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14. LA HETEROCROMATINA
La cromatina puede encontrarse condensada a distintos niveles en organismos eucariotas.
- En células que no se dividen (en la interfase) es difícil ver los cromosomas. Solo podemos distinguir en el núcleo una zona más condensada, la heterocromatina ; y una zona menos condensada, la eucromatina.
- En células en división (en la metafase) los cromosomas se han condensado y son visibles por tinción al microscopio electrónico. Cada cromosoma metafásico contiene dos cromátidas hermanas unidas por el centrómero. El número, tamaño y forma de los cromosomas metafásicos constituye el cariotipo. Especies muy próximas tienen cariotipos muy distintos, es decir, el mismo potencial genético puede organizarse de forma muy distinta en os cromosomas.
CROMATINA EN LA INTERFASE
Se pueden distinguir distintas formas más compactas de cromatina en la interfase:
- Los cromosomas interfásicos (Lampbrush y politécnicos).
- La heterocromatina, c ontiene regiones silenciadas, telómeros y centrómeros.
Cromosoma Lampbrush
Tienen una estructura muy especial para una especie y un tejido determinado. Los cromosomas lampbrush pueden verse a simple microscopia. Se organizan como bucles que emergen de un eje lineal en el cromosoma. Se encuentra en oocitos de anfibios. Siempre que haya cromosomas en este tejido se formara dicha estructura. Un cromosoma lampbrush de anfibios puede contener 10,000 bucles. La mayoría del DNA está condensado en los cromómeros. Cada bucle tiene una secuencia de DNA determinada. Tenemos cuatro copias de cada secuencia por célula ya que cada dos cromosomas contiene un replicado. Los genes de los bucles se expresan de forma activa. Cada bucle contiene entre 20,000–100,000 pares de bases de doble cadena de DNA condensado en una fibra de 30-nm. Cada bucle puede descondensarse mediante la expansión de la fibra 30-nm. Está descondensación puede producirse por enzimas que directamente remodelan la cromatina o la modifican. La base de los bucles es rica en topoisomerasas porque al estar el cromosoma unido a proteínas no permiten mucho movimiento y se pueden generar tensiones por las histonas.
Heterocromatina
Es una estructura organizada que impide la expresión de genes. Cuando un gen que se expresa normalmente en la eucromatina es recolocado en la heterocromatina, cesa la expresión. Se dice entonces que el gen ha sido silenciado. (Que un gen esté silenciado no es lo mismo de que esté reprimido, un gen está reprimido cuando se encuentra en la eucromatina pero no hay el entorno o los factores de transcripción necesarios para que se produzca la expresión del mismo). La actividad de un gen depende pues de su posición (efecto de posición). El efecto posición además puede sufrir una variegación (no todas las colonias tienen este silenciamiento al llevar el gen a los telómeros) que le confiere características especiales. En algunas de las células con los genes silenciados se reactivan su expresión. Este cambio
Solo se puede mover la heterocromatina en los primeros estados de desarrollo, luego se mantiene. Ello ocurre hasta que se llega al patrón de silenciamiento de la célula. La invasión puede llegar hasta un punto y puede ser más o menos lenta.
ESTRUCTURA DE LOS TELÓMEROS
Los extremos de los cromosomas contienen heterocromatina. Estas regiones llamadas telómeros son muy resistentes a la expresión, es decir están silenciadas. En levadura llega a tener unos 5000 nucleótidos.
MODELO DE LA ESTRUCTURA TERMINAL DEL TELÓMERO
Una cadena libre rica en G se extiende en el extremo del telómero. En este modelo la hebra terminal invade la doble cadena formando un bucle. El extremo protuberante forma un bucle que permite que los extremos no estén accesibles para la degradación por endonucleasas. Se forma una invasión del extremo libre por el surco mayor, se forma una estructura de triple hélice.
Silenciamiento de telómeros en levadura (s. Cerevisiae).
Se han identificado varias proteínas implicadas. Si eliminamos estas proteínas SIR (Silent information regulator) se evita el silenciamiento de genes próximos a los telómeros. Sir 2 es una histona deacetilasa que requiere NAD+ como cofactor. Los niveles de NAD+ fluctúan con los niveles nutricionales. En ayuno los niveles de NAD+ aumentan, mientras que cuando tenemos bastante glucosa disminuyen. La razón podría ser que en ayuno se pretende disminuir la expresión de los genes que no son totalmente esenciales para no
gastar energía. En ayuno aumenta el nivel de NAD+, por lo que aumentan las proteínas SIR2, de esta manera aumenta el silenciamiento en la zona de los telómeros.
RECLUTAMIENTO DE LA PROTEÍNA SIR2 A LOS TELÓMEROS
Existen proteínas de unión al DNA que reconocen secuencias específicas en los telómeros, estas proteínas provocan que se unan las proteínas SIR2 a los telómeros. Esto provoca que se recluten más proteínas (porque tienen afinidad por ellas mismas, es un reclutamiento cooperativo) y que se forme un codo muy compacto que impide la transcripción en esa zona, es decir, en los telómeros.
Herencia de la heterocromatina durante la replicación
Hay dos modelos especulativos de cómo se puede heredar, es probable que ocurran ambos a la vez.
- En este modelo, componentes nuevos se unen de forma cooperativa.
- Los componentes ya heredados cambian el patrón de modificaciones de los nucleosomas adyacentes creando nuevos sitios de unión a los componentes de la heterocromatina.
también se encuentran en otras regiones no centroméricas del cromosoma, pero sin formar esta estructura. Las secuencias de DNA satélite son ricas en AT, y aunque no se comprende muy bien interviene en la formación del cinetócoro. Adyacentes a estas secuencias satélite se encuentran otras repeticiones de distinto tipo. Algunas regiones de nuestros cromosomas contienen DNA satélite α no funcional, aunque las secuencias son idénticas a las encontradas en los centrómeros no se forman cinetócoros. Otras veces de forma inusual se forman centrómeros nuevos (neocentrómeros), que carecen de estas secuencias satélites
Silenciamiento genético inducido por repeticiones
La heterocromatina sirve como un sistema de defensa contra elementos móviles de DNA. Normalmente contiene gran cantidad de repeticiones. De hecho si colocamos de forma artificial varios cientos de copias de un gen en células germinales de ratón o mosca se produce silenciamiento de esta región a través de la formación de heterocromatina. Si colocamos una única copia del gen en la misma posición se transcribe activamente. Este fenómeno se llama “silenciamiento genético inducido por repeticiones”. Por lo tanto cuando los elementos móviles de DNA se acumulan en una región se induce un silenciamiento, que los empaqueta e impide su proliferación. Si cogemos un gen activo y copiamos en tándem ese gen y lo ponemos en eucromatina, espontáneamente se va a formar heterocromatina sin saber por qué. La razón es que los elementos móviles se replican muy rápido y la célula para evitar que invada el genoma lo silencia formando heterocromatina.
Cromosomas mitóticos
Un cromosoma mitótico contiene dos cromátidas hermanas unidas por los centrómeros. Las cromátidas están rodeadas por gran cantidad de proteínas, aunque en el interior podemos encontrar un esqueleto central sobre el que se organiza la cromatina. Constituye el nivel más alto en la jerarquía de empaquetamiento.
La utilización de tinciones sobre cromosomas metafásicos muestra que unas regiones se tiñen más que otras, produciendo un patrón de bandas que es específico de cada cromosoma. Estas bandas sirven como marcas para distinguir cromosomas del mismo tamaño.
- La quinacrina es un compuesto fluorescente, se intercala entre los pares de bases y forma las llamadas bandas Q. Presenta el problema de que la señal se pierde con el tiempo.
- Otra forma es pre-tratar las células con proteólisis o calor y teñirlas con agente Giemsa, obtenemos las bandas G.
- Si el pretratamiento es con solución alcalina y tinción con agente Giemsa, obtenemos las bandas R.
- Otra técnica que se utiliza en la actualidad es el empleo de sondas marcadas con fluoróforos. Estas sondas se hibridan en zonas que sabemos que están en un cromosoma y no en los demás, es muy específico.
REPLICACIÓN DE LOS TELÓMEROS
La horquilla de replicación tiene un problema cuando alcanza el final de un cromosoma lineal, no queda sitio para poner el primer que se requiere en la formación de los
fragmentos de okazaki. Esto impediría al extremo 3’ de la hebra retrasada copiarse completamente. Perderíamos un fragmento del cromosoma. Si de alguna forma fuera posible la colocación de un primer en el extremo 3’, también sufriríamos pérdidas del material genético, puesto que el cebador debe ser eliminado. En este caso el acortamiento del cromosoma sería más lento. En cualquier caso perderíamos material genético en cada ronda de replicación. La
solución es la síntesis de DNA en los telómeros por la telomerasa. En eucariotas los
extremos de los nucleosomas tienen secuencias específicas que atraen a la telomerasa.
La telomerasa no es funcional en todas las células. El enzima es activo en los embriones, pero después del nacimiento solo es activa en células reproductivas y en células no diferenciadas. Cuando la actividad de la telomerasa para, los cromosomas van acortándose en cada división. Frecuentemente el cromosoma está tan afectado que genes esenciales pueden perder su función. La razón es que los enzimas de reparación del DNA interpretan la pérdida del telómero como una ruptura y producen ligamientos incorrectos que empeoran la situación. Para prevenir esto existen proteínas que protegen las terminaciones. Hay algunos sistemas que se colocan en los t-loop impidiendo que sea reconocido por la maquinaria de degradación. Pero esto no implica que con cada división se pierda un fragmento. El acortamiento de los telómeros está relacionado con el envejecimiento celular. Un grupo de células tras varias divisiones entra en estado de senescencia y no se dividen más. Pero no todas las células envejecen. Las células cancerígenas que se dividen de forma continua presentan cierta inmortalidad. Varios tipos de cáncer están asociados con una activación de la telomerasa. No se sabe si esta sobre-activación es una causa o una consecuencia del cáncer, pero es crucial comprender el mecanismo molecular de este enzima ya que podría ser blanco de drogas o terapias contra el cáncer
