de la discapacidad con el paso del tiem- po, en casos de falta de control de la actividad de la enfermedad a lo largo de la evolución, La discapacidad puede ser consecuencia de la actividad de la enfermedad, la cual puede ser reversible con el tratamiento, v del daño articular causado porllos efectos acumulativos y, en gran medida, irreversi- bles de la destrucción del tejido blando, cartílago y hueso. En la etapa inci- piente, la magnitud de la inflamación articular constituye el elemento de- terminante de la discapacidad, en tanto que en etapas ulteriores el grado de daño articular es el factor contribuyente predominante. Estudios pre- vios han demostrado que >50% de los sujetos con RA no puede trabajar 10 años después del diagnóstico; sin embargo, en fecha reciente se han seña- lado cifras mayores de empleo y menor ausentismo laboral con el uso de tratamientos más nuevos e intervenciones terapéuticas más tempranas. La tasa de mortalidad global en la RA es dos veces mayor que en la población general, y la cardiopatía isquémica constituye el origen más fre- cuente de fallecimiento, seguida de infecciones. La mediana de la esperan- za de vida se acorta en un promedio de siete años en varones y tres años en mujeres en comparación con las poblaciones testigo. Los sujetos con mayor peligro de que se acorte la supervivencia son los que muestran afec- tación extraarticular sistémica, baja capacidad funcional, estado socioeco- nómico bajo, nivel educativo bajo y uso de prednisona por largo tiempo. Artritis reumatoide La intensidad de la actividad de la enfermedad en pacientes con RA refleja la carga global de inflamación, y es la variable que más influye FIGURA 358-6 Ultrasonido que muestra un derrame (fecha) dentro de la articulación metacarpofalángica.(Courtesy of Dr Ryan Jesse.) en las decisiones terapéuticas. La inflamación articular determina el daño articular y la causa más importante de discapacidad funcional en las fases incipientes de la enfermedad. Algunos índices compuestos han sido elaborados para valorar la actividad de la enfermedad clínica. Los criterios de mejoría del ACR 20, 50 y 70 (que corresponden a la mejora de 20%, 50% y 70% en el múmero de articulaciones afectadas, la valoración de la intensidad de la enfermedad por parte del médico y del paciente, la escala de dolor, las concentraciones séricas de los reactantes de fase aguda [ESR o CRP] y la valoración funcional de la discapacidad por medio de un cuestionario autoaplicado por el paciente) constituyen un índice compuesto con una variable de respuesta dicotómica. Los criterios de mejora según el ACR suelen utilizarse en investigaciones clínicas como un punto final para com- parar la proporción de personas que respondieran entre los grupos de tratamiento. A diferencia de ellos, el DAS (Disease Activity Score), el SDAI (Simplified Disease Activity Index), el CDAI (Clinical Disease Activity Index) y el RAPID3 (Routine Assessment of Patient Index Data 3) constituyen índices continuos de actividad de la enfermedad, y se utilizan en la práctica clínica para definir el grado de actividad y la respuesta al tratamiento. Algunos adelantos en los últimos 20 años han cambiado el panora- ma terapéutico en la RA, e incluyen: 1) el emplco del metotrexato como fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD, disease-modifying antirheumutic drug) y de primera elección para tra- tar RA de inicio reciente; 2) la obtención de productos biológicos nuevos muy eficaces que se pueden utilizar solos o en combinación con el metotrexato, y 3) la superioridad probada de los regíme- nes combinados con DMARD en comparación con el metotrexato solo. Los fármacos utilizados para tratar RA se dividen en catego- rías generales: antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal inflammatory drugs); glucocorticoides, como la prednisona y la metilprednisolona; fármacos habituales como los DMARD, y DMÁRD biológicos (cuadro 358-2). En algunos pacientes con RA el tratamiento adecuado es con un solo DMARD, como el metotrexato, pero en muchos casos es necesario utilizar un régimen combinado cuyos componentes pueden variar durante el transcurso del tratamiento, en función de las fluctuaciones en la actividad de la enfermedad y de la aparición de efectos tóxicos y de comorbilidades. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS Se consideraron como elementos básicos del tratamiento antirreu- mático, pero hoy día se les tiene en cuenta como complementos para tratar los síntomas que na controlan otras medidas. Los NSAID tienen propiedades analgésicas y antiinflamatorias. Los efectos antiinfla- matorios de estos fármacos provienen de su capacidad de inhibir de forma no selectiva la ciclooxigenasa (COX)-1 y la COX-2. Los resulta- dos de investigaciones clínicas sugieren que estos antiinflamatorios tienen una eficacia casi similar entre ellos, pero la experiencia sugiere que algunas personas reaccionan de manera preferente a un fármaco en particular. Bl empleo crónico debe considerar la mínima dosis efectiva, ante la posibilidad de efectos adversos, como gastritis, úlcera péptica y deterioro de la función renal. GLUCOCORTICOIDES Pueden controlar la actividad de la RA por diversos mecanismos. En primer lugar, su dosis de administración puede ser baja o moderada para obtener un control rápido de la enfermedad antes de comen- zar el tratamiento totalmente eficaz a base de DMARD, que suele durar semanas o meses para alcanzar los efectos beneficiosos, En segundo lugar, a veces se emprende un ciclo de entre 7 y 14 días con glucocorticoides para tratar exacerbaciones agudas, y la dosis y la duración dependen de la intensidad de la exacerbación. Puede estar justificada la administración de dosis pequeñas por largo tiempo (5 a 10 mg/día) de prednisona o su equivalente para controlar la acti- vidad de la enfermedad en pacientes con una respuesta inadecuada a DMARD. En la medida de lo posible, se debe evitar el tratamiento crónico con glucocorticoides, mientras que es importante identificar un DMARD eficaz que controle de forma adecuada la enfermedad. Las mejores prácticas llevan al mínimo el empleo de dosis peque- ñas de prednisona a largo plazo, ante el peligro de osteoporosis y otras complicaciones; sin embargo, en muchos casos es inevitable utilizar la prednisona por periodos largos. Se necesitan a veces grandes dosis de glucocorticvides para tratar las manifestacio- nes extraarticulares graves de RA, como la enfermedad intersticial pulmonar. Por último, si el paciente tiene una o pocas articulaciones con inflamación activa, se considera la inyección intraarticular de un glucocarticoide de acción intermedia, como el acetónido de triamci- nolona; esto puede permitir cl control rápido de la inflamación en el marco de un número escaso de articulaciones afectadas. Hay que extremar los cuidados para descartar de forma adecuada la infección articular, porque a menudo remeda la exacerbación de la RA. Una de las complicaciones a largo plazo importantes del uso de prednisona por largo tiempo es la osteoporosis. Con base en los fac- tores de riesgo del paciente, entre los cuales destacan la dosis total de prednisona, duración del tratamiento, género, grupo étnico y den- sidad mineral ósea, podría ser apropiado el tratamiento con bisfos- fonatos para la prevención primaria de la osteoporosis inducida por glucocorticoides. Se han aprobado otros fármacos, incluidos teripara- tida y denosumab, para el tratamiento de la osteoporosis, y pueden estar indicados en ciertos casos. Se sabe que el uso de la prednisona agrava el peligro de úlcera péptica, en particular si se emplean tame bién NSAID, pero no se han publicado guías basadas en la evidencia acerca del uso de intervenciones profilácticas para la úlcera del tubo digestivo en dicho contexto. FARMACOS ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD Los DMARD reciben su nombre por la capacidad de aminorar o evitar la progresión estructural de la RA. Los DMARD corrientes inclu- yen la hidroxicloroquina, sulfasalazina, metotrexato y la leflunomida; su acción inicia después de 6 a 12 semanas. El metotrexato es el más indicado para tratar RA y es el fármaco de incluido en casi todas las combinaciones terapéuticas. Se aprobó para el tratamiento de la RA en 1988, y continúa como el punto de referencia en cuanto a eficacia y seguridad para los nuevos tratamientos modificadores de la enferme dad. Bl metotrexato, en las dosis utilizadas para tratar RA, estimula la liberación de adenosina de las células y produce un efecto antiinflama- torio. El metotrexato se administra semanalmente por VO o subcutá- nea. El ácido fólico se toma como tratamiento simultáneo para mitigar algunos de los efectos secundarios del metotrexato. La eficacia clínica de la leflunomida, inhibidor de la síntesis de pirimidinas, al parecer es similar a la del metotrexato; se ha demostrado en investigaciones bien diseñadas que es eficaz para tratar la RA como fármaco único o en combinación con el metotrexato y otros DMARD. La hidroxicloroquina es semejante a los DMARD en lo que se refiere a que el inicio de la acción es lento, pero no se ha demostrado que retrase la progresión radiográfica de la enfermedad, por lo que no se le considera un verdadero DMARD. En la práctica clínica, la hidroxicloroquina suele emplearse para tratar la enfermedad benigna de inicio temprana o en combinación con otros DMARD. Se prescribe a una dosis de 5 mg/kg de peso corporal o menos para disminuir el riesgo de toxicidad retiniana. La sulfasalazina se utiliza de forma similar, en estudios comparativos aleatorizados se ha señalado que disminuye la progresión radiográfica de la enfermedad. La minociclina, las sales de oro, la penicilamina, la aza- tioprina y la ciclosporina se han utilizado en el tratamiento de la RA con respuesta variable; sin embargo, hoy en día se utilizan poco por su eficacia inconstante o por características desfavorables en cuanto a los efectos tóxicos. PRODUCTOS BIOLÓGICOS En los últimos 10 años han aparecido DMARD biológicos que han revolucionado el tratamiento de la RA (cuadro 358-2). Son productos proteínicos diseñados sobre todo para combatir las citocinas y las moléculas de superficie celular. Los inhibidores del factor de necrosis tumoral fueron los primeros productos de esta categoría aprobados para tratar la RA, Poco después fue aprobada la anakinra, un anta- gonista del receptor de IL-1; sin embargo, sus beneficios han sido un tanto magros en comparación con otros productos de esta categoría y rara vez se usan en el tratamiento de la RA, ya que se dispone de otros productos más eficaces. Los miembros más nuevos de esta clase son abatacept, rituximab y tocilizumab, Fármacos anti-TNF El desarrollo de los inhibidores del TNF fue incentivado por el dato experimental de que el TNF-a es un mediador crítico de etapas sucesivas de la inflamación articular. Recientemente se ha aprobado en Estados Unidos el uso de cinco compuestos que inhiben el TNF-a para tratar la RA; se conocen tres anticuerpos mono- clonales antiTNF diferentes. El infliximab es un anticuerpo monocla- nal quimérico (en parte murino y en parte humano), en tanto que el 2761 (2) al - El ] a ES E El E É El 2 > CUADRO 358-2 Fármacos modifica: Inhibidores JAK: Tofacitnib: Riesgo de infección | 5 mgVO 2 veces al día Incremento de LFT uv Dislipidemia 11 mg VO al día Neutropenia Upadacitinib: Trombosis 15 mg diarios por VO de Bariciinib: 2 mg por VO al día dores dela enfermedad utilizados para tratar la RA (Continuación) | Diarrea Infecciones de vías respirato- rias superiores Prueba Medir CBC, LFT y lípidos de tuberculosis a intervalos regulares Cefalea Nasofaringitis “Conjunto de pruebas para hepatitis viral: antígeno de superficie de hepatitis B y anticuerpos contra el virus de hepatitis €. una prueba cutánea de tuberculina de Mantoux o un análisis de liberación de interferón gamma en sangre, CEC, biometría hemática completa; DMARO, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, GBPD, ción hepálica; JAK, cinasa Janus; PPD, derivado proteínico purificado; SQ, subcutáneo; TB, tuberculosis, adalimumab y el golimumab son anticuerpos monoclonales humani- zados. El certolizumab pegol es un fragmento Fab/ libre pegilado de un anticuerpo monoclonal humanizado que muestra especificidad en su unión por TNF-x. Por último, el etanercept es una proteína soluble de fusión que comprende el receptor 2 de TNF en una unión covalente con la fracción Fc de IgG1. Todos los inhibidores del TNF, en estudios comparativos con asignación al azar, han demostrado disminución de signos y síntomas de la RA, ralentización de la evolu- ción radiográfica del daño articular y mejora de la función física y la calidad de vida. De forma típica, los fármacos anti-TNE se utilizan en combinación con metotrexato; esta eficaz combinación farmacológica en muchos casos suele ser la etapa siguiente para tratar a pacientes con respuesta inadecuada al metotrexato. Se han aprobado etaner- cept, adalimumab, certolizamab pegol y golimumab para utilizarlos como fármacos únicos. Se evitan los anti-TNF en sujetos con infección activa o con antece- dente de hipersensibilidad a ellos, y están contraindicados en pacien- tes de hepatitis B crónica o insuficiencia cardiaca congestiva clases TI/IV. Un aspecto de preocupación importante es el mayor peligro de infección, incluida la bacteriemia grave, micosis por microorga- nismos oportunistas y reactivación de tuberculosis latente. Por esta razón, todos los pacientes deben someterse a detección de tubercu- losis latente con base en guías nacionales antes de iniciar cualquier tratamiento contra TNF (cap. 178). En Estados Unidos se practican pruebas de tuberculina, para lo cual se inyecta el derivado proteínico purificado (PPD, purified protein deriontive) en el plano intradérmico. Si surgen reacciones cutáneas >3 mm, se asume que el paciente tuvo una exposición previa al bacilo de la tuberculosis y se valora en busca de enfermedad activa; el paciente recibirá tratamiento con base en los resultados. Podría no ser apropiado el análisis de liberación de IEN-y para la detección de exposición a TB, ya que algunas datos sugieren una menor tasa de resultados negativos falsos y positivos falsos con la prueba de liberación de IFN-y en comparación con las pruebas cutáneas con PPD en pacientes tratados con corticosteroides. Pese a que una combinación de pruebas cutáneas con PPD y análisis de liberación de TEN=y pueden ofrecer mayor sensibilidad para fines de detección, no existe consenso en las guías. Anokinra Es la forma artificial del antagonista de receptor IL-1 natural. Ha tenido uso limitado en el tratamiento de la RA, pero en fechas recientes ha resurgido el interés como recurso eficaz en algunos síndromes hereditarios raros que dependen de la produc- ción de IL-1, que comprenden enfermedad inflamatoria de comienzo neonatal, síndrome de Muckle-Wells y criourticaria familiar, así como artritis inflamatoria sistémica de inicio juvenil y enfermedad de Still del adulto. Abatacept Es una proteína de fusión soluble que consiste en el dominio extracelular del antigeno 4 de linfocitos T citotóxicos huma- nos (CILA, cytotoxic T Iymphocyte-associated antigen 4) unido a la fracción modificada de IgG humana. Este fármaco inhibe la coestimu- lación de linfocitos T al bloquear las interacciones de CD28-CD80/86, y también puede inhibir la función de células presentadoras de antígeno, por señales inversas a través de CD80 y CD86. En estudios en seres humanos, el abatacept disminuye la actividad de la enferme- dad, disminuye la progresión radiográfica de daño y mejora la disca- pacidad funcional. Muchos enfermos reciben el fármaco en combina- ción con un DMARD convencional. La administración de abatacept se ha vinculado con mayor riesgo de infección. *La detección de la tuberculosis se puede realizar mediante glucosa-6Hosfoto deshidragenasa; IV, intravenoso; LFT, pruebas de fun- Rituximab Es un anticuerpo monoclonal quimérico contra CD20, molécula de superficie celular expresada por muchos linfocitos B maduros. Actúa al agotar el número de linfocitos B, que a su vez hace que disminuya la respuesta inflamatoria por algún mecanismo desconocido. Estos mecanismos pueden incluir disminución de los autoanticuerpos, inhibición de la activación de linfocitos T y altera- ción de la producción de citocinas. El rituximab ha sido aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide resistente al tratamiento (fracaso del tratamiento con un inhibidor del TNF-0) en combina- ción con metotrexato, y se ha demostrado que es más eficaz para pacientes con enfermedad seropositiva que en la seronegativa. La administración de rituximab sc ha vinculado con reacciones leves o moderadas a la solución en venoclisis y también con un mayor riesgo de infección. Como aspecto notable, han surgido informes aislados de la leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, progressive mudtifocal leukoencephalopathy), un trastorno cerebral potencialmente letal, con la administración del fármaco, aunque al parecer en enfermos con RA el riesgo absoluto de tal complicación es muy bajo. Muchos de los casos se han presentado en pacientes que han recibido o reciben otros inmunosupresores potentes, Fármacos anti-lL-6 — La citocina proinflamatoria IL-6 interviene en la patogenia de RA, con efectos nocivos en la inflamación y el daño arti- culares. La IL-6 se une a su receptor y activa las vías de señalización intracelulares que alteran la respuesta de fase aguda, la produc- ción de citocinas y la activación de osteoclastos. Tanto tocilizumab como sarilumab son anticuerpos monoclonales dirigidos contra la membrana y las formas solubles del receptor de IL-6. Los estudios en seres humanos han corroborado la eficacia clínica del tocilizumab con- tra la artritis reumatoide como fármaco único, y en combinación con metotrexato y otros DMARD. La administración de dicho anticuerpo monoclonal se ha acompañado de mayor riesgo de infección, neutro- penia y trombocitopenia; sin embargo, las anomalías hematológicas al parecer son reversibles cuando se interrumpe el fármaco. Además, se ha demostrada que incrementa la concentración de la fracción LDL del colesterol, aunque no se sabe si dicho efecto incrementa el ries- go de enfermedad aterosclerótica. DMARD dirigidos sintéticos Algunos pacientes no responden ade- cuadamente a los DMARD corrientes o a los productos biológicos, y por esa razón se han estudiado otras moléculas terapéuticas para cubrir tal deficiencia. En fecha reciente, el desarrollo galénico en RA orientó la atención hacia las vías de señalización intracelulares que transdu- cen las señales positivas de las citocinas y otros mediadores inflama- torios, que crean vías de retroalimentación positiva en la respuesta inmune, Se pretende que con tales DMARD sintéticos se obtenga la misma eficacia que can los productos biológicos en una presentación oral. Inhibidores de JAK Aunque se han valorado varias cinasas diferen- tes como objetivos de tratamiento potenciales en la artritis reu- matoide, solo los inhibidores de JAK han demostrado seguridad y eficacia; se clasifican como DMARD sintéticos dirigidos (TS, targeted synthetic). La familia JAK comprende cuatro miembros (JAK1, JAK2, JAK3 y tirosina cinasa 2 [lyk2]) que unen los receptores de citocinas extracelulares con dominios de señalización intracelular; estas median la señalización de los receptores para las citocinas comunes relaciona- das con la cadena y IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21, así como IEN-y e IL-6. Todas estas citocinas desempeñan funciones en la activación de los linfocitos T y B, así como en la inflamación. (2) a 3 5 E E El S . TI ALIVd Peprunuu1 tod soperpaul so9169J03euInaz Á sOLIO]euLe|Jur SOUIO]Se1], El tofacitinib es un inhibidor selectivo de JAK1 y JAK3 con efectos inhibidores menores sobre JAK2 y Tyk2, mientras que el baricitinib es un inhibidor selectivo de JAKÍ y JAK2 con inhibición moderada de 'Iyk2 e inhibición mínima de JAK3. El upadacitinib es un inhibidor con predominio selectivo de JAK1. Se ha planteado la hipótesis de que la inhibición preferencial de JAK1 podría reducir la toxicidad relacionada con la dosis, sin afectar de manera significativa la efica- cia; los inhibidores de JAK se pueden usar como monoterapia o en combinación con metotrexato. Los posibles efectos secundarios de estos fármacos incluyen aumento de las transaminasas séricas, lo que sugiere lesión hepática, neutropenia, aumento de las concentraciones de colesterol y elevación de la creatinina sérica, Estudios recientes han encontrado aumento del riesgo de trombosis, eventos cardiovascula- res adversos importantes y tumores malignos en pacientes que toman tofacitinib en comparación con los inhubidores de TNE. Su uso tame bién se asacia con mayor riesgo de infecciones, incluidas infecciones bacterianas y herpes zóster, TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES EXTRAARTICULARES En términos generales, el tratamiento de la RA modifica de forma favorable las manifestaciones extraarticulares, y parece que el trata- miento intensivo en etapas tempranas de la enfermedad puede, en principio, evitar su aparición. Sin embargo, la ILD relacionada con RA puede ser particularmente difícil de tratar porque algunos de los DMARD utilizados para el tratamiento de la RA se asocian con toxi- cidad pulmonar como metotrexato y leflunomida. Para el tratamiento de la ILD relacionada con artritis reumatoide se han utilizado dosis elevadas de corticosteroides y fármacos inmunodepresores como aza- tioprina, micofenalato mofetilo y rituximab ESTUDIO DEL PACIEN Artritis reumatoide El tratamiento de la artritis reumatoide se adhiere a los siguientes principios y objetivos: 1) tratamiento temprano e intensivo para evi- tar el daño articular y la discapacidad; 2) modificación frecuente del tratamiento DMARD para lograr los objetivos terapéuticos con el uso de tratamiento combinado cuando sea apropiado; 3) individualización del tratamiento DMARD en un intento de incrementar la respuesta y llevar al mínimo los efectos secundarios; 4) mínimo uso de tratamiento a largo plazo con glucocorticoides, y 5) lograr, siempre que sea posible, una baja actividad de la enfermedad o remisión clínica. Un cúmulo importante de pruebas refuerza la adopción de la estrategia intensiva. Como se mencionó, el metotrexato es el DMARD de primera elección para el tratamiento inicial de RA moderada o grave. Si con dicho fármaco no se obtiene mejoría adecuada, se debe cambiar el tratamiento DMARD por un régimen de combinación eficaz. Las combinaciones eficaces comprenden metotrexato, sulfasalazina e hidroxicloroquina (esquema triple VO); metotrexato y leflunomida y metotrexato y algún medicamento biológico. Por ejemplo, en estudios comparativos y aleatorizados se ha demostrado que la combinación de metotrexato y un anti-TNF fue mejor que el metotrexato en monote- rapia para reducir los signos y síntomas de la enfermedad, y también para retrasar la evolución del daño articular estructural. En el mejor de los casos, no existen elementos precisos para saber de manera anticipada qué paciente terminará por mostrar daño articular en los estudios radiológicos, aunque la mayor posibilidad de que surja daño de ese tipo lo indican algunos factores como el incremento del nivel sérico de los reactantes de fase aguda, la gran carga de inflamación articular y la presencia de enfermedad erosiva. En el año 2015, el American College of Rhenmatology (ACR) actualizó y publicó sus guías para el tratamiento de la RA. Tales es- quemas diferencian entre las personas con RA temprana (enferme- dad que ha durado <6 meses) y los pacientes de RA establecida, y resaltan el uso del tratamiento dirigido a objetivos y la necesidad de cambiar o añadir tratamientos para la enfermedad que empeora o que presenta actividad persistente moderada o alta. Por ejemplo, en pacientes con RA temprana que han tenido actividad de la enferme- dad persistente moderada/elevada con monoterapia con un DMARD, el médico tratante debe considerar incrementar a un tratamiento combinado o modificar a un tratamiento con anticuerpos contra TNF con o sin metotrexato, o bien, administrar un compuesto biológico no CUADRO 358-3 Definición provisional del American College Of Rheumatology y de la European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) de la remisión dela AR En cualquier punto cronológico, el paciente debe cumplir con los siguientes requisitos: Tener <1 articulaciones dolorosas Tener