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CAPÍTULO y MICROBIOTA NORMAL El ser humano adquiere numerosos microorganismos de manera natural inmediatamente después del nacimiento, los cuales van poblando diversas regiones del cuerpo hasta formar una especie de “supermicroorganismo” cuyo número puede ser hasta 10 veces más abundante que la totalidad de las células del cuerpo humano, es decir más de 10% microorganismos vivos (bacterias, hongos, parásitos y virus, entre otros) que viven de manera simbiótica con el humano hasta su muerte. Metchinikoff introdujo el concepto de individualidad desde el punto de vista inmunológico y biológico que fue ampliado por Lederberg en el sentido biológico con el concepto del microbioma o la microbiota que acompaña al individuo de manera simbiótica que ha sido explorado de manera más amplia durante las dos últimas décadas para entender que miles de especies bacterianas radican en las mucosas y en los tegumentos de los individuos vivos con un rol fisiológico complejo para preservar la supervivencia y la salud. En este sentido los microorganismos que invaden al ser humano al nacimiento desarrollan mecanismos propios de supervivencia, es decir no destruyen al portador porque al dañarlo y matarlo fomentan su propio fin. No obstante, algunos microorganismos desarrollan habilidades biológicas diferentes de sus ancestros y producen enfermedad, esto seguramente facilitado por las condiciones de debilidad o inmadurez de su hospedero. Ello ocurre a consecuencia de infección por organismos diferentes o bien porque los mismos microorganismos residentes adquieren genes que los transforman en variantes virulentas. Por ello el microbioma residente cumple funciones interesantes y complejas como preservar al individuo de organismos virulentos capaces de matarlo o dañarlo gravemente, a través de mecanismos complejos de competencia, inhibición de variantes virulentas o efecto directo por producción de bacteriocinas y otras substancias bactericidas “antimicrobianos”. Entre algunos de los beneficios para la salud humana descritos hasta ahora están: la contribución en la digestión de alimentos; nutrición; procesamiento y en algunos casos, destoxificación de xenobióticos; regulación del metabolismo humano; desarrollo y finalización del proceso de diferenciación de la mucosa del hospedero; 'educación' o entrenamiento y regulación del sistema inmune del ser humano; integridad de la función barrera de la piel y la de las mucosas; y prevención de la colonización e invasión del anfitrión por patógenos. Algunos de los microorganismos indígenas obtienen varios beneficios de esta relación mutualista bidireccional, incluyendo adquisición de nutrientes, hábitat y un medio eficaz de dispersión y de supervivencia. Muchos de estos beneficios mutuos han sido descritos recientemente o requieren confirmación. No es sino hasta épocas recientes cuando se han aclaradootrasdoscondicionesparticularesdelmicrobioma del humano, gracias a la nueva tecnología (PCR de ARN ribosomal 165, plataformas para secuenciación de ADN, genotipificación por métodos varios y la bioinformática) que ha permitido: 1) demostrar la existencia de gran variedad de especies microbianas entre la microbiota residente y 2) una vez que se ha logrado la identificación y la secuencia de genomas múltiples sin necesidad de cultivar y aislar a los microorganismos, ha sido posible describir una gran variedad de especies microbianas 12 Infectología Clínica Kumate-Gutiérrez no cultivables pero abundantes en las mucosas de los individuos. De hecho los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH) desarrollaron un proyecto monumental para conocer mejor el microbioma humano (http://nihroadmap.nih.gov/hmp/) desde 2007 y conocer mejor la relación que existe del microbioma con la salud o la enfermedad en el ser humano. De este modo se ha estimado que el cuerpo de un humano adulto contiene aproximadamente 10% células propias; en tanto que las diferentes superficies del cuerpo, las mucosas del tubo digestivo, del aparato respiratorio, del aparato genitourinario contienen aproximadamente 10% células microbianas procariotas (bacterias), eucariotas (hongos y protozoarios) y virus. Estos microorganismos residen en las mucosas y tegumentos formando verdaderos ecosistemas. La microbiota del humano se puede agrupar en dos categorías: microbiota autóctona, aquélla que ha colonizado por mucho tiempo y ha evolucionado con el individuo; y la microbiota alóctona o transitoria que se puede encontrar en cualquier hábitat y en cualquier sistema. Ésta última no contribuye en la fisiología del ser humano en forma natural. CLASIFICACIÓN El ser humano se expone a una gran variedad de filos bacterianos (más de 100) por su interacción con el medio ambiente durante su existencia, sin embargo solo miembros de los filos Firmicutes, Bacteriodetes, Actinobacteria, Proteobacteria y Fusobacteria predominan en el hábitat del humano, lo cual sugiere un rol selectivo de estos microorganismos que se ha perfeccionado durante el proceso de evolución así como diversificación del microbioma en el mismo hospedero (ser humano) durante cientos o miles de años. En este sentido, algunos ejemplos pueden ayudar a la mejor comprensión; especies metanógenas pueden encontrarse como predominantes en condiciones diferentes, Methanobrevibacter smithij predomina en el colon distal del individuo normal, en tanto que algunas especies semejantes a Methanobrevibacter pueden encontrarse en las bolsas gingivales de los pacientes con enfermedad parodontalo bien el predominio de cepas de Clostridium difficile en individuos con colitis pseudomembranosa después de exposición prolongada a antibióticos como quinolonas, carbapenémicos, cefalosporinas de amplio espectro o clindamicina. Aunque se ha observado semejanza entre las capacidades funcionales de las poblaciones bacterianas residentes en los individuos sanos, diversos factores genéticos parecen jugar un papel importante en la composición y variabilidad de la misma microbiota residente en los individuos. Recientemente, Blaser ha señalado que la interpretación de las principales funciones biológicas del microbioma en salud y enfermedad nos obligan a pensaren un modelo global, porque el microbioma afecta funciones fisiológicas en cada etapa de la vida como un participante en los eventos y procesos del ciclo de vida. Así, durante el desarrollo de la vida temprana, como el microbioma se transforma, gana la diversidad y complejidad hasta alcanzar un patrón estable de tipo adulto. Esta transformación se produce en paralelo con el desarrollo o maduración de los procesos metabólicos, los mecanismos de respuesta inmunológica y el desarrollo cognitivo del hospedero y, sin duda, contribuye a la fisiología normal del individuo. Igualmente se entiende que la perturbación de este balance podría tener consecuencias deletéreas. Después de la vida reproductiva, es decir en la edad adulta, la selección de la microbiota difiere, con posibles consecuencias para el desarrollo de enfermedades degenerativas y neoplásicas propias del envejecimiento. Desde el punto de vista clínico se clasifica a los microorganismos como colonizadores o no invasivos a aquellos que habitan de manera natural en las mucosas y tegumentos del individuo e invasivos, a aquellos que tienen o desarrollan la capacidad de invadir las mismas regiones señaladas. También se han agrupado de acuerdo a su capacidad de causar enfermedad en patógenos, oportunistas o de flora normal. El origen de estos microorganismos es el ambiente inmediato del infante. Durante el proceso del parto, la piel, la nariz, la boca y la conjuntiva se contaminan con organismos del tracto genital de la madre, y en pocas horas después de nacido, los organismos están proliferando en el tracto digestivo. De los organismos que entran en contacto con el infante, algunos son incapaces de establecerse; mientras que otros se adaptan a sitios muy específicos y desarrollan una relación tan íntima con el tejido que difícilmente se les puede desplazar. Así por ejemplo, los cocos grampositivos aerobios prefieren la piel y los coliformes el intestino. Algunos de los factores propios de cada superficie del hospedero y que determinan esta selección o tropismo son: presencia o ausencia de nutrientes específicos, grado de humedad, temperatura, pH, potencial óxido-reducción; producción de sustancias que pueden ejercer una acción estimulante o inhibitoria sobre el crecimiento de los microorganismos como: ácidos grasos, lisozima de superficies mucosas (jugos intestinales y gástricos), la acidez del jugo gástrico y de la orina, así como la presencia de diferentes hormonas. Las características del microorganismo también definen la composición de la flora en diferentes tejidos. Así por ejemplo, la pared celular de grampositivos está compuesta de una gruesa capa de peptidoglicano, lo que les confiere estabilidad osmótica y les permite colonizar superficies secas como la piel; por otro lado, las bacterias gramnegativas tienen una capa muy delgada de peptidoglicano y una membrana externa de lipoproteínas, por lo que son más susceptibles a cambios osmóticos y solo pueden colonizar ambientes más húmedos y más protegidos, como el intestino. El establecimiento de flora 14 Infectología Clínica Kumate-Gutiérrez enterobacterias, en tanto que por métodos moleculares (análisis metagenómico) se han identificado hasta 128 diferentes filotipos. El intestino delgado tiene un microbioma parecido al estómago especialmente en duodeno y yeyuno, dado que la bilis inhibe poderosamente el crecimiento bacteriano. Los organismos predominantes suelen ser lactobacilos, enterobacterias, algunos aerobios grampositivos y anaerobios facultativos. La concentración de bacterias es mayor en íleon por su vecindad con el colon. Asi cualquier microorganismo aislado del contenido del intestino delgado puede ser sólo transitorio, viene con el alimento en digestión, ya sea de hábitats anteriores o de fuera del organismo; en la parte más baja del fleon podrían ser microbios que pasan del ciego por la válvula íleocecal. La microbiota del colon juega un rol muy importante en la preservación de la salud y en el desarrollo de enfermedades. Productos derivados de la fermentación bacteriana de los carbohidratos como los ácidos grasos de cadena corta (acetato, butirato y propionato) son producidos en esta región y proveen hasta el 10% del gasto energético del adulto. Asimismo, estos productos tiene efectos benéficos sobre la mucosa colónica, entre ellos un efecto protector contra el cáncer, contra la colitis ulcerosa inespecífica y contra la infección por Salmonella enterica serovar Typhimurium. Igualmente, la microbiota colónica produce aminoácidos y vitaminas (K, B12, biotina, ácido fólico y pantotenato). El colon humano es un ecosistema complejo con 10% a 10* UFC/gramo de heces. Este número incluye a 10 filotipos y más de 800 especies bacterianas diferentes, la inmensa mayoría de ellas anaerobios estrictos de los filotipos Bacteriodetes y Firmicutes. En algunos estudios más recientes se han identificado, por métodos metagenómicos, hasta 36,000 especies diferentes. El colon contiene bacterias aerobias y bacterias anaerobias. Las bacterias más numerosas incluyen Bifidobacterium, Bacteroides, Eubacterium, Enterococcus y Escherichia coli. Entre los Bacteroídes se incluyen B. fragilis, B. thetaiotaomicron, B. capillosus, B. coagulans, B. putredinis y B. ureolyticus. Los Eubacterium más comunes son, E. aerofaciens, E. contortum, E. cylindroides, E. lentum, y E. rectale. Los Bifidobacterium más comunes son, B. bifidum, B. longum, y B. adolescentis. Los enterococos más frecuentes son, E. faecalis y E. faecium. Escherichia coli coloniza atodos los humanos, aunque representa sólo una pequeña proporción de la flora, aproximadamente el 1%. Otrasbacterias cultivablesdel colonson Peptostreptococcus spp., Gemella morbillorum, así como los esporulados Bacillus spp. y Clostridium spp.; enterobacterias como Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. y Proteus spp. También se han identificado especies de Treponema no cultivables. En estudios recientes se ha observado que la microbiota de las heces es diferente de la observada en la superficie de la mucosa colónica; ello es fundamental porque es la microbiota de la pared la que ejerce los procesos de inmunomodulación y, por otro lado, la microbiota de las heces se compone de bacterias sin la capacidad de adherencia. Estudios experimentales en ratones han demostrado como alteraciones profundas de la microbiota intestinal favorecen el desarrollo de diabetes mellitus tipo | y obesidad. De igual forma se ha observado que el trasplante de microbiota de ratones obesos a ratones delgados y libres de microorganismos les induce obesidad en el corto plazo. Por otro lado, en pacientes con colitis ulcerosa crónica inespecífica o enfermedad de Crohn se ha observado una disminución de la diversidad bacteriana fecal. Otras condiciones relacionadas con alteraciones profundas de la microbiota intestinal son autoinmunidad, enfermedades hepáticas, arteriosclerosis y colon irritable. Además de las bacterias, otros microorganismos comunes en el colon de los adultos son: levaduras, C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei y C. glabrata. También se pueden encontrar protozoarios, sobre todo en individuos residentes en países en vías de desarrollo, donde las condiciones higiénicas son deficientes. Entre ellos se han reportado Blastocystis hominis, Chilomastix mesnili, Endolimax nana, Entamoeba coli, E. hartman Es polecki, Enteromonas hominis y lodamoeba butschlii. Piel La densidad de la población microbiana de la piel es baja, generalmente de cientos o miles de bacterias por centímetro cuadrado. Debido a la dificultad técnica para cuantificar los microorganismos en la piel y a la gran variedad existente entre un individuo y otro, es dificil definir el grado de colonización por unidad de área. Es importante señalar que existen grandes variaciones en el tamaño de poblaciones cutáneas entre cada individuo y aún en un mismo individuo de un día para otro. Aunque la mayor parte de la flora vive en las capas más superficiales de la epidermis (estrato córneo y partes superiores de folículos pilosos); una proporción (20%) se localiza en los canales foliculares donde son alcanzados por los procesos ordinarios de desinfección. Se entiende que este reservorio permite el rápido restablecimiento de la flora superficial después de que se remueve por procedimientos artificiales. La microbiota predominante está formada por organismos grampositivos como estafilococos, estreptococos, micrococos, brevibacterias, propionibacterias y corinebacterias. La presencia de estos microorganismos protege a los individuos de las infecciones por otros gérmenes como bacilos gramnegativos o levaduras. No obstante, en condiciones de alteraciones de la estructura o de la fisiología de la piel, microorganismos naturales como Propionibacterium o S. epidermidis pueden verse involucrados en acné o en infecciones relacionadas con catéteres endovenosos. Cap. 2 Microbiota normal 15 La microbiota no es uniforme, sino que se aprecian variaciones como en los sitios sebáceos donde predomina propionibacterias y estafilococos, en tanto que en las regiones más húmedas, predominan corinebacterias, y en contraste en las zonas secas se han encontrado mezclas de bacterias. Tracto genitourinario La microbiota residente en la vagina juega un papel fundamental en la prevención y control de las infecciones bacterianas en esta región anatómica de todas las mujeres. Se sabe bien que la composición de la microbiota vaginal sufre cambios notables con la edad, el pH y los niveles hormonales. Los lactobacilos (bacilos de Doderlein) son las bacterias más abundantes en las mujeres premenopáusicas y se les reconoce un rol fundamental en la prevención de las infecciones vaginales al suprimir la colonización por otros agentes. Estos efectos pueden ocurrir por reducción del pH vaginal a consecuencia de la producción de ácidos orgánicos y por la capacidad de adherencia al moco de los lactobacilos; todo ello redunda en la inhibición de la proliferación bacteriana. Los estudios metagenómicos (basados en 165 rDNA) han ayudado a entender que la microbiota vaginal es muy variable y, posiblemente, ellosea consecuencia de prácticas sexuales, higiene, uso de anticonceptivos y susceptibilidad genética. Si bien los lactobacilos son los microorganismos mas abundantes en esta región en algunas mujeres, sin enfermedad, pueden ser indetectables. Se ha estudiado la microbiota de mujeres con vaginosis (en grados V1 a V3) por secuenciación: en las mujeres con el grado 1 (sanas) se encontró Lactobacillus crispatus, L. gasseri, y L. jensenii; en las mujeres con grado 2, L. ¡ners, Atopobium vaginae, P. bivia, y Sneathia sanguinegens; y en el grado 3, A. vaginae o Peptostreptococcus anaerobius. Tracto respiratorio La microbiota de las vías aéreas superiores es poco variada, predominan microorganismos como estreptococos (incluyendo S. pyogenes y S. pneumoniae), estafilococos (incluyendo S. aureus), corinebacterias, Moraxella (incluyendo M. catarrhalis), neisserias (incluyendo N. meningitidis) y haemophilus (incluyendo H. influenzae). Estos microorganismos puede aislarse de las vías aéreas y de los senos paranasales. Algunos de ellos son causantes de enfermedades y pueden colonizar transitoriamente las vías aéreas de individuos que tuvieron contacto; ejemplos son: S. pyogenes asociado con amigdalitis recurrente o con fiebre reumática, S. pneumoniae con meningitis, neumonía, sinusitis y otitis media; S. aureus relacionado con infecciones cutáneas recurrentes, endocarditis infecciosa o infecciones postoperatorias; M. catarrhalis vinculado con bronquitis crónica; N. meningitidis ligado con meningitis y sepsis, y H. influenzae claramente relacionado con episodios de meningitis, otitis media, sinusitis y neumonía. Faltan estudios para determinar la complejidad de la microbiota en las vías aéreas, no obstante es claro en investigaciones recientes que la microbiota de las vía aéreas respiratorias superiores e inferiores es claramente diferente entre individuos fumadores y no fumadores. Otros fluidos Es importante señalar que los fluidos corporales como sangre, líquido cerebro-espinal, sinovial, pleural, pericárdico y peritoneal son normalmente estériles, aunque en ocasiones la flora del tracto gastrointestinal puede invadir torrente sanguíneo (por ejemplo durante el lavado de dientes o durante movimientos del intestino) pero son rápidamente eliminados por los mecanismos de defensa del hospedero (inmunidad innata, fagocitos, complemento, entre otros) y normalmente no tienen significado clínico. Así, el aislamiento de cualquier microorganismo de estos fluidos debe considerarse causa de infección hasta no demostrar lo contrario, después de descartar posible contaminación durante el proceso de toma de la muestra. CONSECUENCIAS Ahora que se entiende mejor el rol del microbioma humano, todos los médicos y otros trabajadores de la salud están obligados a considerar los cambios de este aparato (microbioma) con las intervenciones que realizan como medidas de salud pública, como intervenciones preventivas o como procedimientos terapéuticos. Por ello, Blaser ha hecho recientemente las siguientes interesantes reflexiones: 1) Perturbación de la microbiota para entender su estructura fundamental. Algunos investigadores han explorado la relación de los antibióticos. con la microbiota, no como agentes terapéuticos que controlan las infecciones, sino desde el contexto de su papel como moléculas importantes para la señalización que afectan la ecología del microbioma. Un enfoque importante es cómo la exposición a antibióticos afecta la resistencia a la colonización, la propiedad de un ecosistema definido para oponerse a la entrada de un patógeno. Un concepto relacionado es el efecto de los antibióticos sobre la resiliencia del ecosistema, es decir la habilidad de la composición de la microbiota para recuperarse después de una perturbación. Otro concepto emergente es la importancia de la exposición a antibióticos en la transferencia horizontal de genes de resistencia procedentes de comensales. Estos conceptos son aplicables a las decenas de millones de personas que reciben al menos un antibiótico una vez al año o más, las exposiciones generalmente consideradas como insignificantes más allá del período de exposición. 2) Consecuencias clínicas agudas por la perturbación de robiota. 
