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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
CARRERA DE MEDICINA
CÁTEDRA DE HEMATOLOGIA
Estudiante: Ortiz Cunalata Monserrath Aracelly Docente: Dra. María del Carmen Trujillo Paralelo: HEE-2 Fecha: 22/09/
Revisión: Hemoglobinuria paroxística nocturna
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una anemia hemolítica crónica adquirida, rara, de curso clínico variable. Se presenta asociada a neutropenia y trombocitopenia, y surge en asociación con otras enfermedades hematológicas como anemia aplásica y síndromes mielodisplásicos. Considerada un tipo de trombofilia adquirida, presentándose con trombosis venosas variadas, con especial predilección por trombosis de venas hepáticas e intraabdominales, su principal causa de mortalidad.Es consecuencia de la expansión clonal no maligna de células progenitoras hematopoyéticas que han adquirido una mutación somática en el gen PIGA-A (fosfatidilinositol glucano, clase A), situado en el brazo corto del cromosoma X. La hemoglobinuria paroxística nocturna es una enfermedad poco frecuente, con una incidencia de 2-6 casos por millón de habitantes. Afecta con igual frecuencia a varones y mujeres, y puede manifestarse a cualquier edad, con mayor frecuencia entre los 30 y 40 años. Aunque no se ha observado predisposición familiar ni racial. Es una enfermedad crónica, cuya supervivencia desde el diagnóstico se estima en 10-15 años y puede incluso descender hasta 8 años en enfermos no tratados. En estos pacientes, la muerte se produce principalmente por trombosis o complicaciones derivadas de citopenias progresivamente más marcadas. (1)
La HPN se conoce como una enfermedad de carácter clonal adquirido por parte de las células madres pluripotenciales de la médula ósea, las cuales dan lugar a células hematopoyéticas susceptibles a la acción por complemento que genera hemólisis intravascular .Tras esta situación , se presenta sintomatología relacionada con paroxismos continuos de hemoglobinuria evidenciado en las primeras horas de la mañana, sin embargo no es preciso que esta anomalía se presente en eventualidades nocturnas, pueden ser durante el día. La reacción inmune se origina principalmente por la deficiencia de proteína de anclaje presente en la membrana de células hemáticas Glicosilfosfatidilinositol (GPI) dando como resultado el déficit de proteínas inhibitorias de complemento principalmente CD55 y CD las cuales requieren anclarse a la proteína GPI con el fin de regular el sistema complemento y no producir hemólisis inmediata. (2)
Definición de Hemoglobinuria Paroxística Nocturna
Fisiopatología
Introducción
El trastorno básico responsable de la hemólisis intravascular característica es la excesiva sensibilidad de las células hematológicas a la lisis por complemento, debido a la deficiencia de proteínas reguladoras de este. La enfermedad empieza con la expansión de células madre a hematopoyéticas que tienen deficiencia severa o ausencia de GPI, un glicolípido que ancla más de 150 diferentes proteínas a la superficie celular. Esta deficiencia en virtualmente todos los casos, es el resultado de una mutación somática en PIGA-A, un gen ligado al X cuyo producto es requerido para el primer paso en la biosíntesis de GPI. Esto resulta en deficiencia de proteínas inhibidoras del complemento CD55 y CD59, permitiendo la hemólisis crónica mediada por complemento de los eritrocitos deficientes de GPI, como también de plaquetas, monocitos y granulocitos El desarrollo de la enfermedad está relacionado con la biosíntesis de la proteína GPI la cual permite el anclaje de proteínas reguladoras de complemento como lo son principalmente: factor acelerador de la descomposición del complemento (CD55), inhibidor de membrana de lisis reactiva (CD59) y otras proteínas relacionadas como receptor FcgIIIa CD16, receptor activador del plasminógeno tipo urocinasa (uPAR), CD52 y factor de restricción homóloga/C8bp, ya que sin ellas se produce la hemólisis mediada por complemento y de acuerdo al tipo de proteína de membrana ausente se determina el grado de la alteración de la enfermedad. (3) La síntesis de la proteína GPI implica al menos 10 reacciones y una gran variedad de genes, el primer paso para este proceso se lleva a cabo en el retículo endoplásmico donde se transfiere una proteína con péptido señal de unión conocida como la N- acetil glucosamina al fosfatidilinositol, seguidamente se produce una catálisis de este complejo por una enzima codificada por los siguientes genes: PIG-A, PIG-C, PIG-H, GPI1, PIGY, PIGP y DPM2.
Fig 1. La mutación en el gen PIG-A impide la expresión en superficie de la proteína anclada por GPI
En segunda medida, se procede a realizar la des acetilación del complejo N-acetil glucosamina-fosfatidilinositol para formar N-glucosamina-fosfatidilinositol el cual sigue su camino por el retículo endoplásmico con el fin de acetilar el inositol, así mismo la adición de residuos de manosa y fosfoetanolamina para obtener como resultado final la molécula proteica GPI compuesta por una molécula de fosfatidilinositol (PI), glucosamina inmersa en un núcleo de glucano, tres manosas y un fosfato de etanolamina. Finalmente, ésta será insertada en la bicapa lipídica de la membrana plasmática de las células hemáticas. Con base en lo anterior, existen varios genes involucrados para la síntesis de la proteína
primariamente debida a fallo medular; por tanto, estos pacientes presentan médulas hipocelulares, trombocitopenia más severa, bajo conteo de reticulocitos y niveles de LDH poco elevados o normales La trombosis conlleva a morbilidad severa y es la más importante causa de mortalidad. Puede ocurrir en cualquier sitio, siendo la trombosis venosa más común que la arterial. Los territorios más afectados son venoso intraabdominal (hepático, portal, mesentérico y esplénico) y cerebral (senos sagital y cavernoso), siendo de todos estos la trombosis de vena hepática (síndrome de Budd-Chiari) la más frecuente. (2) La trombofilia es multifactorial, la ausencia de proteínas reguladoras del complemento en las plaquetas conduce a la formación de micro partículas protrombóticas. Niveles elevados de hemoglobina libre produce consumo de óxido nítrico, lo cual ha sido relacionado como contribuyente en la activación y agregación plaquetaria.El dolor abdominal, el espasmo esofágico, la disfagia y la disfunción eréctil son síntomas comunes asociados a la variante clásica y es consecuencia directa de la hemólisis intravascular y la liberación de hemoglobina libre. La hemoglobina libre es aclarada normalmente por la haptoglobina, CD163 y hemopexina. Este mecanismo se ve saturado y deriva en la acumulación de niveles altos de hemoglobina libre en plasma y consecuentemente depleción del óxido nítrico. (5) La hemoglobina libre es un potente consumidor de este; ambas moléculas se ven sometidas a una reacción rápida e irreversible que resulta en la producción de nitrato y metahemoglobina. Normalmente el óxido nítrico es sintetizado por células endoteliales y tiene la función de mantener la relajación del músculo liso e inhibir la activación y agregación plaquetaria, por lo que su deficiencia contribuye a la desregulación del tono muscular liso y activación de plaquetas. En consecuencia, estas alteraciones son más comunes en pacientes con gran cantidad de clonas celulares. (3)
En general la anemia es grave, con cifras de hemoglobina inferiores a 60 g/L, la leucopenia y la trombocitopenia son comunes, aunque la sobrevida y la función plaquetaria son normales. Se constatan signos de hemólisis como: incremento de la cifra de reticulocitos, policromatofilia, elevación de la LDH, de la bilirrubina no conjugada y descenso de la cifra de haptoglobina. En general la anemia es grave, con cifras de hemoglobina inferiores a 60 g/L, la leucopenia y la trombocitopenia son comunes, aunque la sobrevida y la función plaquetaria son normales.Se constatan signos de hemólisis como: incremento de la cifra de reticulocitos, policromatofilia, elevación de la LDH, de la bilirrubina no conjugada y descenso de la cifra de haptoglobina. (4) Citometría de flujo en Hemoglobinuria Paroxística Nocturna Actualmente la citometría de flujo es el método de elección para la detección de células deficientes en GPI, útil en el diagnóstico, clasificación y monitorización de pacientes con diferentes formas clínicas de HPN. Esta técnica nos permite el marcaje, mediante anticuerpos monoclonales ligados a moléculas fluorescentes, de proteínas ligadas a la superficie celular mediante GPI en células del sistema hematopoyético y cuya ausencia de expresión, parcial o total, permitirá identificar la presencia de un clon de HPN. Debe practicarse una citometría de flujo de sangre periférica en pacientes que presenten anemia hemolítica con prueba de Coombs negativo, hemoglobinuria y trombosis venosa en localizaciones inusuales (Síndrome de Budd-Chiari, vena mesentérica, eje portal, venas cerebrales); además de aquellos que
Diagnóstico
manifiesten disfagia intermitente o dolor abdominal de etiología no clara con evidencia de hemólisis, aplasia medular (al diagnóstico y anualmente), síndrome mielodisplásico, además de citopenias idiopáticas y mantenidas de significado incierto A la hora de solicitar un estudio de diagnóstico de HPN por citometría de flujo, la guía clínica de HPN de la SEHH recomienda descartar la presencia de un clon de HPN ante la presencia de una o más de las siguientes manifestaciones (4):
Anemia hemolítica con prueba de Coombs negativa
Hemoglobinuria
Trombosis no explicada, venosa o arterial, en pacientes que cumplan alguna de las siguientes premisas: a. Jóvenes b. Trombosis en localizaciones inusuales c. Evidencia de Hemólisis d. Cualquier tipo de citopenia
Disfagia intermitente o dolor abdominal de etiología desconocida con evidencia de hemólisis Aplasia medular (al diagnóstico y anualmente)
Síndrome mielodisplásico hipoplásico
Citopenias idiopáticas mantenidas de significado incierto
De forma general la HPN debe considerarse en cualquier paciente que presente:
Signos de hemólisis intravascular de etiología no precisada, sobre todo cuando se acompaña de hemoglobinuria. Pancitopenia asociada con hemólisis. Déficit de hierro persistente, inexplicable, en particular cuando se acompaña de hemólisis. Trombosis venosas recurrentes, sobre todo abdominales. Episodios reiterados de dolor abdominal, lumbalgia o cefaleas en individuos con hemólisis crónica.
La HPN debe ser diferenciada por medio de estudios serológicos apropiados de: la anemia diseritropoyética congénita tipo II (HEMPAS), de las anemias hemolíticas por anticuerpos, como la hemoglobinuria paroxística por frío, el síndrome por crioaglutininas, de la hemoglobinuria de esfuerzo y la anemia hemolítica por prótesis cardíaca. ( 4 )
En la HPN se han utilizado diferentes métodos terapéuticos, pero con excepción del trasplante de médula ósea, ninguno se considera apropiado. Desde el punto de vista práctico, el tratamiento de la HPN se divide en 3 aspectos fundamentales:
a. Corrección de la anemia. b. Prevención y tratamiento de la trombosis. c. Modificación de la hematopoyesis
Diagnóstico diferencial
Tratamiento
alogénico son las únicas terapias efectivas para pacientes con HPN clásica. Los corticoesteroides pueden mejorar los niveles de hemoglobina y reducir la hemólisis en algunos pacientes, pero la toxicidad a largo plazo y la poca eficacia limita su uso. El eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea el complemento terminal mediante la unión con C5, y es la única droga aprobada por la FDA para el manejo de HPN. El medicamento se administra por vía intravenosa cada 7 días durante las primeras 5 semanas y luego en forma bisemanal. El eculizumab inhibe la formación del complejo de ataque de membrana (MAC), y al hacerlo compensa la deficiencia de CD que presentan los pacientes. No compensa la deficiencia de CD55; por tanto, el eculizumab es altamente eficaz para impedir la hemólisis intravascular, sin embargo la mayoría de los pacientes tratados seguirán experimentando hemólisis extravascular de leve a moderada debido al depósito de C3d en los eritrocitos. Esto explica el por qué más del 50% de los pacientes con HPN tratados con eculizumab desarrollan una prueba de antiglobulina directa positiva (C3 positivo pero IgG negativa), además de anemia moderada y elevado recuento de reticulocitos. El alotrasplante hematopoyético no debe ofrecerse como terapia inicial pese a que es el único tratamiento potencialmente curativo de la HPN. ( 5 )
La Hemoglobinuria Paroxística Nocturna es una enfermedad sistémica con una clínica muy diversa, en algunos casos sin hemoglobinuria objetivable, y puede estar asociada a otra patologías con fracaso medular, por lo que resulta imprescindible tenerla presente en el diagnóstico diferencial de otras enfermedades que puedan cursar con sintomatología similar. La citometría de flujo es la técnica de elección para el diagnóstico, clasificación y monitorización de pacientes con Hemoglobinuria Paroxística Nocturna. Por tanto, la solicitud de este estudio puede resultar esencial para estos pacientes, ya que el tratamiento con Eculizumab ha demostrado ser eficaz mejorando la hemólisis, la anemia y la calidad de vida del paciente, además de disminuir la tasa de eventos trombóticos.
- Risitano AM, Marotta S, Ricci P, Marano L, Frieri C, Cacace F, et al. Anti-complement treatment for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Time for proximal complement inhibition? A position paper from the SAAWP of the EBMT. Front Immunol [Internet]. 2019 [citado el 22 de septiembre de 2022];10:1157. Disponible en: http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2019.
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- Bedón-Galarza Ricardo, Carrero Julián, Condo-Guato Alexandra, Abad-Sojos Andrea. Hemoglobinuria paroxística nocturna y absceso hepático: asociación poco frecuente. Med. interna Méx. [revista en la Internet]. 2019 Oct [citado 2022 Sep 22 ] ; 35( 5 ): 802 - 806. Disponible en: http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0186- 48662019000500802&lng=es.
Conclusión
Referencias bibliográficas
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- Sun L, Babushok DV. Secondary myelodysplastic syndrome and leukemia in acquired aplastic anemia and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood [Internet]. 2020 [citado el 22 de septiembre de 2022];136(1):36–49. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1182/blood.
