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Homeostasis del pH celular
Los procesos que participan del balance ácido-base involucran todos los mecanismos que mantienen los valores de los iones hidrógeno de los líquidos corporales, LEC y LIC, dentro de los límites aceptables para la vida. Si bien el organismo cuenta con sistemas de control y regulación sistémicos que intervienen en este balance ácido-base del LEC, como los amortiguadores sanguíneos, la ventilación y la regulación renal, el pH del LEC puede perturbarse por distintas razones fisiológicas y patológicas. Las modificaciones en la carga de protones del LEC y también los productos de la actividad propia de cada célula pueden también perturbar el pHintracelular (pHi) que es contrarrestado por mecanismos homeostáticos celulares. El pH intracelular es un reflejo del pH extracelular y viceversa.
La homeostasis del pHi es un aspecto crucial del LIC, independientemente del tipo de célula. Prácticamente todos los procesos celulares (metabolismo, crecimiento, contractilidad, corrientes iónicas a través de la membrana) pueden ser perturbados por cambios en la [H+], ya que afecta el estado de ionización de todos los ácidos y bases débiles. Químicamente los H+^ libres son pequeños y altamente reactivos, lo que les permite unirse más fuertemente que el Na+^ o el K+^ a las moléculas cargadas negativamente, como los residuos de aminoácidos de proteínas, ello por ejemplo reduce de la eficiencia de los mecanismos contráctiles mediados por proteínas ante caída del pHi, un incremento rápido en el pHi encamina el pasaje de fase Go/Gl celular a fase S modificando su crecimiento ó división celular. El pHi tiene efecto sobre proteínas que forman los canales iónicos y se conductividad, en particular los canales de K+^ donde la acidificación del LIC bloquea la conductancia en las células excitables; también tiene efecto sobre el canal rectificador de potasio Kir1. (ROMK) que se cierra en respuesta a pHi<7,0, aunque existen otros canales de K+^ en los que la acidificación del LIC en cambio los abre, como los TREK-1, con la subsecuente salida de potasio e hiperpolarización, como la que ocurre durante la isquemia cerebral ó cardíaca. Lo mismo ocurre sobre uniones gap que modifican su conductancia ante cambios en el
pHi. El pHi afecta la actividad enzimática, variable crítica para determinar la coordinación bioquímica celular; cambios del orden de 0, del pHi decrece la tasa metabólica y altera la trasncripción génica, la síntesis de ADN y proteínas determinando el cese de las funciones celulares.
Origen de los protones del LIC y pHi La gran mayoría de las células tiene un valor de pHi entre 6,9-7,2 debido a la producción de ácidos, los bajos niveles de HCO 3 −^ y los niveles pCO 2 de alrededor de 45 mmHg. Además, cada compartimiento intracellular presenta un pH diferencial acorde a su producción de carga ácida.
Fig. 1 Valores de pH en estructuras subcelulares, el valor de la mitocondria es el correspondiente a la matriz mitocondrial.
El metabolismo celular es la principal fuente de protones y mantenerlos en sus límites fisiológicos implica que las tasas de generación y eliminación deben ser iguales. La carga ácida celular se genera por producción de ácidos volátiles y de ácidos fijos. El CO 2 , producto final de la oxidación de glúcidos, lípidos y aminoácidos, que se lo considera ácido en virtud de reaccionar con el agua para formar ácido carbónico, es un "ácido volátil" debido a que es un gas y puede ser eliminado por los pulmones. Los “ácidos fijos” son productos de la oxidación parcial de glúcidos, lípidos y aminoácidos que da lugar a la formación de ácidos orgánicos (lactato, piruvato, acetoacetato, -hidroxibutirato) siendo todos ellos ácidos débiles capaces de liberar H+^ ó ácido sulfúrico (H 2 SO 4 ) y ácido fosfórico (H 3 PO 4 ) provenientes principalmente de
aminoácidos azufrados y fosfoproteínas, ácidos nucleicos ó fosfolípidos. En condiciones basales, la producción metabólica de ácidos es relativamente constante para cada tipo celular; además a través de la membrana celular los H+^ y ácidos débiles como el NH4+^ tienden a entrar a la célula siguiendo su gradiente electroquímico, además se produce la pérdida de bases débiles como el HCO 3 - , el lactato o el acetato. La carga ácida celular lleva a pensar en un pHi cercano al 6,4; valor potencialmente citotóxico y lejos del cuantificado en la mayoría de las células de 7,2. Este hecho muestra que existen mecanismos alcalinizantes que remueven constantemente ácidos desde el citosol que contrarrestan tanto la producción de ácidos como su difusión desde el LEC.
Mecanismos de regulación del pHi La concentración de H+^ intracelular es directamente proporcional de la diferencia entre la actividad de los cargadores de ácido y expulsores de ácidos e inversamente proporcional al poder amortiguador total celular de sus propios buffers intracelulares citosólicos.
Sistemas amortiguadores del LIC
El poder de amortiguación total de una célula es la suma de los poderes de amortiguación de todos los sistemas buffers individuales citosólicos. Acorde a la definición de Brønsted’s los sistemas buffers están conformados por ácidos/bases débiles, cuya disociación es parcial, con sus correspondientes bases/ácidos conjugados. Para interpretar adecuadamente estos procesos de amortiguación hay que recordar varios principios físico-químicos que explican los procesos básicos involucrados en los sistemas de reacciones químicas. Cuando tiene lugar una reacción química reversible se observa que llegado un determinado momento las cantidades netas de reactivos y productos se mantienen invariables, este hecho no significa que la reacción cese, sino que la velocidad a la que se forman los productos se iguala a la velocidad a la que se regeneran los reactivos, e s decir, la reacción está en equilibrio químico. Al leer la reacción de izquierda a derecha (sentido directo) los reactivos en A reaccionan para formar los productos en B (ver más abajo). Pero como es una reacción reversible
(se representa mediante una flecha de doble sentido) se interpreta que los productos también reaccionan para formar los reactivos (sentido inverso).
La Ley de acción de masas predice que al aumentar la concentración de los reactivos aumenta la velocidad de una reacción (“ La velocidad de una reacción química es proporcional al producto de la concentración de las sustancias reaccionantes ”), ya que el número de choques entre moléculas aumentará al existir mayor número de moléculas presentes en la unidad de volumen del sistema que reacciona (mayor concentración). El valor de la constante de equilibrio de dicha reacción permite predecir en que dirección va a evolucionar espontáneamente un sistema, o sea predecir la tendencia de la reacción química a formar productos; es característica de cada reacción e independiente de las cantidades iniciales de reactivos y productos. Para una reacción en el equilibrio A<======>B -si Keq es mayor a 1, en equilibrio la concentración de B será mucho mayor que la concentración de A, lo cual indica que la transformación en producto es casi completa, el equilibrio esta desplazado hacia la derecha -si Keq es cercano a 1, en equilibrio las concentraciones de A y B son aproximadamente iguales, lo que indica que no ocurre transformación completa -si Keq es mucho menor a 1, en equilibrio la concentración de B es mucho menor que la concentración de A, por lo que la reacción no ocurre en forma apreciable; la reacción química esta desplazada hacia la izquierda. Aplicando los conceptos antes descriptos, si AH es un electrolito débil la unión AH no es vencida fácilmente por la interacción de A y H con el agua, por lo tanto AH se disociará pobremente, lo cual se reflejará en un valor de Keq que se aleja de 1, este efecto puede aplicarse un ácido débil donde la reacción estará más desplazada hacia la izquierda cuanto más débil sea el ácido. AH + H 2 O A-^ + H 3 O+^ (ión hidronio)
ó expresada como AH A-^ + H+
Estos conceptos se completan aplicando el Principio de Le Chatelier que
que su pKa está próximo a 7 (la hemoglobina es una proteína buffer efectiva debido a su alta concentración y a la alta cantidad de residuos histidina, y si bien es intracelular se considera parte de los buffer sanguíneos). Como las proteínas celulares se encuentran en alta concentración, y el pKa cercano a 7, resultan ser un buen amortiguador.
Fig 2 Estructura del grupo histidina de las proteínas que funcionan como amortiguadores
Los buffers extrínsecos son sistemas abiertos en los que una de las partes del par puede atravezar la membrana, como el sistema HCO 3 - /H 2 CO 3 y el sistema H 3 /NH 4 -. En el sistema bicarbonato/ácido carbónico, el ácido carbónico con dos protones ionizables de constantes pKa de 3, y pKa de 10,2, tendría una capacidad amortiguadora pequeña, pero se deshidrata a CO 2 , reacción catalizada por la enzima anhidrasa carbónica (AC), y el sistema acoplado completo abierto tiene un pKa de 6,
CO 2 + H 2 O ⇒ H 2 CO 3 ⇒ H+^ + HCO 3 –
En este sistema acoplado, todo el CO 2 disuelto es considerado como la forma ácida del tampón y aunque el pKa esta alejado del pHi, y no esta presente en cantidades importantes en el LIC, es un sistema eficaz ya que el exceso de CO 2 puede difundir de la célula y ser eliminado por ventilación pulmonar de manera rápida, además la proporción bicarbonato-ácido carbónico al pH fisiológico es 20:1, lo que le proporciona una alta capacidad tampón frente a los ácidos fijos.
Mecanismos alcalinizantes celulares
Los mecanismos alcalinizantes se basan en expulsores de ácido que son transportadores que eliminan activamente H+^ ó incorporan bases débiles como HCO 3 - , alcalinizando el pHi.
La mayoría tienen en común que emplean la energía derivada del gradiente intra-extracelular de Na+^ para realizar el intercambio de iones a través de la membrana.
Fig 3 Modelo de funcionamiento de sistemas alcalinizantes y acidificantes celulares
Intercambiador Na+/H+^ ( NHE ) Todas las células poseen intercambiadores NHE (Na+-H+^ Exchangers) acoplados a la bomba Na/K-ATPasa (también citados en su función como reguladores del volumen celular). El NHE se activa directamente ante el descenso del pHi, ya que el incremento de H+^ del LIC lo estimula al favorecer la unión de los protones a sitios de regulación alostérica del transportador en su cara citoplasmática, un sitio al ser ocupado induce un cambio conformacional que activa al transportador y otro sitio media la expulsión del H+^ después de ser activado. El NHE alcanza su máximo rendimiento a un pHi de 6,0 y tornándose prácticamente inactivo a pHi
7,. Se han descripto 9 isoformas de NHE que se diferencian por sus funciones y su localización en los diversos tejidos. NHE1 es el principal regulador del pHi, ubicuo en las membranas celulares y en la basolateral de los epitelios. Los subtipos NH6-9 se encuentran regulando el pH de las organelas, en endosomas, Golgi, RER; mientras que NH2- se encuentran en el sistema digestivo y renal interviniendo en funciones absortivas y secretoras en las que están involucradas H+. La acción de NHE1 puede ser regulada por hormonas como insulina, adrenalina, vasopresina, endotelina y factores de crecimiento, mediante fosforilación; modificando así la actividad del transportador
y el pH. La anhidrasa carbónica (AC) también se acopla a un sitio de unión incrementando su actividad para una más eficaz remoción de protones (de forma similar fue descripto como moléculas del citoesqueleto y membrana lo activan ente el cambio de volumen).
Fig 4 Modelo de Intercambiador NHE, factores que lo regulan y sitios de acción
Bomba de protones Las bombas de protones usan la hidrólisis de ATP para remover eficientemente H+^ (también presentes en estructuras subcelulares que remueven protones del citosol). Estas bombas en general están acopladas en paralelo a canales aniónicos ó en sentido contraparalelo a canales de K+^ para contrarrestar el manejo de cargas. Aunque es menos relevante, la bomba K+/H+-ATPasa electroneutra es importante en los procesos de secreción ácida de epitelios como el gástrico y el renal, pero su función en la regulación del pHi aún no está muy esclarecida.
Fig 5 Mecanismos generadores y amortiguadores de protones del LIC
Cotransportador lactato-/H+^ (MCT) Dependiendo de la función celular los distintos mecanismos de regulación del pHi cobran importancia, por ejemplo en la célula muscular esquelética en actividad el cotransportador lactato-/H+^ es el más significativo, ya que posee la mayor capacidad para remover H+, por encima de los mecanismos del NHE, y son activados ante el descenso del pH.
Intercambiador Na+/Cl-/HCO- 3 ( NCBE ) Estos intercambiadores transportan Na+^ y bicarbonato hacia el interior celular intercambiándolo por Cl-, y tienen una estequiometría 1:1:2, alcalinizando el interior celular. Han sido identificados en neuronas, endotelio, riñones, células pancreáticas , y sus propiedades funcionales ante una caída del pHi dependen del gradiente del Cl-, Na+^ y bicarbonato, si bien la energía disponible a través del influjo de Na+^ es suficiente para el intercambio Cl-/bicarbonato.
Cotransportador Na+/HCO- 3 ( NBC ) El cotransportador Na+/HCO- 3 transporta ambos iones hacia el interior celular, y puede actuar con una estequiometría 1: electroneutra NBC3 ó 1:2 electrogénicas NBC1 y NBC4, aunque su importancia en la regulación del pHi es escasa. NBC es activado por un aumento de la carga ácida y pueden ser modulados por mensajeros químicos mediante la activación ROS-dependiente de las kinasas ERK. NBC funciona células del túbulo renal tiene dirección neta de transporte hacia fuera, extrayendo del LIC ambos iones, en estas células es importante en el transporte transepitelial de ácidos.
Fig 6 Gráfico que explica la actividad de los mecanismos transportadores en función del cambio del pH del LIC
lenta es también efectiva. Durante la acidosis metabólica la caída de bicarbonato del LEC inhibe la actividad de los mecanismos extrusores de protones y estimula los que incorporan protones al LIC.
Como estudiamos, las vías de intercambio de protones incluyen bombas, transportadores y canales gatillados por voltaje, sólo un pequeño porcentaje atraviesa directamente la membrana. Sin embargo, también algunos protones pueden atravesar la membrana asociados a moléculas que difunden libremente, hacia ó desde el LEC. Hv1 son Canales de protones que se activan por voltaje, y se encuentran activos sólo bajo condiciones en los que el gradiente electroquímico del H+ tiende al eflujo ante cambios en la temperatura, despolarización ó cambios de pH como alcalosis del LEC, y se encuentran inactivos en la acidosis metabólica.
Fig 8 Respuesta celular ante una acidosis metabólica (MAc)
Por el contrario, cuando aumenta el bicarbonato del LEC (como en una alcalosis metabólica) aproximadamente un 30% de éste es tamponado en el LIC, y el déficit de protones genera una alcalosis intracelular, por los mecanismos opuesos a los descriptos previamente.
Muerte celular: necrosis y apoptosis
La muerte celular puede ocurrir a través de dos procesos: necrosis y apoptosis. La muerte celular por necrosis se da ante lesiones ó situaciones de estrés celular irreversibles, mientras que el programa de apoptosis, incorporado en el material genético de cada célula, sólo se activa en aquellas células destinadas a morir en cierto momento, y lejos de ser dañina, es esencial para un desarrollo adecuado. La distinción entre necrosis y apoptosis es poco clara en algunas patologías, como sucede en el daño isquémico posterior a un accidente vascular. Las mismas células pueden sufrir ya sea necrosis o apoptosis en respuesta a estímulos diferentes, o un mismo insulto puede generar apoptosis o necrosis dependiendo de su intensidad, o de la distribución temporal de las condiciones inductoras de muerte, como serían los insultos agudos comparado con aquellos distribuidos a lo largo de períodos prolongados. Así, aunque hay injurias que se asocian mayoritariamente a apoptosis o a necrosis, más que tipos distintos de muerte celular, hoy se propone la existencia de un continuo de respuestas, las que determinan sus características morfológicas.
Las características morfológicas de la necrosis son muy distintas a las de la apoptosis. Las células apoptóticas muestran compactación nuclear, condensación de la cromatina, fragmentación el ADN, vesiculación de la membrana celular y desintegración de la célula en múltiples vesículas y los restos celulares son fagocitados por las células cercanas, generalmente sin inflamación acompañante. En contraste, las células necróticas muestran tumefacción mitocondrial, dilatación del retículo endoplásmico y vacuolación del citoplasma; no hay vesiculación de la membrana celular, sino que las células tumefactas eventualmente se lisan, el contenido celular es liberado al espacio intercelular, dañando a las células vecinas y generando un proceso inflamatorio.
Necrosis celular
Las células sufren necrosis cuando son expuestas a estrés extremo. Distintos tipos celulares toleran grados diferentes de estrés y todas las células poseen mecanismos
homeostáticos que pueden compensar cambios ambientales y mantener el compartimiento interno estable, pero la mantención de la integridad es limitada. Condiciones adversas intensas, como la falta de oxígeno o nutrientes esenciales (isquemia), temperatura elevada, compuestos tóxicos, y estrés mecánico (trauma), que superan la capacidad de los sistemas de protección comprometerán en forma irreversible los mecanismos homeostáticos, dañando y eventualmente causando la muerte celular. La necrosis, que también recibe otros nombres como muerte accidental u oncosis, generalmente se representa como respuesta celular extrema ante una lesión y desencadena una reacción inflamatoria en el tejido.
La lesión de las células más común puede iniciarse por hipoxia, que afecta directamente la respiración aerobia de la célula. A medida que disminuye la PO 2 en el interior celular se produce una pérdida de la fosforilación oxidativa y una disminución en la producción de ATP. El agotamiento resultante del ATP produce una amplia gama de efectos secuenciales sobre muchos sistemas intracelulares como:
- reducción de la actividad de la bomba Na/K-ATPasa, que da lugar a una acumulación de sodio en el interior de la célula con salida de potasio hacia el exterior
- incremento neto del soluto del LIC que se acompaña de un aumento de agua, tumefacción celular y dilatación del retículo endoplásmico
- aumento de la glucólisis anaerobia que mantiene la producción de energía mediante la generación de ATP
- incremento de la carga osmótica intracelular por la acumulación de catabolitos como fosfatos inorgánicos y lactato producto de la glucólisis anaerobia y nucleósidos de purina
Esta alteración celular dispara un mecanismo de defensa frente a la alteración de la homeostasis. Así, el núcleo de la célula comienza a transcribir ADN con información para la síntesis de proteínas protectoras de la célula (hsp–heat-shock proteins-, chaperonas).
pérdida de ribonucleoproteína, desoxi- rribonucleoproteínas y glucógeno. El pHi se hace neutro o alcalino a medida que la lesión se hace irreversible. En la cromatina nuclear aparecen áreas de condensación desigual y en núcleo sufre una lenta disolución (cariolisis).
Tras la muerte celular, los componentes celulares son progresivamente degradados y existe un escape generalizado de enzimas celulares hacia el espacio extracelular. La célula muerta puede ser reemplazada por grandes masas compuestas por fosfolípidos y éstas son fagocitadas por otras células o degradadas a ácidos grasos.
La salida hacia el plasma de las enzimas intracelulares a través de la membrana plasmática proporciona parámetros clínicos importantes de muerte celular; por ejemplo en el músculo cardíaco dañado se liberan transaminasas, deshidrogenasa láctica (LDH), creatina cinasa (CK) y proteínas específicas del músculo cardiaco (troponinas), por ello la elevación de los niveles séricos de estas moléculas es un criterio clínico valioso de muerte celular en el músculo cardíaco en el infarto miocárdico.
Fig 9 Mecanismo efector de la necrosis celular
La Muerte celular producida por diversos estímulos nocivos que son capaces de producir necrosis cuando se administran en dosis bajas, por ejemplo, el calor, la radiación, la hipoxia, los fármacos citotóxicos anticancerosos, pueden inducir apoptosis si el estímulo lesivo es leve, aunque las dosis elevadas del mismo estímulo causan la muerte celular por necrosis.
Fig 10 Fotografías electrónicas de los procesos de apoptosis y necrosis celular
Apoptosis
La apoptosis, también conocida como “suicidio celular” o “muerte celular programada” (MCP), se inicia por señales internas ó externas y tiene una significación funcional importante durante el desarrollo embrionario y en las fases posteriores, como proceso de remodelación de los órganos que implica la muerte “programada” de numerosas células. Por medio de la MCP se eliminan células que después de haber cumplido sus funciones, fundamentalmente en el desarrollo, deben ser eliminadas.
El mecanismo interno que constituye la muerte celular por apoptosis se puede desencadenar por estímulos de origen extracelular o intracelular. El estímulo extracelular más frecuente, durante el desarrollo, es la falta de factores tróficos encargados de mantener la funcionalidad celular (por ejemplo, factor de crecimiento neural – NGF–). Las señales extracelulares en el adulto, entre las que destacan las moléculas de la familia del factor de necrosis tumoral, activan la vía extrínseca de la apoptosis por medio de su unión a receptores específicos de la membrana celular (apoptosis mediada por receptor). La vía extrínseca es reclutada por la activación de receptores de muerte en la membrana celular tales como Fas/CD95 y el receptor de factor de necrosis tumoral (TNFR1) por ligandos específicos. Las señales extrínsecas controlan el balance en la célula de las vías reguladoras de promoción de sobrevida y promoción de muerte celular (como Bcl-2, ceramida, inductores mitocondriales de muerte), lo que eventualmente resulta en la activación de
ejecutores de muerte celular, las caspasas y endonucleasas, entre otras. La familia Bcl está involucrada en la regulación y tiene miembros con efecto anti-apoptótico (Bcl2 y Bcl-xL) y pro-apoptosis (Bax y Bak). Los miembros Bcl2 multidominio pueden preservar o alterar la integridad mitocondrial al regular la liberación de factores apoptogénicos como citocromo c, smac/diablo o factores de inducción de apoptosis. Los estímulos intracelulares más típicos son la expresión de mensajes genéticos de suicidio celular, la hipoxia celular o que la célula no pase los controles – check-points– para entrar en mitosis. La vía intrínseca se activa por la translocación de moléculas pro- apoptóticas a la mitocondria, induciendo la liberación de factores apoptogénicos mitocondriales (citocromo c) al citosol, activando la caspasa iniciadora 9 y posteriormente la vía efectora. El estrés del retículo endoplásmico, incluyendo la alteración de la homeostasis del calcio y la acumulación de proteínas mal plegadas, también puede resultar en muerte programada a través de la activación de la caspasa 12.
Sea cual sea el inductor de la apoptosis (extra o intracelular) se induce la expresión de genes para la síntesis de un tipo particular de proteínas con alta actividad enzimática denominadas caspasas. Cuando estas proteasas se activan, actúan sobre otras proteínas celulares o sobre el ADN nuclear originando su destrucción. Basándose en sus funciones proapoptóticas, las caspasas se han dividido en dos grupos: caspasas iniciadoras y caspasas efectoras. En la apoptosis, las primeras caspasas (caspasas 8 y 9), denominadas iniciadoras, son activadas a través de las moléculas adaptadoras FADD (proteína de asociación Fas con dominio de muerte) y Apaf1 (factor activador de proteasa apoptótica
- respectivamente. Las caspasas iniciadoras activan las pro-caspasas efectoras, las que son responsables del daño mitocondrial, las alteraciones nucleares y, eventualmente, la muerte celular. Además, las mitocondrias se afectan por el daño apoptótico y se origina la liberación del citocromo-c y la formación de apoptosomas (complejos de proteínas conteniendo el citocromo-c). Una vez que se forma el apoptosoma se le une la caspasa-9,
desencadenando una cascada de reacciones de proteolisis que conducen a la muerte celular.
A diferencia de la apoptosis, la activación de las caspasas durante la necrosis se asociaría al daño mitocondrial secundario a los altos niveles de calcio intracelular, o por activación de otros sistemas de proteasas como la calpaina o las catepsinas. De esta manera, las caspasas serían activadas en forma inapropiada y contribuirían a la muerte necrótica de manera similar a la de otros procesos celulares desregulados, sin conferir a la célula una morfología apoptótica.
Más recientemente apareció el término anoikis que es la apoptosis inducida por la pérdida de anclaje de la célula a la matriz extracelular o porque las interacciones célula- matriz son insuficientes o inapropiadas. Este proceso parece relacionado con las integrinas que son glucoproteínas integrales de la membrana plasmática que intervienen en la adhesión con las células de la matriz extracelular, en su migración, en la organización del citoesqueleto y en la transducción de señales. Esta pérdida de anclaje de determinadas células epiteliales provoca una fuerte activación de caspasa-8 y caspasa-3.
Cuando se observa al microscopio el proceso de apoptosis se caracteriza por el hecho de que la célula adquiere una morfología arrugada, la pérdida del agua intracelular conlleva la condensación del citoplasma y cambios en la forma y el tamaño celular. Una característica específica de la apoptosis es la preservación, al menos en la fase inicial, de la integridad estructural y de la mayoría de las funciones de la membrana plasmática. También, los orgánulos celulares incluyendo la mitocondria y los lisosomas, permanecen preservados durante el inicio de la apoptosis, aunque el potencial transmembrana de la mitocondria está enormemente decrementado. El núcleo cambia notablemente de forma y se aprecia como la cromatina, que normalmente está en forma de eucromatina o cromatina dispersa (indica actividad transcripcional del ADN), comienza a concentrarse formando cromatina condensada o heterocromatina (indica que el ADN no está transcribiendo) y finalmente todo el núcleo se
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