Helicobacter Pylory, Monografías, Ensayos de Gastroenterología

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Universidad Tecnológica de México

Enfermería

Sistema Digestivo

Lic. Ivan Alvizo Ramirez

Dr. Ana Luiza Pérez Cardoso

4 /diciembre/

Helicobacter Pylori

Helicobacter Pylori

para la cual, el estómago debía dejar de entenderse como un órgano estéril sin flora permanente. Habia bacterias que en número considerable producían gastritis activa. Aunque se han visto microrganismos en la sepa de la mucosa en este siglo, el aislamiento de H. pylori junto con el aumento de interés en las patogénesis gastrointestinales ha supuesto un gran adelanto para la medicina En 1979, Robin Warren, un patólogo empezó a notificar una bacteria curvada a menudo presente en biopsias gástricas sometidas a exámenes histológicos. Este organismo no estaba presente en el epitelio gástrico, pero si en la capa mucosa que recubre al tejido. Warren describió que la mayoría de los microorganismos similares encontrados y descritos en Europa en el siglo XIX habían sido ignorados por imposibilidad de aislamiento. Datan los hechos de 1983, cuando J. Robin Warren escribió una publicación inédita a The Lancet donde exponía múltiples casos clínicos en los que aparecía una bacteria vacilar con forma espiral. Se le asociada con gastritis crónica. Gastritis activa crónica. Inflamación. y en cualquier caso siempre acompañada con infiltración de polimorfonucleares al antro humano. Un profesor de medicina interna llamado Barry Marshall estuvo interesado en las observaciones de Warren y juntos aislaron los microrganismos procedentes de esas biopsias utilizando métodos empleados con Campylobacter. El cultivo inicial de 30 pacientes fue negativo por que las Campylobacter crecían a 48 h ya los tres días tiraban placas, hasta que, por fortuna causal, una incubación se realizó durante cinco días y entonces se observaron colonias Para la supervivencia de la bacteria era necesario un gradiente de pH desde el ácido lumen gástrico al pH neutro de los contornos mucoso. La bacteria crece en contacto intimo con el epitelio, presumiblemente cerca del final neutro de este gradiente, protegida por el entorno mucoso. Se aislaron por técnicas de Campylobacter, pero continuaban existiendo importantes diferencias para reseñar que se trataba de una nueva bacteria, ya que Campylobacter solo tiene de 1 a 2 flagelos polares sin envoltura, y comparada con el género Spirillum era más corta que una espiroqueta En 1948, Barry j. Marshall y J. Robin Warren escribieron juntos a The Lancet. Para relatar que los bacilos curvados o espirales encontrados en 58 de 100 pacientes eran gramnegativos, flagelados y microaerófilicos y se creía que se trataba de una nueva especie del género Campylobacter Era una bacteria espiral nunca cultivada antes, y su asociación con la gastritis activa crónica no se habia descrito. Su morfología se parecía a Campylobacter , al igual que sus requerimientos atmosféricos y su composición de DNA, pensaron que era temprano acuñarla Campylobacter Pyloridis y la llamaron “ Pyloric Campylobacter ”. Finalmente, este microorganismo es hoy conocido como Helicobacter Pylori. Marshall y Warren encontraron que la infección de H pylori se asocia a ulceración duodenal y esta observación pronto se confirmó y extendió. Desde este instante y cuando

se cumplieron los 3 0 años desde las primeras notificaciones de este microorganismo, otros muchos investigadores han confirmado su presencia en la mucosa gástrica En 1994, una conferencia consenso de los Institutos Nacionales de la Salud concluyo que H Pylori es la mayor causa de enfermedades de úlcera péptica. Ese mismo año, la Agencia internacional en Investigación del Cáncer a H. pylori como carcinógeno en humanos. Helicobacter pylori ha sido relacionada con muchas lesiones del sistema digestivo, tanto benignas como malignas. En cualquier población, H. pylori es la máxima causante de tanto la úlcera gástrica como duodenal. Ha sido asociada, además, con el descubrimiento de linfomas gástricos Non-Hodgkin´s y con otros desordenes linfoproliferativos, MALtoma (Linfoma de Tejido Linfoide Asociado a las Mucosas), gastritis crónicas, úlcera péptica, adenoma y adenocarcinoma del colon, posibles adenocarcinomas pancreáticos, enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares, cutáneas. Sin embargo, el mecanismo detallado de H. Pylori causante de la enfermedad continúa siendo incierto. La Helicobacter pylori (H. Pylori) es la causa fundamental de le enfermedad ulcerosa gastroduodenal y constituye un cofactor primordial en el desarrollo del adenocarcinoma y linfoma gástricos. El tratamiento erradicador de H. Pylori ha supuesto una auténtica revolución en la gastroenterología al permitir no solamente la cicatrización de la úlcera péptica, sino su curación definitiva, HP es una de las causas más frecuentes de infección bacteriana crónica. Se trasmite entre personas vía Oral-Oral y Fecal-Oral. Afecta a la población mundial y a todas las edades. En países desarrollados la infección es excepcional en el primer año de vida, baja en la infancia y aumenta posteriormente con la edad. En países en vías de desarrollo la prevalencia ya es alta al final del primer año de vida y puede afectar a la mayor parte de la población al final de la adolescencia La infección asociada a HP en la mucosa gástrica se explica por la combinación de factores asociados a la bacteria, al huésped y factores ambientales Al respecto de los primeros, HP presenta en su genoma varios factores de virulencia, entre los que se encuentran: el gen CagA , que induce la producción de citotoxinas proinflamatorias y forma parte de la isla de patogenicidad (PAI)-A presente en algunas cepas, asociándose a daños histológicos graves, el gen VacA, que codifica una proteína vacuolizante, citotóxica y se encuentra en todas las cepas, aunque solo de manera activa en el 50 - 60% de estas; otros factores como lipopolisacáridos y adhesinas. Frente a estos, la respuesta Figura. 2 Marshall y J. Robin^ inmune del huésped es igualmente determinante para el Warren

La infección con H. Pylori continúa siendo una de las infecciones bacterianas más extendidas. Ha sido encontrada en estómagos humanos en todas las partes del mundo y no parecen existir reservorios de H. Pylori fuera de estos, salvo en primates y gatos como excepciones particulares. La mayoría de las infecciones es adquirida como un factor de riesgo junto con el bajo nivel socio- económico. A nivel mundial existen cepas de H. Pylori que difieren en su virulencia, así mismo los diferentes factores que intervienen, como los vinculados al huésped y al ambiente, determinan diferencias en la expresión de la enfermedad, La edad, etnia, genero, geografía y condición socioeconómica, son todos factores que influyen en la incidencia y prevalencia de la infección por H. Pylori. La prevalencia es alta en países en vías de desarrollo y baja en los países desarrollados; además, dentro de un mismo país puede haber una variación en la prevalencia entre las poblaciones urbanas de mayor nivel económico y las poblaciones rurales. Las principales razones de estas variaciones tienen que ver con las diferencias socioeconómicas entre las poblaciones. La trasmisión de H. Pylori tiene lugar fundamentalmente por las vías oral-oral o fecal- oral, son muchos factores que intervienen en la prevalencia general de la infección, como la falta de una adecuada higiene, agua potable segura, Higiene básica dietas pobres y superpoblación

• La nueva prevalencia mundial de la infección por Hp es mayor a 50%
• La prevalencia de Hp puede variar significativamente entre y dentro de los países
• En general, las tasas de seropositividad de HP aumentan progresivamente con la edad, reflejando un fenómeno de cohorte
• En los países en desarrollo, la infección por HP es marcadamente más prevalente en edades más jóvenes que en los países desarrollados. ( Figura:3) EPIDEMIOLOGIA- ASPECTOS A NIVEL MUNDIAL

Desde el punto de vista epidemiológico, la infección por Helicobacter pylori se presenta de una forma cosmopolita, sin diferencias en relación con las épocas del año. Desde que se aisló por primera vez este microorganismo en cultivo, recogiéndose gran cantidad de información acerca de la prevalencia. La tasa más alta de portadores se encuentra en los países en vías de desarrollo, donde el 70-90% de la población esta colonizada, la mayoría antes de los 10 años, A diferencia de esta situación, en países industrializados, como Estados Unidos, se ha observado que la prevalencia de colonización por H. pylori en individuos sanos es inferior al 40% y está disminuyendo gracias a la mejoría en la higiene y el tratamiento activo de los individuos colonizados. (Figura:4) Figura 3. Infecciones por Helicobacter pylori a nivel mundial Figura 4: Representación gráfica de la prevalencia mundial de infección por H. Pylori

Descubrimiento Helicobacter pylori (H. pylori) es una bacteria espiral microaerofilica, gramnegativa, que se observa con terminales redondeados en biopsias gástricas. Cuando es cultivada en medio solido tiene forma de varilla y las formas espirales son infrecuentes o ausentes. Después de cultivo prolongado en medio solido o líquido, las formas concoides son las que predominan Por microscopia electrónica las formas concoides aparecen como bacilos con forma de “U”, con los extremos de los brazos unidos por una estructura membranosa. Las mismas son metabólicamente activas, pero no se pueden cultivar in vitro Las primeras observaciones de H. pylori se remontan a más de un siglo de antigüedad cuando Giulio Bizzozero describió bacterias en el estómago de los perros sanos. Estos hechos fueron el preludio del primer aislamiento de H. Pylori en 1982 por Marshall y Warren. Estos investigadores nos adelantaron en una nueva era de la microbiología gástrica, para la cual, el estómago debería dejar de entenderse como un órgano estéril sin flora permanente. Habia bacterias que en número considerable producen gastritis activa. Aunque se han visto microorganismos en la capa mucosa gástrica en este siglo, el aislamiento de H. Pylori junto con el aumento de interés en las patogénesis gastroduodenales han supuesto un gran adelanto para la medicina El 1979, Robin Warren, un patólogo australiano de Perth, empezó a notificar una bacteria curvada a menudo presente en biopsias gástricas sometidas a exámenes histológicos. Este organismo no estaba presente en el epitelio gástrico, pero si en la capa mucosa que recubre el tejido. Warren descubrió que la mayoría de los microorganismos similares encontrados y descritos en Europa en el siglo XIX habían sido ignorados por imposibilidad de aislamiento En el año de 1983, Cuando J. Robin Warren escribió una publicación inédita a The Lancet donde exponía múltiples casos clínicos en los que aparecía una bacteria bacilar en forma espiral. Se le asociaba con gastritis crónica, gastritis activa crónica, inflamación, además se acompañaba con infiltración de polimorfonucleares al antro humano. Un profesor de medicina interna llamado Barry Marshall estuvo interesado en las observaciones de Warren y juntos aislaron los microorganismos procedentes de esas biopsias utilizando métodos empleados con Campylobacter. El cultivo inicial de 30 pacientes fue negativo por que los Campylobacter crecían a 48 h y a los tres días tiraban placas, hasta que, por fortuna casual, una incubación se realizó durante cinco días y entonces se observaron colonias, para la supervivencia de la bacteria era necesario un gradiente de pH desde el ácido lumen gástrico al pH neutro de los contornos mucosos. La bacteria crece en contacto intimo con el epitelio, presumiblemente cerca del final neutro de este gradiente, protegida por el entorno mucoso. Se aislaron por técnicas de ORIGEN Y EVOLUCION

Campylobacter, pero continuaban, existiendo importantes diferencias para decir que se trataba de una nueva bacteria, ya que Campylobacter solo tiene de 1 a 2 flagelos polares sin envoltura, y comparada con el género Spirillum era más corta que una espiroqueta En 1948, Barry J. Marshall y J. Robin Warren escribieron juntos a The Lancet, para relatar que los bacilos curvados o espirales encontrados en 58 de 100 pacientes eran gramnegativos, flagelados y microaerófilicos y se creía que se trataba de una nueva especie del género Campylobacter, ya que era una bacteria espiral nuca cultivada antes, y su asociación con la gastritis activa crónica no se habia descrito. Su morfología se parecía a Campylobacter, al igual que sus requerimientos atmosféricos y su composición de DNA. Se pensó que era temprano llamarla como “Campylobacter Pyloridis” y la llamaron “Pyloric Campylobacter”, finalmente este microorganismo, es hoy conocido como “Helicobacter Pylori”. Marshall y Warren encontraron que la infección de H. Pylori se asocia a ulceración duodenal y esta observación pronto se confirmó y extendió, y desde este instante otros investigadores han confirmado su presencia en la mucosa gástrica (Figura: 7 - 10 ) En 1994, una conferencia consenso de los institutos Nacionales de la Salud concluyo que H. Pylori era la mayor causa de enfermedades de úlcera péptica. Ese mismo año, la Agencia Internacional en Investigación de Cáncer declaró a H. Pylori como carcinógeno en humanos Helicobacter Pylori ha sido relacionada con muchas lesiones del sistema digestivo, tanto benignas como malignas, En cualquier población, H Pylori es la máxima causante de tanto la úlcera gástrica como duodenal Ha sido asociada, además, con descubrimiento de linfomas gástricos non-Hoodking´s y con otros desordenes linfoproliferativos, MAL Toma (linfoma Tejido Linfoide Asociado a las Mucosas) gastritis crónicas, úlcera péptica, adenoma y adenocarcinoma del colon, posibles adenocarcinomas pancreáticos, enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares, cutáneas. Sin embargo, el mecanismo detallado de como H. Pylori causa la enfermedad continúa siendo incierto. Figura 7 : Helicobacter Pylori Figura^ 8:^ Campylobacter

Helicobacter pylori es una bacteria Gram Negativa de forma espiral o helicoidal, microaerofilica, que presenta de dos a seis flagelos, lo que le da gran movilidad, es considerada una bacteria exigente, ya que requiere de medios suplementados para su crecimiento. H. Pylori posee una gran capacidad para sobrevivir en uno de los ambientes más inhóspitos de nuestro organismo, el estómago, que presenta un medio ácido, con un pH inferior a 4. La acidez del estómago es uno de los mecanismos de defensa de nuestro organismo contra las bacterias que son ingeridas con los alimentos. Pocos son los seres vivos que logran sobrevivir en un ambiente tan ácido, No obstante, H Pylori presenta factores de patogenicidad que le permiten adaptarse al medio, produciendo sustancias que neutralizan los ácidos y formando una especie de nube protectora a su alrededor, lo que le permite diseminarse dentro del estómago, hasta encontrar un sitio para adherirse. Además de esta protección la H. Pylori logra superar la barrera de moco que el estómago posee para protegerse de la acidez adhiriéndose al moco, porque debajo de este se encuentra el pH menos fuerte. Esta capa es esencial para la protección del estómago pues impide que el ácido clorhídrico lastime la mucosa. Se han propuesto varios factores de virulencia de la H. Pylori como los genes cagA, vacA y babA, entre otros, aun qué estos se han relacionado con un mayor riesgo de enfermedad ulcerosa péptica, adenocarcinoma gástrico, linfoma tipo MALT. La Helicobacter pylori origina una fuerte respuesta inmune, humoral y celular en la mucosa gástrica del hospedero, aunque con esto no se consigue eliminar la infección, además produce daños en el epitelio gástrico. Tras la colonización, H. Pylori libera sustancias toxicas que estimulan la respuesta inmunológica local, en la que fundamentalmente participan neutrófilos. A pesar de la incidencia de H. Pylori, a nivel mundial no todas las personas infectadas por este patógeno desarrollan una enfermedad. Al parecer el resultado de una patología gástrica es por la suma de varios factores, como la predisposición genética del hospedero a desarrollar una úlcera o cáncer gástrico, el genotipo de la cepa que se encuentra colonizando la mucosa gástrica y el medio ambiente. Varios estudios donde se han mostrado una variabilidad de cepas de H. Pylori que son más agresivas y otras menos agresivas, esto explica, la ocurrencia de síntomas en pocas personas, además no todas las cepas de H. Pylori presentan los mismos factores de patogenicidad. Los síntomas que se presentan cuando hay infección por H. Pylori son dolor, quemazón en la parte superior del abdomen, sensación de hinchazón del estómago, saciedad rápida del hambre después de comer, náuseas, vómitos, heces oscuras y anemia. (Figura: 11 ) ASPECTOS GENERALES Figura:11 Daño a la mucosa. H. Pylori

La mayoría de las personas con infección por H pylori nunca presentan signos ni síntomas. No está claro por qué ocurre esto, pero puede que algunas personas nazcan con una resistencia mayor a los efectos nocivos de H. pylori Cuando se manifiestan los signos y síntomas de la infección se presentan por

• Dolor o ardor en el abdomen
• Dolor abdominal, agudo con el estómago vacío
• Pérdida de apetito, saciedad rápida
• Eructos frecuentes
• Hinchazón
• Adelgazamiento Involuntario
• Mal aliento
• Flatulencias
• Nauseas
• Pérdida de peso, heces oscuras
• Anemia SIGNOS Y SINTOMAS Dolor abdominal agudo con el estómago vacío Pérdida de apetito Eructos frecuentes Hinchazón Flatulencias Adelgazamiento Involuntario Dolor o ardor en el abdomen Mal aliento Heces oscuras Fiebre Pérdida de peso Anemia Nauseas Quemazón en la parte superior del abdomen Saciedad rápida Anorexia
• Anorexia
• Fiebre
• quemazón en la parte superior del abdomen

Ureasa: Hidroliza la urea [CO(NH2)] en amonio (NH4+) y gas carbónico (CO2. Proporciona un pH neutro alrededor del microorganismo que le permite evadir las propiedades bacterianas del ácido clorhídrico (HCL). Los iones amonio inhiben los trasportadores gástricos de bicarbonato, con lo cual se impide la alcalinización de la mucosa gástrica. El amonio producido aumenta el pH, elevándolo hasta 6 o 7 en su entorno, De este modo puede alcanzar la superficie de las células de la mucosa, donde el pH es prácticamente neutro. El NH4+ produce una serie de daños que afectan a la microcirculación y a las células epiteliales superficiales y origina una necrotización del tejido (Figura: 12 - 13 ) Sistemas antioxidantes : Durante el proceso de colonización H. Pylori promueve una fuerte respuesta inflamatoria mediada por neutrófilos y macrófagos, que generan una cantidad de metabolitos reactivos de oxígeno, H. Pylori cuenta con mecanismos para la detoxificación de estos metabolitos, así como para la reparación de los daños sufridos que favorecen su supervivencia en el tejido inflamado Entre los sistemas enzimáticos de detoxificación: la enzima superóxido dismutasa (Cataliza la transformación del superóxido en peróxido de hidrogeno), la catalasa o peroxidasa (Cataliza la transformación del peróxido de hidrogeno H2O2, en agua y oxigeno gaseoso). También facilita la evasión de la fagocitosis realizada por macrófagos ubicados en el epitelio superficial, las peroxirredoxinas (catalizan la reducción de peróxido de hidrogeno,peroxinitrito y otros hidriperoxidos orgánicos a sus correspondientes alcoholes), la flavoproteína MdaB, un NADPH quinona reductasa, que H. Pylori expresa cuando debe compensar la pérdida de los principales componentes antioxidantes. La proteína NAP (Proteína Activadora de Neutrófilos), codificada por el gen nap A, tiene función de bacterioferritina para captar los iones ferrosos libres intracelulares que pueden dañar el DNA de H. Pylori y protege a este del estrés oxidativo. Puede actuar como adhesinas cuando se secreta o se expresa en la superficie bacteriana pues tiene afinidad por las ceramidas presentes en las membranas plasmáticas celulares y por el grupo sanguíneo Lewis. Flagelos: Facilitan la penetración y la adherencia en el epitelio superficial de la mucosa gástrica. H. Pylori posee alrededor de 2 a 6 flagelos monopolares. Cada flagelo está compuesto por dos flagelinas, FlaA y FlaB. (FlaB se localiza en la base del flagelo, mientras que la más abundante, FlaA se encuentra en el exterior) Figura:12 Mecanismo de daño a la mucosa H. Pylori

Adhesinas: H. Pylori se une a las células del huésped de forma específica mediante un elevado número de adhesinas. A continuación, se mencionan las adhesinas involucradas en la fisiopatología de la infección por H, Pylori HpaA : (Helicobacter Pylori adhesina A). Es una de las principales proteínas de la membrana externa. Hpa A medida la unión a glicoconjugados con ácido salicílico (N- acetil-neuraminilactosa) presentes en la superficie de las células epiteliales gástricas y neutrófilos BabA : (Adhesión de unión al antígeno del grupo sanguíneo) codificada por los genes bab A1 y bab A2, aunque solo el gen babA2 es funcionalmente activo. Bab A se une al antígeno del grupo sanguíneo B y al antígeno Lewis ubicado en la mucosa gástrica. Esta unión promueve una respuesta inmune no especifica con producción de autoanticuerpos dirigidos a las células productoras de HCL, lo cual contribuye a la gastritis crónica y a la perdida de células parietales. Además, la adherencia mediada por Bab A participa en la distribución de los factores de virulencia que dañan al tejido del hospedador, pudiendo llevar al desarrollo de úlcera y cáncer gástrico SabA : (Adhesión de unión al ácido siálico) se une a los receptores con el ácido siálico de los neutrófilos y origina la activación de la respuesta oxidativa OipA: (Proteína inflamatoria externa) todas las cepas poseen el gen que codifica para esta adhesina, pero solo algunas la expresan. Su expresión está asociada a una mayor producción de IL-8 y otras citoquinas proinflamatorias, aunque no se sabe cuál es su contribución real en la inflamación gástrica, puesto que suele estar asociada a las cepas cagA+.OipA también está asociada con el desarrollo de úlcera duodenal y gastritis Factores de virulencia que contribuyen al daño de la mucosa gástrica En la actualidad son los factores de virulencia que más se estudian a nivel mundial, debido a su estrecha relación con los procesos de carcinogénesis y citotoxicidad. En la tabla 2 se enumeran los principales factores de virulencia asociados al daño de la mucosa gástrica. Estos son los procesos moleculares más relevantes de cada uno de ellos. Isla de patogenicidad CaA (Cag PAI) : locus genómico de 40kb, que contiene 27 a 31 genes codificantes para proteínas que participan en el sistema de secreción tipo IV (T4SS) considerado como una “jeringa molecular. Los genes de la CagPAI no se expresan constitutivamente, sino que responden a señales ambientales. Están regulados por mecanismos complejos que pueden activar o inhibir, dependiendo de condiciones micro ambientales como el nivel de oxígeno, la osmolaridad, la fase de crecimiento bacteriano, el pH, presencia o no de ácidos grasos volátiles de cadena corta, entre otras condiciones. (Figura: 13 - 14 ) La CagPAI codifica un sistema de secreción de proteínas tipo IV que inyecta CagA y peptidoglucanos en las células epiteliales del hospedador, la traslocación de CagA

VacA : (Citotoxina de Vacuolización A). La proteína VacA induce la formación de vacuolas dentro de la célula, también impide la fagocitosis, altera la presentación antigénica y promueve la apoptosis de la célula epitelial. Está asociada al desarrollo de úlcera y adenocarcinoma gástrico. Distribuido de lo que sucede con el gen cagA, todas las cepas de H. Pylori son VacA positivas, aunque solo casi el 50% de estas expresan la proteína VacA posee una estructura hexamerica y se ensambla en la bicapa lipídica celular del hospedador formando un canal selectivo de aniones. Produce un gradiente de PH que atrae sustancias alcalinas al interior haciendo que se capte agua por osmosis, Lo cual origina una vacuolización alrededor del núcleo y más tarde el estallido y muerte celular. El gen vacA es altamente polimórfico, y presenta diversidad en algunas regiones de la estructura molecular. Por ejemplo, a nivel de la secuencia señal 5 terminal se han identificado los alelos, s1a, s1b, s1c y s2. En la región media los alelos m 1 y m2. Y en la región intermedia los alelos i1 e i2. Esta diversidad genética causa variación en la actividad citotóxica de la proteína VacA. Se ha demostrado que las cepas s1m1 y s1m2 son altamente toxigénicas, mientras que las cepas con la combinación S2m2 producen muy poca citotoxicidad. Las cepas que contiene la isoforma i1 están asociadas con alto riesgo de desarrollar adenocarcinoma gástrico, la cepa VacA s1a predomina en el norte de Europa, la s1b en la península ibérica y latinoamericana, mientras que la cepa s1c se encuentra en el suroeste de Asia. En Colombia se han demostrado la presencia de la cepa que contiene los alelos s1 m1, al igual que en Japón, siendo ambos países regiones con una alta tasa de cáncer gástrico. VacA puede promover la apoptosis de forma independiente a la vacuolización, pues induce la liberación de citocromo c mitocondrial a través de la activación de proteínas proapoptóticas Bax y Bak, al igual que la activación del receptor Fas(CD95) La presencia de VacA puede inducir la expresión del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y provocar el desarrollo de procesos tumorigenicos. El VEGF está implicado en la neoangiogénesis y se encuentra sobre expresado en carcinomas humanos que contienen cepas VacA.+. Además, VacA amplifica la respuesta inflamatoria de la mucosa gástrica aumentando la expresión de ciclooxigenasa 2 en las células T, neutrófilos y macrófagos, que a su vez pueden activar la producción del factor de crecimiento vascular endotelial y provocar el desarrollo de procesos tumorigenicos Aunque no están perfectamente definidos los mecanismos por los que la respuesta inmune inducida por H. Pylori contribuye a la carcinogénesis gástrica, la sobreexpresión de COX-2 y VEGF, sumando a la activación de NF-kB y citoquinas proinflamatorias, originan alteraciones morfológicas que llevan al desarrollo de gastritis atrófica y metaplasia gastrointestinal VacA también está implicada en la alteración de las funciones medidas por integrinas al interactuar con la fibronectina y la modulación de la respuesta inmunitaria de

granulocitos, monocitos, células B y T, ya que inhibe la presentación de antígenos y la proliferación de células T. Por otro lado, interrumpe la maduración de los fagosomas en los macrófagos, por lo que la bacteria sobrevive dentro de los mismos Otro aspecto relevante de VacA es que inhibe la activación del factor de transcripción NF-AT (Factor Nuclear Activador de la Transcripción), una molécula importante para la expresión de genes implicados en la expresión de linfocitos T activados por antígenos bacterianos. Asegurando así la evasión del H. Pylori por parte de la respuesta inmune celular adaptativa IceA: (Factor de virulencia inducido por contacto con el epitelio) es codificado por el gen Ice A, el cual posee dos variantes, el iceA1 e iceA2. La variante iceA1 está asociada con el desarrollo de úlcera péptica, mientras que la variante iceA2 todavía no tiene asociación definida DupA: (Gen promotor de la úlcera duodenal) factor de virulencia que promueve la formación de úlcera duodenal, tiene un alto potencial patogénico OTROS FACTORES DE VIRULENCIA LPS :(Lipopolisacáridos) el LPS de H. Pylori, como el de otras especies bacterianas, presenta una estructura de tres dominios principales. La cepa polisacárida externa o cadena especifica o, el núcleo oligosacárido y el lípido A. Son patrones moleculares presentes en la membrana de la bacteria, muy común en bacterias Gram Negativas. Son considerados potentes endotoxinas promotoras de respuesta inflamatoria. Son reconocidos por los Toll Like Receptor (TLR) tipo 4 ubicados en la membrana de la célula epitelial de la mucosa gástrica, importantes en la respuesta inmune innata. La estructura química del LPS de H. Pylori, la cadena especifica o, puede mimetizar los antígenos del grupo sanguíneo Lewis Tip a : (Proteína inductora de TNF-α). La proteína Tip a tiene una potente actividad carcinogénica a través de la inducción de TNF-a y la activación del NF-KB, lo cual favorece a la inflamación y al cáncer. Tabla2. Factores de virulencia asociados con el daño al a mucosa