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Inmunidad innata, Apuntes de Inmunología

Asignatura: Immunologia, Profesor: , Carrera: Biologia, Universidad: UPF

Tipo: Apuntes

Antes del 2010

Subido el 25/08/2008

rattatalp
rattatalp 🇪🇸

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Temas 13 – 14. Inmunidad innata
Primera barrera defensiva: respuesta rápida
Reconocimiento de diversos PAMP (“pathogen associated molecular patterns”) a
través de moléculas solubles y receptores de membrana
Los “pattern recognition receptors” (PRR F 0 E 0 generan una respuesta contra PAMP) no
tienen una distribución clonal a diferencia de los BcR y TcR
En el desarrollo de la inmunidad innata intervienen células residentes en los tejidos, y
leucocitos que han de migrar a través del endotelio.
Contribuye al desarrollo de las funciones efectoras de la inmunidad específica:
fagocitosis y opsonización por Igs
activación del macrófago por las células T
Algunos componentes son claves para la activación de la respuesta inmunitaria
específica:
procesamiento y presentación de Ag
expresión de moléculas coestimuladoras
secreción de citocinas
Elementos celulares:
SANGRE
granulocitos: neutrófilos (N o PMN), eosinófilos,
basófilos
células NK (citotóxicas naturales)
monocitos (MO)
TEJIDOS
macrófagos (MA)
células dendríticas (DC)
mastocitos
PAMP: activadores microbianos de la inmunidad innata
Lipopolisacárido (LPS) (bacterias Gram-): moléculas con una estructura común
sintetizadas por bacterias Gram -.
Péptidos bacterianos con N-formilmetionina (nosotros no la sintetizamos por eso se
reconoce como un PAMP, la N-formilmetionina podría ser el primer aa del péptido).
Glucanos bacterianos ricos en manosa
Nucleótidos bacterianos con secuencias CpG no metiladas (no son propias de
humanos, por eso se reconocen como PAMPs)
ácido lipoteicoico (bacterias Gram+)
peptidoglicanos
flagelina (proteína estructural de los flagelos)
RNA de doble hebra (ds RNA) vírico
Reconocimiento de PAMP por moléculas plasmáticas: activación del C’
MBL (Mannose binding lectin): une manosa y activa las MASP.
CRP (C reactive protein) y SAP (serum amyloid protein): se unen a fosforilcolina y
activan C1q.
Fagocitosis
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Temas 13 – 14. Inmunidad innata

• Primera barrera defensiva: respuesta rápida

• Reconocimiento de diversos PAMP (“ pathogen associated molecular patterns” ) a

través de moléculas solubles y receptores de membrana

• Los “ pattern recognition receptors” (PRR F 0 E 0generan una respuesta contra PAMP) no

tienen una distribución clonal a diferencia de los BcR y TcR

• En el desarrollo de la inmunidad innata intervienen células residentes en los tejidos, y

leucocitos que han de migrar a través del endotelio.

• Contribuye al desarrollo de las funciones efectoras de la inmunidad específica:

• fagocitosis y opsonización por Igs

• activación del macrófago por las células T

• Algunos componentes son claves para la activación de la respuesta inmunitaria

específica:

• procesamiento y presentación de Ag

• expresión de moléculas coestimuladoras

• secreción de citocinas

Elementos celulares :

SANGRE

• granulocitos: neutrófilos (N o PMN), eosinófilos,

basófilos

• células NK (citotóxicas naturales)

• monocitos (MO)

• TEJIDOS

• macrófagos (MA)

• células dendríticas (DC)

• mastocitos

PAMP: activadores microbianos de la inmunidad innata

• Lipopolisacárido (LPS) (bacterias Gram-): moléculas con una estructura común

sintetizadas por bacterias Gram -.

• Péptidos bacterianos con N-formilmetionina (nosotros no la sintetizamos por eso se

reconoce como un PAMP, la N-formilmetionina podría ser el primer aa del péptido).

• Glucanos bacterianos ricos en manosa

• Nucleótidos bacterianos con secuencias CpG no metiladas (no son propias de

humanos, por eso se reconocen como PAMPs)

• ácido lipoteicoico (bacterias Gram+)

• peptidoglicanos

• flagelina (proteína estructural de los flagelos)

• RNA de doble hebra (ds RNA) vírico

Reconocimiento de PAMP por moléculas plasmáticas: activación del C’

• MBL (Mannose binding lectin): une manosa y activa las MASP.

• CRP (C reactive protein) y SAP (serum amyloid protein): se unen a fosforilcolina y

activan C1q.

Fagocitosis

  • Propiedad celular de englobar partículas en vacuolas (fagosomas) y destruirlas.
  • Las principales células con función fagocítica son:
    • neutrófilos (polimorfonucleares)
    • macrófagos > monocitos > c. dendríticas
  • Los fagocitos desempeñan otras funciones esenciales en la defensa antimicrobiana y en la respuesta inflamatoria

Propiedades de las células fagocíticas

  • Capacidad de internalizar y digerir partículas: fagocitosis
  • Expresión de receptores para Fc de las Ig y el C’
  • Expresión de receptores para PAMP: “ pattern recognition receptors” (PRR)
  • Abundancia de gránulos citoplásmicos (lisosomas)
  • Producción de radicales libres oxidantes, ROI ( “reactive oxigen intermediates”), y NO (óxido nítrico F 0 E 0facilita la destrucción de patógenos)
  • Secreción de citocinas y otros mediadores solubles
  • MA y DC funcionan como células presentadoras de Ag (APC) y expresan:
    • (^) moléculas del MHC de clase I y II (los neutrófilos no presentan MHC II)
    • moléculas coestimuladoras (CD80 y CD86)
  • N y MO responden a estímulos quimiotácticos (distintas moléculas) que promueven su migración transendotelial al foco inflamatorio

Tipos de receptores de los fagocitos

  • (^) Receptores activadores de la fagocitosis:
    • FcR (Igs) F 0 E 0receptores para la región Fc de las Igs
    • CR (C’) F 0 E 0receptores para el complemento
    • “scavenger receptors”: unen polianiones y lipoproteínas de baja densidad (LDL)
    • receptor para manosa del macrófago (MMR)
  • Otros receptores para PAMP (PRR):
    • Toll-like receptors (TLR )
  • Receptores activadores de la quimiotaxis:
    • específicos para: péptidos bacterianos con formil metionina (fMLP F 0 E 0formilMet- Lys-Pro), C5a, quimiocinas (ej. IL-8)
    • Sus receptores son moléculas con 7 dominios transmembrana que transducen señales vía proteínas G.
    • La célula se mueve siguiendo al agente quimiotáctico (donde hay mayor conencración)
  • Receptores para citocinas (ej. IFN- γ F 0 E 0producto de limfocitos T y NK).

Fases de la fagocitosis

1. Interacción de receptores de superficie (Fc-R (Fc de la IgG normalmente), CR, MMR

(manosa)) con la partícula

2. Señalización y activación celular

3. Internalización: fagosomas

4. Formación de los fagolisosomas (fagosoma + lisosoma)

5. “explosión oxidativa” y digestión enzimática (en el fagolisosoma)

Opsonización por unión de inmunocomplejos a FcR

Mecanismos antimicrobianos de los fagocitos

Clase de mecanismo y productos específicos:

  • Acidificación: pH 3,5 – 4.
  • (^) Pueden producir productos derivados del oxígeno tóxicos: superóxido, peróxido de hidrógeno, radical hidroxilo…
  • Óxidos de nitrógeno tóxicos: óxido nítrico.
  • Péptidos antimicrobianos: defensinas y proteínas catiónicas.
  • Enzimas: elastasa (produce destrucción del tejido).
  • Cometidores.

Generación de ROI

Explosión oxidativa (“oxidative / respiratory burst”): producción de radicales libres oxidantes por activación del sistema oxidasa (complejo enzimático + NADPH)

complejo oxidasa: produce en primer lugar: O 2 -^ , mediante la superóxido dismutasa pasará a H 2 02 y la mieloperoxidasa producirá hipohalitos (ej. OCl).

Generación de NO por los macrófagos

  • En el macrófago la activación de la sintetasa de oxido nítrico inducible (iNOS) genera a partir de arginina: NO + citrullina.
  • Al margen de otras funciones complejas, el NO junto a O 2 -^ y H 2 0 2 contribuye a la formación de radicales peroxinitrito tóxicos.

Activación de los fagocitos, el TLR (Toll-like receptors)

  • A partir de la identificación en Drosophila de Toll se han definido los TLR (10 en humanos)
  • En Drosophila los TLR activan la producción de péptidos antimicrobianos: drosomicina (hongos), diptericina (gram-), defensina (gram+).
  • Los TLR son receptores para PAMP (PRR) que transmiten señales (similares al IL1-R) activando, entre otros, el factor de transcripción NfκB.
  • Se conocen algunos ligandos (PAMP) de los TLR:
    • TLR-4: forma parte del complejo receptor de LPS (CD14-MD2-TLR-4).
    • TLR-5: receptor de flagelina
    • TLR-9: receptor de DNA con CpG no metilado
    • TLR-2: ácido lipoteicoico (bacterias gram+)
    • TLR-2, TLR-1 y TLR-6 forma receptores para: peptidoglicanos, lipoproteínas bacterianas, zimosan. Estas moléculas forman heterodímeros ue adquieren nuevas funciones. Los TLR tienen dominios TIR que permiten su unión a adaptadores que llevarán en última instancia, la síntesis de moléculas proinflamatorias y de interferones.
  • NLR (NOD-like receptor): moléculas intracelulares (en el citosol) que responden a PAMPS que activan factores de transcripción para proteínas que producen inflamación.

Receptores para LPS (LPS F 0 E 0de bacterias Gram - ): CD14 – MD2 – TLR-.

Activación del macrófago :

El macrófago presenta Ag a los limfocitos T (mediante el MHC) y éstos activan al macrófago para la destrucción de la bacteria. Entonces, el macrófago activado sintetizará múltiples moléculas.