Homocistinuria, Apuntes de Bioquímica

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AUTORAS

♦ Cristina Pérez Rubio

[email protected]

♦ Lidia Colejo Durán

[email protected]

Enfermedades congénitas

del metabolismo

Índice

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• 1. INTRODUCCIÓN.......................................................................................................................
• 2. METABOLISMO DE LA METIONINA........................................................................................
     • 2.1 Metabolismo de la metionina para dar homocisteína..........................................................................
       • 2.2 Transulfuración de la homocisteína.....................................................................................................
       • 2.3 Regulación normal de los niveles de homocisteína.............................................................................
  • 3. SÍNTOMAS, DIAGNÓSTICO.....................................................................................................
       • 3.1 Manifestaciones clínicas......................................................................................................................
       • 3.2 Justificación de los síntomas................................................................................................................
       • 3.3 Síntomas y consecuencias de la enfermedad no tratada......................................................................
  • 4. TRATAMIENTO Y FUNDAMENTO PARA EL MISMO...............................................................
       • 4.1 Aumento de la actividad enzimática....................................................................................................
       • 4.2 Dietas.................................................................................................................................................
       • 4.3 Administración de betaína.................................................................................................................
  • 5. DETECCIÓN DE LA ENFERMEDAD......................................................................................
       • 5.1 Detección de la enfermedad en recién nacidos..................................................................................
       • 5.2 Detección de la enfermedad en niños................................................................................................
  • 6. BIBLIOGRAFÍA........................................................................................................................

Una vez formada la homocisteína, esta puede derivar en varias vías metabólicas diferentes. Una de ellas es la transulfuración irreversible en la que la homocisteína se transforma en cistationina gracias a la enzima CBS, que tiene la vitamina B6 como cofactor.

Otra es la remetilación a metionina por medio de la betaína-homocisteína metiltransferasa (BHMT), aceptando un grupo metilo procedente de la betaína. Puede ser remetilada a metionina mediante la metionina sintasa (MS), que utiliza la CblG como cofactor.

2.2 Transulfuración de la homocisteína

En este proceso, la homocisteína se transforma en cisteína mediante dos reacciones, cuyo cofactor es la vitamina B6:

1. Primera reacción del proceso. La reacción es catalizada por la cistationina beta-sintasa. En ella la homocisteína se condensa con una molécula de serina para formar cistationina. En condiciones fisiológicas esta reacción es irreversible (Homocisteína + Serina --> Cistationina).

Segunda reacción del proceso. La cistationina gamma-liasa cataliza la formación de cisteína y alfa-ketobutirato a partir de la cistationina (Cistationina --> Cisteína + Alfa-ketobutirato) La homocistinuria, como ya se ha mencionado, depende del correcto funcionamiento de la enzima CBS de la primera reacción de la transulfuración. Esta enzima lleva a cabo la reacción gracias a un cofactor que es la vitamina B6. En la homocistinuria, se produce un error en el gen que codifica esta enzima.

Esta enfermedad también puede darse por causas genéticas en otras de las enzimas que catalizan la degradación de la metionina y la homocisteína, o de enzimas que sintetizan cofactores necesarios para ello. Sin embargo, en este trabajo sólo hablaremos de la causa más frecuente que es la deficiencia de la enzima CBS.

2.3 Regulación normal de los niveles de homocisteína

La regulación de los niveles de homocisteína depende de la ingesta de metionina, de la actividad de un conjunto de enzimas y cofactores que intervienen en los procesos de transulfuración y remetilación.

Ante una elevada ingesta de metionina, la homocisteína es catabolizada por la vía de la transulfuración, transformándose en cisteína y eliminándose por la orina en forma de sulfato. Si la ingesta de metionina es baja, la homocisteína se remetila, formándose metionina. Cuando la concentración de homocisteína aumenta considerablemente en las células, ésta es exportada al compartimento extracelular.

• Sistema esquelético: La osteoporosis es un síntoma común, sobre todo una vez superada la niñez. También son comunes la escoliosis, fracturas patológicas y el colapso de la columna vertebral. Los pacientes suelen ser altos, con extremidades largas y en ocasiones con aracnodactilia y pies cavos. A menudo presentan limitación de la movilidad articular, sobre todo en las extremidades. En cuanto a los dientes, pueden brotar prematuramente y amontonados debido a un paladar estrecho y abovedado.
• Sistema Nervioso Central: A pesar de que la presencia de una alteración mental grave es rara, aproximadamente la mitad de los pacientes tienen retraso mental en diverso grado. Además es frecuente que tengan personalidad esquizoide o padezcan convulsiones.
• Sistema Vascular: Son las que definen el pronóstico de la enfermedad, ya que son la principal causa de muerte de los pacientes. Son comunes la arterioesclerosis prematura, complicaciones tromboembólicas en venas y arterias, oclusion de arterias coronarias, renales y cerebrales con el consecuente infarto tisular…
• Embarazo y descendencia : el riesgo de accidentes vasculares es mayor durante el embarazo y sobre todo después del parto. Hay un elevado riesgo de aborto natural, pero no de malformaciones fetales.

3.2 Justificación de los síntomas

Las características de este defecto enzimático no permiten comprender totalmente el mecanismo de las alteraciones clínicas de la enfermedad. Aun así, se sabe que el elevado nivel de homocisteína en sangre es el responsable de la mayoría de ellas:

• Alteraciones vasculares y complicaciones tromboembólicas. Las provoca el hecho de que la homocisteína resulte tóxica para el endotelio de los vasos sanguíneos y a que la adherencia plaquetaria y la proliferación de células del músculo liso aumenten.
• Síntesis de colágeno y elastina del tejido conjuntivo anormales: Esto causa alteraciones óseas y cutáneas en los pacientes.
• Retraso mental: Aparece en el 50% de los pacientes, parece ser causado por un déficit cistationina (Este aminoácido tiene un papel importante en la composición cerebral) y por la inhibición competitiva de transporte de aminoácidos al cerebro y formación de neurotransmisores por la elevada concentración de metionina y homocisteína.

3.3 Síntomas y consecuencias de la enfermedad no tratada

Las consecuencias graves de esta enfermedad van arraigadas a sus síntomas. Esta enfermedad acarrea graves consecuencias en la salud de quien la padece si no es tratada convenientemente. Es importante destacar que si un paciente con homocistinuria no sigue una dieta especial y toma los medicamentes indicados se expone a una muerte prematura.

Los pacientes que no responden al primer tratamiento, o los neonatos a los que se les ha detectado esta enfermedad, deben seguir un tratamiento dietético bajo en metionina y con suplementos de cisteína. Estas dietas están destinadas a prevenir la acumulación de homocisteína, metionina y sus derivados en el organismo.

4.3 Administración de betaína.

La betaína es un cofactor que interviene en la remetilación de la homocisteína a metionina. Su administración reduce la concentración de homocisteína y provoca un aumento de metionina

A pesar de los tratamientos, estos son incapaces de mejorar el retardo mental existente, que será definitivo.

5. DETECCIÓN DE LA ENFERMEDAD

5.1 Detección de la enfermedad en recién nacidos

Los métodos de detección precoz se utilizan para detectar trastornos específicos que puedan ser paliados con una debida atención temprana. Las enfermedades que se detectan por este método deben tener un estadio temprano detectable, disponer de una prueba aceptada disponible y los métodos de detección deben ser más beneficiosos que perjudiciales. Para la detección de la homocistinuria en el recién nacido existen diversos métodos bioquímicos de detección. Estos métodos están generalmente basados en la medición de los niveles sanguíneos de metionina (Naughten 1998).

Sin embargo, en ocasiones los niveles de metionina no aumentan lo suficiente durante los primeros días de vida como para ser considerados un síntoma de la enfermedad. Es por ello que la medición de metionina no es un método demasiado fiable.

Existen datos recientes que indican que se puede mejorar la sensibilidad del método midiendo la cantidad total de homocisteína en sangre en lugar de la metionina. (Gan-Schreier 2010).

Otro método utilizado actualmente es la espectrometría de masa en tándem (EMT). Para ello se toma una muestra de sangre de punción del talón del bebé, a partir de la cual es posible detectar varios trastornos metabólicos hereditarios.

El hecho de mantener bajo el nivel de homocisteína en sangre desde temprana edad es capaz de prevenir complicaciones y con ello evitar situaciones de mortalidad y morbilidad. No obstante los métodos de prevención precoz de la homocistinuria no se aceptan, por ejemplo en Reino Unido. No es así en Europa occidental, Australia, los Estados Unidos de América y Japón (Aoki 2003; Bodamer 2007; Kaye 2006; Wilcken 2009), donde estas pruebas se vienen realizando de manera habitual.

5.2 Detección de la enfermedad en niños Al paciente se le realiza un examen físico, donde el médico puede detectar:

• Contextura alta y delgada (marfanoide).
• Columna vertebral arqueada (escoliosis)
• Deformidad del tórax

6. BIBLIOGRAFÍA

• M.C. García Jiménez, A. Baldellou Vázquez. “Homocistinuria: ¿una gran desconocida? Claves para el diagnóstico en atención primaria”. Acta Pediatr Esp. 2009; 67(11): 535-54. http://www.gastroinf.es/sites/default/files/files/SecciNutri/Diciembre%2009.pdf
• M.C. García-Jiménez, A. Baldellou et al. “Estudio epidemiológico de las enfermedades metabólicas con homocistinuria en España”. Anales de Pediatría. Volume 76, Issue 3, March 2012, Pages 133–139. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S
• Walter J, Jahnke N, Remmington T. Métodos de detección precoz de la homocistinuria en el recién nacido. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011 Issue 8. Art. No.: CD008840. DOI: 10.1002/14651858.CD008840. http://www.update-software.com/BCP/BCPGetDocument.asp?DocumentID=CD
• Guía metabólica. “El niño con homocistinuria en la escuela (para profesores y cuidadores)”. San Juan de Déu. Hospital maternoinfantil. Universidad de Barcelona. 18/02/2014. http://www.guiametabolica.org/consejo/el-nino-con-homocistinuria-en-la- escuela-para-profesores-y-cuidadores
• D.L. Nelson, M.M. Cox. “ LEHNINGER. PRINCIPIOS DE BIOQUÍMICA ”. Quinta edición. Página 694.
• Couce ML, Balcells S, et al. “Protocolo de diagnóstico y tratamiento de homocistinuria”. http://ae3com.eu/protocolos/protocolo12.pdf