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NEFROPATÍAS GLOMERULARES SECUNDARIAS
Son diversas enfermedades sistémicas que pueden causar lesión glomerular y la glomerulopatía puede ser el hallazgo predominante o una manifestación clínica poco relevante, solapada por el compromiso de otros órganos. Esta afección glomerular se denomina secundaria, para diferenciarla de la enfermedad glomerular primaria en la que la afección se limita a los riñones.
■ LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO:
Los pacientes con LES presentan evidencia y prevalencia debido a que el riesgo de desarrollar nefropatía lúpicpa (NL) depende de las diferencias étnicas, la predisposición genética y su interacción con el ambiente. Existen diversos patrones histológicos de lesión renal asociados al LES, y estos pueden afectar a todos los compartimentos del tejido renal. Por ello existen criterios histológicos por la Sociedad Internacional de Nefrología (2004) clasifica las lesiones glomerulares en el LES en seis categorías. 🡪El tipo I o enfermedad mínima mesangial se caracteriza por la presencia de depósitos inmunes identificados por IF y/o microscopio electrónico (ME) y por la ausencia de lesiones en el examen con microscopia óptica (MO). 🡪La NL proliferativa mesangial o de tipo II se caracteriza por proliferación de las células del mesangio y la expansión de la matriz mesangial en la MO. 🡪La NL proliferativa focal o de tipo III Las lesiones se asocian con depósitos subendoteliales en la ME y siempre se debe evaluar el índice de cronicidad de las lesiones. 🡪La NL proliferativa difusa o de tipo IV se caracteriza por una proliferación endocapilar y/o extracapilar que compromete más del 50% de los glomérulos evaluados y engrosamiento acusado de las paredes capilares en asa de alambre, que se produce por la presencia masiva de depósitos predominantemente subendoteliales, infiltración por polimorfonucleares, áreas de necrosis, cariorrexis, trombos capilares y cuerpos de hematoxilina. 🡪La clase IV debe subclasificarse en segmentaria (IV-S), Es cuando la lesión compromete menos del 50% del penacho glomerular, o global (IV-G). 🡪La NL membranosa o de tipo V se caracteriza por engrosamiento difuso de la pared capilar glomerular en la MO y por la presencia de depósitos inmunes subepiteliales en IF y ME acompañadas en general de mayor proliferación mesangial y de depósitos situados también en el mesangio glomerular. LAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA NL La NL proliferativa difusa puede cursar con proteinuria moderada, síndrome nefrótico, microhematuria, HTA e insuficiencia renal. LAS ANOMALÍAS SEROLÓGICAS Estas anomalías, más frecuentes en los pacientes no tratados, consisten en niveles elevados de anticuerpos anti- DNA nativo y, de modo característico, disminución muy acusada de los componentes iniciales (C1q, C4 y C2) y tardíos (C3 y C5) del complemento sérico, así como de la actividad hemolítica total. También es frecuente observar un descenso de los niveles de properdina y C3 proactivador (C3PA). Las alteraciones analíticas pueden aparecer varios meses antes de las primeras manifestaciones de la nefropatía, y por ello debe controlarse de forma periódica en estos pacientes la proteinuria y el sedimento urinario y practicarse una biopsia renal siempre que la proteinuria sea superior a 500 mg/día o se detecten alteraciones en el sedimento urinario.
EL TRATAMIENTO DE LA NL Se basa en el tipo histopatológico. Se compone de una primera fase de inducción a la respuesta y una segunda de mantenimiento de la respuesta.
- En los pacientes con NL clase I no está indicado un tratamiento específico, y aquellos con diagnóstico de la clase II tienen un sobrevida superior al 90% y suelen tratarse con dosis moderadas de glucocorticoides, pero suficientes para controlar las manifestaciones extrarrenales de la enfermedad, con adición de cloroquina.
- En los pacientes con NL de clase III, el tratamiento de inducción se basa en el uso de prednisona a dosis de 1 mg/kg al día durante 3-4 semanas asociado a micofenolato. Si la respuesta es completa se reduce progresivamente la dosis de prednisona y a partir de los 6 meses reducción progresiva de la dosis de micofenolato; la terapia se mantendrá durante un mínimo de 3 años.
■ VASCULITIS SISTÉMICAS :
Aquí los glomérulos se colapsan de forma indirecta por isquemia, lo que puede manifestarse como proteinuria de rango no nefrótico e insuficiencia renal progresiva, pero con un sedimento urinario normal. La afección en forma de glomerulonefritis (GN) es frecuente en las entidades que se detallan a continuación. VASCULITIS ASOCIADAS A ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA DE LOS NEUTRÓFILOS: (ANCA). En 2010 se estableció un sistema de clasificación que comprende cuatro tipos: focal (si más del 50% de los glomérulos son normales), proliferativo extracapilar (si en más del 50% hay proliferación extracapilar), esclerótico (si más del 50% de los glomérulos están esclerosados) y mixto (cuando no se puede clasificar en ninguno de estos tres grupos). INCLUYEN: → Poliangitis microscópica: Consiste en una vasculitis necrosante que afecta a vasos pequeños, principalmente a arteriolas de pequeño calibre, capilares y vénulas, con especial predilección por los capilares glomerulares y en ocasiones los capilares pulmonares, por lo que puede presentarse como un síndrome renopulmonar. En algunos casos puede coexistir arteritis necrosante de arterias de pequeño tamaño e incluso de tamaño mediano (fig. 95- 2). Es más frecuente en el varón y la mayoría de los pacientes inician su sintomatología de forma inespecífica con artromialgias y síntomas constitucionales (fiebre, malestar general, pérdida de peso). Las manifestaciones renales consisten en hematuria micro- o macroscópica con proteinuria generalmente de rango no nefrótico. → Poliangitis granulomatosa (granulomatosis de Wegener) : Se trata de una vasculitis necrosante con formación de granulomas que afecta a varios órganos, en particular al aparato respiratorio y los riñones. Es frecuente que la enfermedad se inicie con síntomas derivados de la lesión de otros órganos, pero la afección renal es frecuente y, aunque no esté presente inicialmente, aparece en un 80% de los casos en algún momento durante el curso evolutivo de la enfermedad. Inicialmente se manifiesta por proteinuria de rango no nefrótico, hematuria y alteraciones del sedimento. La biopsia renal pone de manifiesto una GN necrosante focal con proliferación extracapilar, idéntica a la existente en la poliangitis microscópica. → Poliangitis granulomatosa eosinofílica (enfermedad de Churg-Strauss) : Se trata de una vasculitis necrosante sistémica que afecta a arterias, arteriolas, capilares y vénulas, caracterizada por la formación de granulomas extravasculares e infiltración por eosinófilos que aparece en pacientes con asma y eosinofilia. Otras formas de afección renal en esta enfermedad incluyen la nefritis intersticial eosinofílica y la GN mesangial. → Tratamiento de vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos: Cuando existe afección renal, el tratamiento es común para todas las vasculitis asociadas a ANCA y consta de una fase de inducción de remisión y otra de mantenimiento para prevenir recaídas, que suelen ser más frecuentes en los pacientes con ANCA-PR3.
- La fase de inducción consiste en la administración de glucocorticoides y ciclofosfamida en forma oral en dosis de 2 mg/kg de peso al día si está contraindicado se utiliza rituximab. Habitualmente se utiliza prednisona en dosis de 1 mg/kg al día (máximo 70 mg/día) durante 1 mes con reducción posterior.
■ NEFROPATÍA POR DEPÓSITO DE CADENAS LIGERAS O PESADAS : Consiste en una enfermedad sistémica,
con afección predominantemente renal, hepática y cardíaca. Las manifestaciones clínicas son la presencia de proteinuria intensa y desarrollo de síndrome nefrótico, acompañado de diversos grados de insuficiencia renal. El tratamiento citostático puede mejorar la función renal y disminuir la proteinuria.
■ MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM: Se trata de una gammapatía monoclonal asociada a un
síndrome proliferativo linfoplasmocítico, secretor de IgM de expresión en médula ósea, clásicamente sin lesiones en ganglios periféricos. En algunas ocasiones se asocia a una amiloidosis AL (10%-15%). El tratamiento de la macroglobulinemia consiste en recambio plasmático (para disminuir la hiperviscosidad y el componente monoclonal IgM), tratamiento citostático y/o trasplante de progenitores hematopoyéticos.
■ CRIOGLOBULINEMIA MIXTA ESENCIAL : Las crioglobulinas son inmunoglobulinas que se caracterizan por
precipitar en frío. Su presencia en suero define la existencia de una crioglobulinemia. Según el tipo de inmunoglobulinas se definen tres tipos de crioglobulinemias:
- tipo I, inmunoglobulina con carácter monoclonal asociada a paraproteinemias (Waldenström, mieloma múltiple o linfoma).
- tipo II, componente monoclonal IgM y policlonal IgG.
- tipo III, componente policlonal IgM e IgG.
- Las crioglobulinemias mixtas de tipos II y III se asocian habitualmente a enfermedades autoinmunes, infecciones crónicas y enfermedades hepáticas, actualmente la mayoría de los casos de crioglobulinemia mixta están relacionados con la infección crónica por el virus de la hepatitis C. Las manifestaciones clínicas de la crioglobulinemia mixta esencial corresponden a un cuadro de vasculitis sistémica, con afección cutánea (vasculitis leucocitoclástica), artralgias, fenómeno de Raynaud, neuropatía periférica y glomerulonefritis. En los casos asociados a infección por el virus de la hepatitis C está indicado el tratamiento antiviral. ■ GLOMERULONEFRITIS FIBRILAR (GLOMERULOPATÍA INMUNOTACTOIDE) Aunque este tipo de GN suele ser de carácter primario, ocasionalmente se asocia a linfomas y discrasias de células plasmáticas. Otra forma aún más rara de este tipo es la glomerulopatía por depósito de fibronectina. ■ ENFERMEDAD GLOMERULAR ASOCIADA A NEOPLASIAS Diversos patrones de lesión glomerular se han asociado a neoplasias de órgano sólido, pero la asociación más destacable es la coexistencia de una nefropatía membranosa con tumores de pulmón, tracto gastrointestinal, mama, ovario y riñón. La afección renal asociada a linfoma es un fenómeno conocido pero frecuentemente no caracterizado debido a la baja frecuencia con que se realizan biopsias en estos pacientes. Además, existen otros patrones de lesión glomerular asociados a linfoma; cabe destacar la asociación de la enfermedad de cambios mínimos con el linfoma de Hodgkin, donde esta glomerulopatía representa el 40% de los casos con enfermedad renal.
■ INFECCIONES BACTERIANAS
Existe un grupo considerable de infecciones bacterianas que pueden asociarse a enfermedad glomerular. Desde la afección renal que puede ocurrir en el contexto de la sífilis congénita (excepcional en la sífilis secundaria) y que suele ser una GN membranosa o, en algunos casos, una GN proliferativa difusa con síndrome nefrótico asociado, hasta las asociaciones más frecuentes que se describen a continuación. → Endocarditis infecciosa y abscesos viscerales Las GN asociadas a endocarditis infecciosa o abscesos viscerales suelen deberse a infecciones subagudas o crónicas por Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans o gérmenes gramnegativos, aunque se han descrito asociadas a cualquier microorganismo, como la endocarditis por fiebre Q (Coxiella burnetii). La lesión renal característica es una GN proliferativa focal, con áreas de necrosis fibrinoide o trombos intracapilares. En ocasiones, la GN es proliferativa difusa, con proliferación extracapilar en forma de semilunas epiteliales. Las
manifestaciones renales suelen desarrollarse semanas después de iniciado el cuadro infeccioso y consisten principalmente en proteinuria y hematuria. En ocasiones se desarrolla un síndrome nefrítico agudo; el síndrome nefrótico es infrecuente. El tratamiento antibiótico y la curación de la enfermedad infecciosa de base se acompañan en general de la resolución completa del cuadro renal, aunque en ocasiones las alteraciones renales pueden persistir durante períodos prolongados. → Glomerulonefritis por shunt El germen más frecuente es Staphylococcus epidermidis, aunque también se pueden observar casos debidos a Staphylococcus aureus o gérmenes gramnegativos. En sangre se detectan valores bajos de CH50 y C3 y presencia de inmunocomplejos circulantes y factor reumatoide. El recambio del drenaje, junto con un tratamiento antibiótico prolongado, resulta imprescindible para la curación del proceso.
■ INFECCIONES VIRALES Virus de las hepatitis B y C:
La infección crónica por el VHC se asocia frecuentemente a afección renal, tanto en riñones nativos como trasplantados, y más de un 30% de los pacientes infectados por este virus desarrolla alguna manifestación renal. El cuadro clínico suele consistir en proteinuria de diversa cuantía, microhematuria, grados variables de insuficiencia renal y lesiones extrarrenales por crioglobulinemia (vasculitis cutánea y artritis). El cuadro clínico más frecuente es el desarrollo de un síndrome nefrótico,plemento (C3 y C4), inmunocomplejos y crioglobulinas circulantes. Se han detectado partículas virales (HBeAg y HBsAg) en la MBG. El tratamiento antiviral parece lo más adecuado en los casos con afección renal y proliferación viral activa. → Virus de la inmunodeficiencia humana Diferentes tipos de GN se han asociado a la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV). Existe proteinuria intensa, síndrome nefrótico, riñones aumentados de tamaño y rápida progresión a la insuficiencia renal avanzada. La patogenia de la nefropatía por HIV está directamente relacionada con la propia infección viral, basada en el efecto citopático del HIV sobre las células mesangiales, endoteliales y tubulares. Otros virus También se han observado cuadros de GN proliferativa en el curso de diversas infecciones víricas, como virus de la influenza A y B, Hantavirus, Parvovirus de tipo B19, CMV (especialmente en el trasplantado renal), virus de Coxsackie, virus ECHO, adenovirus, EBV y herpes zóster.
■ INFECCIONES POR PARÁSITOS
La infección crónica por Plasmodium malariae es causa de síndrome nefrótico y se asocia a hipocomplementemia e inmunocomplejos circulantes. La biopsia renal puede poner de manifiesto una GN membranosa, lesiones mínimas o diversas formas de GN membranoproliferativa; el hallazgo más característico es el engrosamiento de la MBG con dobles contornos, denominado nefropatía de la malaria cuartana. Por el contrario, en la infección aguda por Plasmodium falciparum puede observarse un cuadro similar a la GN aguda con proteinuria, hematuria, edemas e HTA, que es transitorio en más del 50% de los casos. En algunas infecciones, como la filariasis, la esquistosomiasis y la toxoplasmosis, se han descrito casos de síndrome nefrótico, asociados en general a GN membranosa o membranoproliferativa.
- Heroína. Los pacientes adictos a heroína presentan con frecuencia lesiones glomerulares que se manifiestan con proteinuria, síndrome nefrótico y desarrollo de insuficiencia renal progresiva; en la biopsia renal se observa un patrón de glomerulosclerosis segmentaria y focal con depósitos mesangiales de IgM y C3 en la IF (Fibrosis intersticial).
■ SÍNDROME DE ALPORT: Es una enfermedad glomerular hereditaria asociada habitualmente a sordera
neurosensorial y anomalías oculares y caracterizadas por una afección primaria de la membrana basal secundaria a mutaciones en varios genes que codifican para proteínas de la familia del colágeno de tipo IV. El síndrome de Alport ligado al cromosoma X (SALX) se caracteriza por hematuria, proteinuria significativa, HTA, sordera neurosensorial y progresión hacia ERC terminal. Estos síntomas en el caso del SALX se limitan únicamente a pacientes varones. Sin embargo, las mujeres portadoras de síndrome de Alport ligado al cromosoma X tienen una clínica muy variable que se cree debida a diferentes patrones de inactivación del
el resultado de la aparición de depósitos de lípidos tanto en células epiteliales como endoteliales, así como en los túbulos y el intersticio renal. El ME revela abundantes cuerpos intracelulares densos, redondeados y de estructura laminar (cuerpos cebra) que son característicos de la enfermedad. En otros órganos se observan lesiones análogas. Los varones desarrollan insuficiencia renal terminal hacia la quinta década de la vida y desde la infancia presentan acroparestesias, angioqueratoma, hipohidrosis, trastornos gastrointestinales y córnea verticilata. Existe una variante cardíaca que cursa con hipertrofia ventricular izquierda y escasa sintomatología acompañante. Actualmente se dispone de terapia de reemplazo enzimático, pero su efecto sobre la historia natural de la enfermedad aún no se ha demostrado plenamente.
■ SÍNDROME DE BARDET-BIEDL La afección renal es el sexto signo cardinal del síndrome de Bardet-Biedl. Los
otros signos son: obesidad, retraso mental, polidactilia, retinopatía pigmentaria e hipogenitalismo. Existen al menos siete genes causantes de la enfermedad, localizados en los cromosomas 2q31, 3p13, 4q27, 11q13, 15q22.3, 16q21 y 20p12. Parece ser que la herencia de la enfermedad es trialélica; es decir, dos mutaciones de tipo recesivo en uno de los genes y otra mutación en otro de estos genes. El síndrome de Bardet-Biedl puede asociarse a reflujo vesicoureteral, quistes renales y alteraciones de tipo displásico. La biopsia renal muestra la presencia de glomerulosclerosis y proliferación mesangial asociada de forma variable a degeneración quística tubular.
■ SÍNDROME UÑA-RÓTULA
Esta afección rara del tejido conectivo, denominada también osteonicodisplasia, se hereda de modo autosómico dominante. El gen causante de la enfermedad, LMX1B, se localiza en el cromosoma 9 (9q34.1), muy próximo al del grupo ABO. Se caracteriza por hipoplasia de las uñas, ausencia o hipoplasia de las rótulas, subluxación del codo, cuernos ilíacos bilaterales y afección renal. La nefropatía cursa con proteinuria, asociada a hematuria en el 50% de los casos pero menos de un 10% de los pacientes desarrolla insuficiencia renal. En la biopsia renal destaca una GN proliferativa y esclerosante, y mediante el ME se aprecian áreas de rarefacción de la MBG rellenas de fibrillas colágenas.
■ DREPANOCITOSIS
La drepanocitosis se debe a la presencia de una mutación en el codón que codifica para el sexto aminoácido del gen de la b-globina (v. Nefropatía de la drepanocitosis, en cap. 97)
