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FARMACOCINÉTICA
Farmacocinética : Estudia los procesos a los que un fármaco es sometido a través de su paso por el organismo y construye modelos para interpretar estos datos y por tanto para valorar o predecir la acción terapéutica o tóxica de un fármaco. ABSORCIÓN Liberación : Proceso en el que el fármaco entra en el cuerpo y libera el contenido del principio activo administrado. Absorción : Es el paso del fármaco desde su lugar de administración al torrente sanguíneo. La Absorción Sistémica de un Fármaco depende de : Propiedades físico-químicas del fármaco, Anatomía y fisiología del lugar de absorción, Forma farmacéutica. Absorción en Administración Vía Oral : Absorción principalmente en intestino delgado. Medicamentos con carácter ácido: intestino delgado > estómago > colon. Medicamentos con carácter básico: intestino delgado > colon > estómago. Absorción en Administración por Vía Intravascular : No hay fase de absorción. 100% de biodisponibilidad y mínima variabilidad interindividual. Útil en fármacos que se degradan rápidamente. La vía intravenosa sólo permite soluciones acuosas. Excepción: Emulsiones lipídicas para nutrición parental, Vitamina K (solución oleosa), Anfotericina B (liposomas), Ciclosporina (solución oleosa, emulsión lipídica). Absorción en Administración por Vía Sublingual : La mucosa sublingual está muy vascularizada: rápida velocidad de absorción. El drenaje venoso de la boca se dirige a la vena cava superior, eludiendo así a la circulación portal. Es absorbido desde este sitio y queda protegido del rápido metabolismo de primer paso intestinal y hepático. Absorción Intramuscular : Absorción rápida con soluciones acuosas. Preparados depot o liberación sostenida. Ej. Penicilina. Absorción Subcutánea : Parecida a intramuscular pero su absorción es más lenta y menor volumen inyectable. Ej. Insulina. Absorción en Administración por Vía Rectal : Superficie disponible de absorción: pequeña, de ahí su bajo rendimiento. Lipofilia del Principio Activo: Los fármacos lipófilos se absorben más rápidamente. Vehículo: Utilizar bases de supositorios de polaridad contraria a la del fármaco. Absorción en Administración Vía Pulmonar : Los fármacos volátiles y gaseosos pueden inhalarse y absorberse a través del epitelio pulmonar y las membranas mucosas del tracto respiratorio. Las ventajas son: absorción casi instantánea del fármaco en la sangre, anulación del efecto del primer paso hepático. Absorción Administración Vía Transdérmica : La absorción de los fármacos capaces de penetrar la piel intacta depende del área de superficie sobre la que se aplican y la solubilidad en lípidos. La absorción sistémica de los fármacos ocurre más fácilmente a través de la piel erosionada, quemada o desnuda.
Biodisponibilidad : Porcentaje de dosis de fármaco que llega inalterada a la circulación general y la velocidad a la que dicho acceso se produce. Biodisponibilidad en Magnitud : Cantidad de dosis aprovechada. Biodisponibilidad en Velocidad : Velocidad de absorción de dicha fracción. Efectos que conducen a una pérdida de Biodispobinilidad : **Biodisponibilidad en Magnitud:
Biodisponibilidad en Velocidad:**
Volumen de Distribución : Es el volumen de agua corporal en el que el fármaco se disuelve y distribuye, para alcanzar todos los líquidos corporales. El volumen de distribución (Vd) relaciona la cantidad de fármaco presente en el cuerpo con su concentración en plasma (Cp) Vd = Dosis/concentración plasmática. Puede verse incrementado por fallas renales (debido a retención de líquidos) o por fallas hepáticas (debido a alteraciones en el fluido corporal o en la unión a proteínas plasmáticas). Por el contrario, puede ser disminuido por un estado de deshidratación. Líquido Extracelular : El fármaco con bajo peso molecular e hidrófilo puede atravesar uniones fisuradas endoteliales capilares y pasar al líquido intersticial. Sin embargo no puede atravesar las membranas lipídicas de las células. Se distribuyen en agua plasmática y líquido e intersticial. Ej: antibióticos amino glucósidos. Agua corporal total: Fármaco con bajo peso molecular e hidrófobo puede pasar al intersticio y atravesar las membranas celulares y llegar al líquido intracelular. Eje: etanol Otros lugares: En el embarazo, el feto puede captar fármacos y por lo tanto incrementar el volumen de distribución. El tiopental muy liposoluble puede presentar volúmenes elevados. Redistribución : Luego de distribuirse por el organismo, los fármacos pueden establecerse en un sitio diferente al sitio de acción y permanecer allí hasta ser liberados o metabolizados. El movimiento del fármaco desde el tejido al que este arribo por primera vez (puede ser el tejido diana) a otros tejidos del organismo se da por medio de la sangre. Barrera Hematoencefálica : Está formada por un conjunto de estructuras que dificultan el paso de el fármaco en los capilares a el SNC; No hay filtración, ni pinocitosis, por lo que los fármacos solo puedes pasar por difusión pasiva. Cuando los fármacos llegan a el líquido cefalorraquídeo solo están separados de el SNC por la pia-aracnoides. Pero estando en el líquido cefalorraquídeo es fácil llegar a las células neuronales, pues se considera un prolongación del líquido intersticial. La concentración de los fármacos no siempre es igual que en el LCR ya que algunos fármacos (como: antiepilépticos), se fijan a el cerebro alcanzando concentraciones superiores a las del LCR. La salida de los fármacos del SNC, tiene la misma dificultad que la entrada, se utilizan mecanismos de transporte activos desde el LCR hacia la sangre, que pueden ser “interrumpidos” con inhibidores del transporte, como la probenenida, para que el fármaco finalmente sea desechado. Factores que Alteran la Distribución : Influyen sobre las concentración máxima que se alcanza tras una dosis única, por lo que deberá aumentarse cuando haya factores que aumente el volumen de distribución y reducirla cuando lo disminuya. Los factores que alteran el volumen de distribución pueden ser fisiológicos, patológicos y yatrógenos. Estos son: Factores que alteran el volumen real, factores que alteran la unión de las proteínas plasmáticas y factores que alteran la unión de los tejidos.
Factores que Aumentan el Volumen Real : Los edemas y los derrames pleurales, aumentan el volumen de distribución de los fármacos hidrosolubles de reducen el de los liposolubles. Por el contrario, la obesidad reduce el volumen de distribución de los fármacos tanto hidrosolubles y liposolubles. Diversas patologías pueden alterar el acceso de fármacos a lugares específicos como: inflamación de meninges, abscesos, artrosis y enfermedad renal. Factores que Alteran la Unión a las Proteínas Plasmáticas : Diversos factores fisiológicos (recién nacido o anciano), patológicos (hipoalbuminemina o hiperbilirubinemia) y numerosas interacciones pueden alterar la unión de los fármacos a las proteínas del plasma. Factores que Alteran la Unión a los Tejidos : Cuando el fármaco se une a las proteínas plasmáticas se unen también a los tejidos de órganos y músculos y aumenta el volumen de distribución. Pero cuando disminuye simultáneamente, la fijación a las proteínas del plasma y tejidos puede no haber cambios en el volumen de distribución. METABOLISMO Metabolismo : Conjunto de modificaciones químicas que sufren los fármacos en el organismo por la acción de diferentes enzimas. Aunque los fármacos suelen inactivarse al ser metabolizados, los metabolitos de algunos de ellos presentan actividad farmacológica, a veces incluso mayor que la de su precursor. Los fármacos y sustancias hidrosolubles pueden eliminarse sin sufrir transformación alguna. Metabolitos : Metabolismo o biotransformación a los cambios bioquímicos que las sustancias extrañas sufren en el organismo para poder eliminarse mejor. Profármaco : Una sustancia inactiva o débilmente activa que da lugar a un metabolito activo, en especial cuando ha sido diseñada para dirigir más eficazmente la forma activa a su destino. Tipos de Metabolitos : Terapéuticos, nocivos e inactivos. Biotransformación : Oxidación, Reducción, Hidrólisis, Hidratación, Conjugación, Condensación, Exoneración. Reacciones de Metabolismo de Fármacos : El riñón no puede eliminar eficientemente los fármacos lipófilos que atraviesan fácilmente las membranas celulares y son reabsorbidos en los túbulos distales convulsionados. Por lo tanto, agentes los liposolubles deben ser primero metabolizados a sustancias más polares (hidrófilas) en el hígado mediante dos tipos generales de reacciones. Lipófilas : Las características lipofilicas que facilitan el paso de los medicamentos por las membranas biológicas y el acceso ulterior al sitio de acción, obstaculizan su eliminación del organismo. Casi todos los agentes terapéuticos, son producidos lipófilos que son filtrados por el glomérulo y se resorben en gran medida y se devuelven a la circulación general durante su paso por los túbulos renales.
Fase 2 Las reacciones de conjugación de la fase II culminan en la formación de un enlace covalente entre un grupo funcional en el compuesto original, o metabolito de fase I, con los derivados de manera endógena: ácido glucurónico, sulfato, glutatión, aminoácidos o acetato. Estos conjugados fuertemente polares suelen ser inactivos y se excretan con rapidez por orina y heces. Ejemplo de un conjugado activo es el metabolito 6-glucurónido de morfina, un analgésico más potente que el compuesto original. Las reacciones de fase II consisten en la conjugación con sustancias endógenas (p. ej., ácido glucurónico, sulfato, glicina); estas reacciones son de carácter sintético. Los metabolitos que se forman en las reacciones sintéticas son más polares y por lo tanto más fáciles de excretar por vía renal (en la orina) o hepática (en la bilis) que los que lo hacen en las reacciones no sintéticas. Algunos fármacos sólo experimentan reacciones de fase I o de fase II; por lo tanto, la numeración de las fases es una clasificación funcional, no secuencial. Profármacos : Compuestos inactivos desde el punto de vista farmacológico creados para aumentar las especies activas que alcanzan su sitio de acción. Inactivos son convertidos rápidamente en metabolitos con actividad biológica a menudo por la hidrólisis de un éster o un enlace de amida. Sistemas Enzimáticos : Se ubican en el hígado, cualquier tejido que se examina posee cierta actividad metabólica. El aparato digestivo, los riñones y los pulmones también tienen un potencial metabólico notable. Después de administrar un fármaco por vía oral, gran parte de la dosis sufre desactivación metabólica en el epitelio intestinal o el hígado antes de llegar a la circulación general. La Actividad Metabólica del Interior de la Célula : La mayor parte se realiza en el retículo endoplásmico liso y el citosol, aunque también hay biotransformación de fármacos en las mitocondrias, la cubierta nuclear y la membrana plasmática. Los encargados de estas reacciones de biotransformación son las isoformas del citocromo P450 (CYP, cytochrome P450) y varias transferasas. Sistema Enzimático en Fase I y Fase II : Se ubica sobre todo en el retículo endoplásmico, mientras que los sistemas enzimáticos de conjugación de la fase II son básicamente citosólicos. Con frecuencia, los fármacos sometidos a biotransformación a través de una reacción de la fase I en el retículo endoplásmico son conjugados en este mismo sitio o en la fracción citosólica de la misma célula en forma secuencial. Origen de la Farmacogenética : Fue por la compresión del metabolismo de los fármacos, que esta nueva disciplina permite la comprensión de la expresión y actividades de isoformas enzimáticas especificas en el individuo, esta disciplina permite al medico realizar ajuste de medicamentos.
Citocromo p450 : Enzima utilizada por fármacos por su oxidación y denominado como el sistema oxidativo de microsomas hepáticos. Su abreviatura CYP, el numero designa familia, letra es subfamilia y otro numero que es forma individual. Encargado de la durabilidad del efecto de fármacos. Fuente de importante en la respuesta a los fármacos. Las enzimas de CYP p450 se pueden inducir o inhibir por fármacos y puede conducir esto a una interacción farmacológica que potencia la toxicidad o reduce efecto terapéutico. Formado por 2 proteínas con una de función oxidasa y otra reductasa. Involucrados en la biotransformación son CYP 1A2,CYP2C, CYP2D6 y CYP3A4. EXCRECIÓN DE FÁRMACOS Excreción de Fármacos : Mediante este proceso los fármacos se eliminan del organismo sin cambios, o se transforman en metabolitos. Los fármacos se excretan por : Vía urinaria (más importante), vía biliar-entérica, sudor, saliva, leche y epitelios descamados. La excreción tiene la posibilidad de tratar enfermedades localizadas en dichos órganos de excreción. Excreción Renal : Principal vía excretora, recibe 25% del gasto cardiaco. Se eliminan mayormente fármacos en forma inalterada o metabolitos activos. Se lleva acabo en 3 procesos : Filtración glomerular, Secreción tubular activa y Resorción tubular activa. Filtración Glomerular : Se filtra por los capilares del glomérulo, pasando así hacia las cápsulas de Bowman. Muchos factores hacen variar la filtración. Secreción Tubular : Las células de los tubulos renales secretar fármacos desde el espacio peritubular hacia la luz del túbulo. Reabsorción Tubular : Los fármacos que ya fueron filtrados en el glomérulo, y pasan por los tubulos, pueden reabsorberse por el epitelio tubular, y así pasar a la circulación general. Se absorben por difusión simple y su absorción varía de que tan soluble es el fármaco. Excreción Biliar : Está muy relacionada con los procesos de biotransformación. Se produce principalmente por secreción activa, con sistemas de transporte diferentes para sustancias ácidas, básicas y neutras. La excreción biliar de algunos fármacos, como ampicilina y rifampicina, es útil en infecciones del tracto biliar, y la de digoxina y oxazepam compensa, en parte, la disminución de la excreción renal en enfermos renales. Se eliminan principalmente por la bilis : Sustancias con elevado peso molecular (al menos 325 ± 50), Sustancias con grupos polares, tanto aniones como cationes, que pueden ser del fármaco (principalmente, amonio cuaternario) o de los radicales suministrados por el metabolismo (glucuronatos o sulfatos), Compuestos no ionizables con una simetría de grupos lipófilos e hidrofílicos que favorece la secreción biliar (por ejemplo: digitoxina, digoxina y algunas hormonas) y Algunos compuestos organometálicos.
Por ejemplo: Una Ke de 0,02 h-1 indica que aproximadamente el 2% de las moléculas de un fármaco que hay en el organismo se eliminan en 1 h, mientras que si la constante de eliminación es de 0,2 h-1, indica que se elimina aproximadamente el 20 %. Semivida de Eliminación : La semivida de eliminación (t 1/2) es el tiempo que tarda la concentración plasmática de un fármaco en reducirse a la mitad, y es la inversa de la constante de eliminación: Cuanto más rápida sea la eliminación del fármaco, mayor será la constante de eliminación y más pequeña será su semivida de eliminación. Aclaramiento : El aclaramiento (Cl) de un fármaco por un órgano indica la capacidad de ese órgano para eliminarlo. Se expresa mediante el número de mililitros de plasma que el órgano aclara (es decir, de los que elimina totalmente el fármaco) en la unidad de tiempo. Aclaramiento Renal : El volumen de plasma que a su paso por el riñón es liberado de dicha sustancia en la unidad de tiempo. Se puede calcular a partir de la orina recogida durante un período mayor de cinco semividas de eliminación del fármaco, dividiendo la cantidad de fármaco eliminada por la orina (concentración del fármaco en la orina por el volumen de orina) por la concentración plasmática media durante ese período y por el tiempo durante el que se ha recogido la orina. Mediante la siguiente fórmula: Donde Cl es el aclaramiento (ml/min); Cu es la concentración de la sustancia en orina (mg/ml); Vu es el flujo urinario (ml/min) y Cp es la concentración de plasma (mg/ml). Factores que Alteran la Eliminación de Fármacos : La influencia de estos factores sobre la constante de eliminación depende de que afecten o no de forma simultánea al volumen de distribución. Sí no lo alteran, la reducción del aclaramiento se acompaña de una disminución proporcional de la constante de eliminación. Sí alteran el volumen de distribución, los cambios en la semivida de eliminación serán la resultante de los cambios en el aclaramiento y en el volumen de distribución.
Agonista Parcial : Posee afinidad por un receptor pero desencadena una respuesta menor que la de un agonista puro. Actúa sobre un receptor específico induciendo una respuesta submáxima. Actúa como antagonista de un agonista completo. Agonista Inverso : Fármaco que desestabiliza el sistema llevándolo a un nivel de actividad por debajo del basal. Agonista Aloserico : Se unen a una región diferente del receptor, denominada sitio alostérico o alotrópico. Agonista Primario : Fármaco se une al mismo sitio de reconocimiento que el agonista endógeno. Antagonistas : Fármacos que bloquean o reducen la acción de un agonista, generalmente resulta de la competencia con un agonista por el mismo sitio o superposición en el receptor pero también se puede ocurrir al interactuar con otros sitios del receptor. Posee afinidad pero carece de eficacia. Antagonista no competitivo : Fármaco que evita que el agonista en cualquier concentración produzca un efecto. Antagonista competitivo o superable : Fármaco que evita que el agonista actúe sobre el receptor específico dependiendo de la concentración del agonista. Receptores Asociados A Canales Ionicos : (Más rápido) Más de un millón de iones por segundo puede fluir a través de ellos. Canal de Sodio: Implicados principalmente en la Neurotransmiciónsináptica rápida (el canal se abre a los mseg de launión del ligando). (10^7 -10^8 iones/sg). Flujo mil veces mayor que la velocidad de transporte de una proteína transportadora. Receptores Asociados A Proteinas G : (Más abundante) ACOPLADOS A PROTEINA G. Implicados en una transmisión relativamente rápida, generándose una respuesta en seg. Ejemplos: muscarínicos, adrenérgicos, dopaminérgicos, serotoninérgicos, de los opioides. Receptores Asociados A Tirosina Quinasa : Gran importancia fisiológica mediando funciones vitales para la célula como la regulación de la proliferación y diferenciación, supervivencia y modulación del metabolismo celular. EJEMPLOS: Factor de Crecimiento Neuronal (NGF), Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGF), Factor de Crecimiento Fibroblástico (FGF), Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF). Receptores Con Afinidad Por ADN : ( Esteroides) La realizan por la interacción con receptores nucleares. Dentro de este grupo tenemos: Receptor de hormonas esteroides (progesterona,aldosterona,testosterona), Receptor de hormona tiroidea(t4,t3), Receptor de vitamina D, Receptor de retinoides. SEGUNDOS MENSAJEROS Segundos Mensajeros: Moléculas que transducen las señales extracelulares hasta inducir un cambio en otra molécula. Repercuten sobre ellos mismos directamente, alterando el metabolismo del otro, o indirectamente, al compartir blancos intracelulares. Primer Mensajero: Incita la producción celular o la movilización de un segundo mensajero, que inicia las señales celulares a través de una vía bioquímica específica.
Segundos Mensajeros más Estudiados : AMP cíclico (cAMP), GMP cíclico (cGMP), Calcio (Ca2+), Fosfodiesterasas (PDE). AMP cíclico (cAMP): Es el prototipo del segundo mensajero, es sintetizado por la adenililciclasa bajo la regulación de varios GPCR, su estímulo es gobernado por proteína Gs e inhibido por Gi. Adenililciclasa (AC) : Existen nueve isoformas de adenililciclasa (AC) adheridas a la membrana, son glucoproteínas de alrededor de 120 kDa, muestran actividad enzimática basal que es modulada por la unión de subunidades α ligadas a GTP de proteínas G estimuladoras e inhibidoras (Gs y Gi). cAMP : El cAMP generado por adenililciclasa tiene tres objetivos principales: PKA, EPAC, CREB. En células con funciones especializadas, el cAMP puede tener objetivos adicionales. PKA : La holoenzima PKA que consiste de dos subunidades catalíticas (C) con unión reversible a una subunidad reguladora (R). PKA puede fosforilar diversos objetivos fisiológicos como enzimas metabólicas y proteínas transportadoras y numerosas proteínas reguladoras. GMP cíclico : Se obtiene a partir de dos formas de ciclasa de guanililo, activa a la proteincinasa (PKG). Los efectos de importancia farmacológica del incremento de las concentraciones de cGMP incluyen la modulación de la activación plaquetaria y la relajación del músculo liso PKG : La estimulación de receptores que incrementa las concentraciones intracelulares de cAMP ocasiona activación de la proteína cinasa dependiente de cGMP (PKG) PKG existe en dos formas homólogas, PKG-I y PKG-II PKG-I : Tiene un extremo acetilado amino terminal y está asociado con el citoplasma y posee dos isoformas (Iα y Iβ) que se originan por corte y empalme alternativo. PKG-II : Tiene un extremo amino terminal miristilado que está asociado con la membrana y puede localizarse por proteínas de fijación a PKG en una forma análoga la que se conoce para PKA. Factores de intercambio de la GTPasa regulados por AMP cíclico : Las pequeñas proteínas fijadoras de GTP son trifosfatasas de guanosina y constituyen reguladores clave de la función celular. Integran señales extracelulares desde los receptores de membrana con cambios citoesqueléticos y activación de varias vías de señales, regulando procesos como la fagocitosis, el avance a lo largo del ciclo celular, la adherencia celular, la expresión genética y la apoptosis. Fosfodiesterasas (PDE) : Son una familia de proteínas de señalización importantes. Sus actividades se regulan a través de la tasa de transcripción génica y por segundos mensajeros (nucleótidos cíclicos o Ca2+) e interacción con otras proteínas de señalización Otros segundos mensajeros
La Constante De Disociación En Equilibrio (KD) : Se describe por la razón de constantes de asociación y disociación (k-1/ k+1). Un fármaco de alta afinidad tiene un KD bajo y se unirá a un mayor número de receptores particulares a una baja concentración que un fármaco de baja afinidad. Cuando la concentración del fármaco es igual a la de KD, f= 0.5, el fármaco ocupará el 50% de los receptores. Potencia : Cuando dos fármacos producen respuestas equivalentes se dice que es más potente el fármaco cuya dosis-respuesta. Se encuentra del lado izquierdo. Eficacia: Refleja la capacidad de un fármaco para activar un receptor y generar una respuesta celular. Cuantificación del Agonismo : Cuando se mide la potencia relativa de dos agonistas de igual eficacia en el mismo sistema biológico y los eventos de señalización corriente abajo son los mismos, para ambos fármacos, la comparación arroja una medida relativa de afinidad y la eficacia de los dos agonistas. Cuantificación del Antagonismo : Los patrones característicos del antagonismo están asociados con ciertos mecanismos de bloqueo del receptor.
