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Tema# − Inmunología: Ciencia que estudia los mecanismos mediante los cuales un organismo “neutraliza o elimina” sustancias de naturaleza extraña (antígenos) ocurran éstos con o sin lesión de los tejidos propios. − Inmunidad: El término inmunidad deriva de la palabra latina inmunitas. Conjunto de mecanismos de defensa de los animales frente a agentes externos extraños. Desde el punto de vista histórico INMUNIDAD significa protección frente a las enfermedades infecciosas.
1. ANTECEDENTES HISTORICOS
1.1. INMUNIDAD ANTI-INFECCIOSA VARIOLIZACION
En la antigua China se había observado que las personas que en su niñez habían padecido la viruela no la adquirían más adelante en su vida. Primeras observaciones y aproximaciones de INMUNIDAD ANTI- INFECCIOSA. 1.2. VARIOLIZACIÓN → Siglo XI los médicos chinos practican (inhalación de costras pulverizadas de viruela). → Medio Oriente se aplicó la técnica de → “variolización” → En el siglo XVIII Lady Mary Montagu introdujo la variolización en Inglaterra. → Edward Jenner (vacuna contra la viruela). − (Inhalación de polvo de escaras de viruela) No se conoce con certeza cuándo tuvieron lugar los primeros intentos de inmunización activa, pero se sabe que en el año 1.000 a. C., en la India, se inoculaba a sujetos sanos material de las pústulas de enfermos con viruela, con objeto de obtener protección frente a la enfermedad. La infección transmitida con esta práctica, llamada variolización, era más leve y con menor mortalidad que la infección adquirida de forma natural. Desde la India la variolización se extendió a China, Oeste Asiático, África y, en el siglo XVIII, a Europa y América. Incluso, en la década de los 60 del presente siglo, se practicaba la variolización en Etiopía, otras zonas de África Oriental, Afganistán y Pakistán. 1.2.1. Lady Mary W. Montagu (1689-1762) La variolización fue introducida en Inglaterra en 1721 por Lady Mary Wortley Montagu, hija del cónsul británico en Estambul, que observó como los turcos realizaban esta práctica con el exudado desecado de las vesículas. A su regreso a Inglaterra - décadas antes del descubrimiento de la vacuna antivariólica por Jenner - hacía aplicar suero tomado de úlceras de enfermos de viruela en una pequeña incisión cutánea para adquirir inmunidad contra esta afección. Esta técnica cayó en desuso en las décadas siguientes. 1.2.2. Lady Mary W. Montagu (1689-1762)
1.2.3. Jenner: Vacuna contra la viruela 1796: El 14 de mayo de 1796, Edward Jenner inocula en el brazo de James Phillips, (materia tomada de una pústula) de una moza de establo (lechera) de nombre Sarah Nelmes, confirmando con ello que las costras de vaccinia (viruela de vaca) protegían al hombre contra la viruela. Estos estudios de inmunización preventiva los continua Luis Pasteur. 1.2.4. Pústulas de vaccinia 1.3. VACUNACION 1.3.1. Edward Jenner (1749-1823) Del nombre de la enfermedad inoculada (VACCINIA) deriva el término vacunación. 1.4. SMALLPOX (VIRUELA) La viruela, o el virus variola, es sumamente infecciosa y puede ser transmitida por el contacto con un individuo infectado u objetos que pertenecen a un individuo infectado. La enfermedad produce una fiebre intensa seguida por la erupción de pústulas múltiples sobre la superficie del cuerpo. La Muerte ocurre en aproximadamente el 30 % de todos los casos de viruela. 1.4.1. Viruela relativamente suave
1.5.3. ROBERT KOCH
1880 estudia la etiología bacteriana de las enfermedades infecciosas, Descubre el Bacilo de la tuberculosis (Mycobacterium Tuberculosis). Observó el fenómeno conocido como Hipersensibilidad Tardía. Fenómeno que hace sospechar que la Inmunología no solo protege, sino que al manifestarse puede ocurrir lesión tisular. 1.5.3.1. DESARROLLO DE LA INMUNOLOGIA − 1888 Roux Y Yersin: Descubren las toxinas diftérica y tetánica. − 1890 Von Bering y Kitasato: las antitoxinas (anticuerpos). − Bucher: descubrió una sustancia llamada alexina conocida hoy como complemento. − 1896 Widal: diseño una prueba Inmunológica para diagnostica fiebre tifoidea. − Paúl Erlich: Creó la Teoría Humoral (Acs.). − Elie Metchnikoff: Desarrolló la Teoría Celular 1.5.4. Émile Roux (1853-1933) 1.5.5. Alexander Yersin (1863-1943) 1.5.6. Toxinas bacterianas En 1888, Roux y Yersin lograron demostrar en el laboratorio de Pasteur que el filtrado de un cultivo de bacilo diftérico seguía poseyendo acción patógena. Tenía que depender ésta de una "toxina" formada por el germen y segregada al medio de cultivo. Cabía esperar que la reacción defensiva contra ella produjera inmunidad y que ésta podía comunicarse a otros animales mediante la inyección de suero de los que previamente habían sido inmunizados (inmunidad pasiva). Aquí encontramos un hecho fundamental en la constitución de la inmunoterapia e inmunología. 1.5.7. Emil A. von Behring (1854- 1917 )
1.6. Antitoxinas La demostración de esto fue obra de C. Fraenkel y Behring, con la colaboración inicial de Kitasato. Realizaron experimentos inyectando dosis no letales de toxina tetánica a animales. Esto los llevó a descubrir en el suero de estos animales la presencia de algo que neutralizaba la toxina. Behring y Kitasato, investigando la naturaleza de la inmunidad, descubrieron los anticuerpos. En un experimento histórico, pudieron demostrar que el suero de un animal que había sido infectado con tétano contenía una sustancia soluble que protegía a otros animales contra la infección. En muy pocos años, este procedimiento (inmunización pasiva), que también permitió el primer tratamiento efectivo contra la difteria, quedó firmemente establecido en la práctica médica y adquirió un papel crítico en la prevención del tétano durante la Primera Guerra Mundial. 1.7. Antitoxina diftérica Behring se dispuso entonces a realizar las mismas experiencias con la toxina diftérica. El organismo animal es capaz de formar sustancias defensivas (antitoxinas) contra las nocivas toxinas, y el suero que las contiene puede luego actuar contra la enfermedad en cuestión, de un modo preventivo (cuando se le inyecta durante el periodo de incubación de la enfermedad infecciosa) o curativo (cuando se hace después de aparecer los primeros síntomas). 1.7.1. PAUL ERLICH: Propuso que algunas células son capaces de formar Anticuerpos. Mediante el siguiente mecanismo: las células poseen sobre su superficie cadenas laterales específicas que eran receptores para las sustancias extrañas (Ags.), al unirse el receptor con el Ag. provocaba la formación de nuevas cadenas laterales, liberadas al suero en forma de Acs. 1.8. FAGOCITOSIS Metchnikov realizó descubrimientos básicos para el desarrollo de la inmunología moderna, describió el desarrollo de la fagocitosis y formuló la teoría que lleva su nombre, según la cual, cuando una bacteria ataca al organismo, los leucocitos 1.8.1. Elie Metchnicoff (1845-1916) 1.9. TEORIA CELULAR Metchnikov realizó descubrimientos básicos para el desarrollo de la inmunología moderna, describió el desarrollo de la fagocitosis y formuló la teoría que lleva su nombre, según la cual, cuando una bacteria ataca al organismo, los leucocitos mono y polinucleares se transforman en fagocitos protectores. 1.9.1. MONO-MACROFAGO
1.10. COMPLEMENTO
En 1898 Jules Bordet (1870-1961) descubre otro componente sérico relacionado con la respuesta inmunitaria, al que bautiza como "alexina", caracterizado, frente al anticuerpo, por su termolabilidad e inespecificidad. (Más tarde se impondría el nombre de complemento, propuesto por Ehrlich). El mismo Bordet desarrolló, en 1901, el primer sistema diagnóstico para la detección de anticuerpos, basado en la fijación del complemento, y que inició una larga andadura, que llega a nuestros días. − Jules Bordet: Jules Bordet encuentra que los anticuerpos dirigidos contra los glóbulos rojos ayudan junto con el complemento a la destrucción de los mismos; ese hallazgo permitió explicar el mecanismo por medio del cual muchos microorganismos son destruidos (citólisis). 1.10.1. Fijación de C La reacción de fijación del complemento descrita por Bordet dio pie a numeras investigaciones, abriendo el campo del serodiagnóstico, mediante el cual se buscan anticuerpos determinados en el suero de un enfermo por medio de una reacción de aglutinación. Los trabajos en serodiagnóstico tuvieron sus resultados positivos en el diagnóstico de la fiebre tifoidea, y fue la vía utilizada por Wassermann para investigar y descubrir el agente responsable de la sífilis. 1.11. INMUNOPATOLOGÍA El área de la inmunopatología inicia su andadura con la descripción del fenómeno de anafilaxia producido por introducción en un animal de un suero de una especie distinta (Portier y Richet, 1902; Arthus, 1903), lo que a su vez abriría la posibilidad de métodos de serodiagnóstico, con aplicaciones múltiples en Medicina, Zoología y otras ciencias biológicas. 1.1.2. Paul Portier y Charles Richet Paul Portier y Charles Richet encuentran que al inocular substancias inocuas se produce una reacción semejante a un shock en individuos, lo cual ellos denominaron anafilaxia, para distinguirla de los resultados profilácticos obtenidos con el sistema inmune. 1.12. ENFERMEDAD DEL SUERO (ALERGIAS) En 1905 Pirquet sugiere que la enfermedad del suero (un fenómeno de hipersensibilidad) tiene relación directa con la producción de anticuerpos contra el suero inyectado, introduciendo el término de alergia para referirse a la reactividad inmunológica alterada. 1.1.3. ACAROS 1.1.4. GRANOS DE POLEN 1.13. INMUNOQUIMICA La inmunoquímica cobra un gran impulso en las primeras décadas del siglo XX con los trabajos de Karl Landsteiner (1868-1943). Su primera contribución de importancia había sido la descripción, mediante reacciones de aglutinación, del sistema de antígenos naturales (AB0) de los eritrocitos humanos (1901-1902),
completada (en colaboración con Von Dungern y Hirzfeld), con las subdivisiones del grupo A y el estudio de su transmisión hereditaria. 1.13.1. Karl Landsteiner (1868-1943) 1.13.2. Grupos Sanguíneos 1901 El gran logro de Landsteiner es el descubrimiento y tipificación de los grupos sanguíneos humanos. Un año antes ya había advertido que el suero sanguíneo de algunas personas sanas era capaz de aglomeraciones variables de glóbulos rojos (aglutinación) de otros individuos igualmente sanos. 1.14. HAPTENOS Landsteiner estudió sistemáticamente las características de inmunogenicidad y especificidad de reacción de antígenos con anticuerpos, valiéndose de la modificación química de antígenos, denominando haptenos a aquellos grupos químicos que por sí mismos no desencadenan formación de anticuerpos, pero sí lo hacen tras ser conjugados a proteínas portadoras. 1.15. Inmunoquímica: Anticuerpos − Heidelberg y Kendall (1936) purificaron anticuerpos a partir de sueros por disociación de precipitados. − Tiselius (1939) demostró que los anticuerpos constituyen la fracción gamma-globulínica del suero. − R.R. Porter y G.M. Edelman veinte años después establecen la estructura de las inmunoglobulinas. 1.15.1. ESTRUCTURA BASICA DE LAS Ig 1.16. OBTENCION DE VACUNAS Una importante faceta de la inmunología de la primera mitad del siglo XX fue la obtención de vacunas.
1.20.2. ANTICUERPOS MONOCLONALES
1.20.3. GENETICA DE LAS INMUNOGLOBULINAS
Desentrañamiento de los fenómenos de reorganización genética responsables de la expresión de los genes de inmunoglobulinas, por Susumu Tonegawa. 1.20.3.1. IMPORTANCIA DE LA INMUNOLOGIA:
- Diagnóstico
- Tratamiento
- Profilaxis o Control
- Investigación Científica y Desarrollo de nuevas Tecnologías. 1.20.3.2. AREAS EN LAS QUE INCIDE: − Profilaxis: Prevención de Enfermedades es uno de los aspectos prioritario en salud pública. Gracias a estos conocimientos se han prevenido enfermedades que han causado grandes epidemias. Con el uso de vacunas. − Tratamiento: una vez establecido el problema de salud, ésta presenta opciones de tx. − El uso de antisueros, y sustancias de origen inmunológico como Interferón y Factor de Transferencia. 1.20.3.3. LOS RETOS DE LA INMUNOLOGIA El conocimiento de la inmunología, como el de las demás ciencias, se encuentra en constante avance en paralelo con el desarrollo tecnológico. A pesar de los importantes progresos conseguidos en los últimos años, son todavía muchos los retos que quedan por conocer en esta apasionante ciencia. 1.20.3.4. GLOSARIO − Interferón: Sustancia sintetizada por CÉLULAS INFECTADAS por VIRUS y Cel-Th (helper), y actualmente es utilizado para controlar Infecciones Virales como: SIDA, HEPATITIS Etc. − Factor de transferencia: Mezcla de componentes elaboradas por Cel-T Usado en el Tx. De Infecciones Bacterianas y Micóticas. − Antisueros: Son Soluciones que contienen Acs. Formado por un organismo distinto al receptor (paciente). Tales como antirrábico, antialacran y antitetánico, etc.
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7. Concepto El sistema inmunitario es el conjunto de órganos encargados a reaccionar con sustancias extrañas, incluidas los microorganismos, así como macromoléculas tales como proteínas y polisacáridos, cuales quieran que sean las repercusiones fisiológicas o patológicas de esta reacción. 7. VISION GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO − Barreras anatómicas y físicas − Inmunidad innata − Inmunidad adquirida específica. 1. Barreras anatómicas corporales − La piel es una auténtica barrera infranqueable para la mayor parte de los microorganismos. El papel de barrera de la piel se pone de manifiesto por contraste, por ejemplo, al comprobar lo fácilmente que se producen infecciones a partir de quemaduras. − Por otro lado, existen zonas de la superficie del cuerpo no recubiertas por piel: ojos intestino tracto respiratorio tracto urinario, en estas zonas hay fluidos (y en su caso tapizado ciliar) que colaboran a la eliminación de microorganismos − Función del pH. Por ejemplo, en el estómago, el pH bajo (alrededor de pH 2) impide que lo atraviese la mayoría de microorganismos, excepto algunos patógenos (p. ej., Salmonella , Vibrio cholerae , etc.). pH ligeramente ácido de la piel y de la vagina.
2. Los interferones y proteínas de complemento Interferones. son proteínas producidas por células infectadas por virus que ayudan a otras células que a resistir los virus. Las proteínas de complemento circulan en forma inactiva dentro del plasma sanguíneo con otros mecanismos de defensa, las proteínas antimicrobianas son activadas por el sistema inmunitario o por microbios, Algunas de estas proteínas cubren la superficie de los microbios, haciendo que **7. INMUNIDAD ESPECIFICA
- ORGANOS LINFOIDES** Son aquellos en donde se producen concentran, reproducen y actúan los L. En la arquitectura de estos órganos participa especialmente en el tejido reticular, formando una red que sirve de filtro a la linfa y a la sangre y de soporte a los linfocitos. 4.1.1. MEDULA OSEA Es un órgano de gran tamaño de 3.000a4.000grs, varia de peso de acuerdo con las necesidades del organismo y se encuentra localizado en forma dispersa en el interior de los huesos. Sirve de albergue a las células básica o pluripotencial, de la cual se originan, además de la célula responsable de la inmunidad específica, el L, las células encargadas de fagocitosis, los PNN, los NO, así como la línea de células dendríticas de la iniciación y control del mecanismo de la inflamación como los BAS y los EOS. 4.1.2. EL TIMO Constituye el órgano central de la inmunidad celular. Se origina en el tercero y cuarto arcos faríngeos, durante la sexta u octava semana de la gestación. Es un órgano linfoepitelial, y a diferencia de los demás órganos linfoides no tiene contacto con los Ags, gracias a una configuración histológica especial que previene el que estos puedan penetrar en el interior del órgano. Su actividad es grande en vida embrionaria y alcanza gran tamaño en el periodo perinatal llegando a pesar 40g., a la edad de siete años. 4.5. CANALES LINFÁTICOS Los L originados en la medula, en el timo y en los órganos linfoides secundarios, tienen 2 vías de circulación en el organismo: los vasos sanguíneos y los canales linfáticos. La circulación a través de los canales linfáticos permite el retorno al a sangre de aquello L que sales del torrente circulatorio para recorrer los tejidos o los órganos linfoides secundarios.
4.2.1. ENFERMEDAD INFECCIOSA
− relación no exitosa entre parásito y huésped − Factores que afectan desenlace final determinan: 4.2.2. SALUD O ENFERMEDAD Microorganismo → Encuentra → huésped → Penetra → Se establece 4.2.3. ETAPAS DEL PROCESO INFECCIOSO Entrada del agente biológico → Enfermedad → Infección inaparente → Otros hospederos susceptibles − Establecimiento y multiplicación (infecciosa) 4.2.4. MECANISMOS DE PATOGENICIDAD − Adhesión y multiplicación − Adquisición de nutrientes − Inhibición de la fagocitosis. 4.2.5. MECANISMOS DE PATOGENICIDAD INHIBICIÓN DE LA FAGOCITOSIS − Inhibición de:
- Quimiotaxis
- Adhesión al fagocito
- Fusión al fagocito − Resistencia a su destrucción en la fagolisosoma − Destrucción del fagocito − Escape de la fagolisosoma al citoplasma 4.2.6. MECANISMOS DE PATOGENICIDAD − Evasión de la respuesta inmune
- Sitios poco accesibles
- Modificación de antígenos de superficie
- Producción de anticuerpos bloqueadores o inefectivos − Daño directo a órganos y tejidos (toxinas y enzimas) − Daño directo a través de procesos inmunopatológicos (hipersensibilidad) − Otros: obstrucción, compresión, dimorfismo, tolerancia a altas temperaturas 4.2.7. MECANISMOS DE DEFENSA ➢ INESPECÍFICOS (naturales e innatos, presentes en todos los seres vivos) ➢ ESPECÍFICOS (respuesta inmune) 4.2.7.1. MECANISMOS INESPECÍFICOS − Barrera hística (fisiológica)
- Piel: ➢ Integridad ➢ Ph ácido ➢ Presencia de ácidos grasos ➢ Microbiota normal residente
− Barreras naturales − Moléculas de reconocimiento − Células − Sistemas enzimáticos − Fagocitosis − Inflamación 4.4.1. Inmunidad natural: Resistencia o barrera inespecífica de una especie, eficaz contra determinados agentes infecciosos. Influyen edad, nutrición, trast. metabólicos 4.4.2. Inmunidad adquirida: Resultado de la exposición a un inmunógeno
- Pasiva: anticuerpos o células preformadas (embarazo, lactancia, antitoxinas) (Sueros inmunes) (Perinatal)
- Activa: contacto efectivo con microorganismos o sus productos (Enfermedad-infección inmunizaciones-Vacunación) 4.4.3. Características del Sistema Inmune − Especificidad (respuesta hacia un inmunógeno y no hacia otro) − Heterogeneidad (capacidad de respuesta ilimitada y variada) − Memoria (reconocer un inmunógeno anterior y modificar la respuesta) 4.4.4. Respuesta Inmune Primaria: La que se obtiene en la primera exposición al inmunógeno 4.4.5. Respuesta Inmune Secundaria: La que se obtiene en contactos posteriores con el mismo inmunógeno Se diferencian en: latencia, tipo y niveles de anticuerpos, duración y memoria 4.4.6. Dinámica de la respuesta inmune Altamente regulada por células linfoides o sus productos. Interacción entre células, productos y otras moléculas secundarias. La exposición a un inmunógeno desencadena una serie compleja de respuestas:
- Respuesta inmune celular
- Respuesta inmune humoral 4.5. Tipos de respuesta inmunitaria 4.5.1. Respuesta inmune humoral: Basada en anticuerpos (producidos por linfocitos B). Es necesaria la presencia de linfocitos T. Macrófago → fagocita y procesa inmunógeno → Interacción con linfocito Linf Th interactúaT-h con linf B → Transformación en célula plasmática productora de inmunoglobulina 4.5.2. Respuesta inmune celular: Macrófago procesa inmunógeno → Presentación a linfocitos Th → Liberación de mediadores
(linf T): ➢ Interleuquinas(macrófagos) ➢ Linfoquinas ➢ Diferenciación T citotóxicas y T memoria
7. ORGANOS Y CELULAS DEL SISTEMA INMUNE − Son aquellos en los cuales se generan, maduran e interactúan las células que lo conforman: − Primarios (M.O. y Timo) − Secundarios (Bazo y Ganglios Linfáticos) − Terciarios (Submucosas y epitelios) 1. CELULAS ESPECÍFICAS DEL S.I. - LINEA MIELOIDE (PMN, Mon, DCs, macrofagos, eo sinofilos y mastocitos.) - LINEA LINFOIDE (Linfocitos en diferentes subpoblaciones: NKs, LsT y LsB. - Otras Células: Eritrocitos, Células epiteliales (piel y mucosas-barrera externa endotelio vascular. 6. MOLECULAS QU E PARTICIPAN EN SISTEMA INMUNE − PRR (PATERN _RECONIGTION RECEPTORS) Presentes en NKs,PMN y Mos y que reconoce moléculas en microorg. PAMPS. − CD (CLUSTER DIFFERENCIATION) − Antígenos de Histocompatibilidad-MHC − Anticuerpos − Citoquinas (IL) − Quimioquinas − Moléculas de adherencia (Facilitan la unión de leucocitos al endotelio Vascular) 7. RESPUESTA INMUNECOMPONENTES TISULARES CITOESQUELETO (estructura intracitoplasmatica que permite movimientos de traslación de leucocitos y fusión de sacos lisosomales-enzimas proteolíticas) MATRIZ EXTRACELULAR (parte importante de Tejidos, sirve de soporte a las celulas). Desmosomas, uniones celulares, uniones de conexión, nanotubulos (50-200nm) une varias cel. 8. SISTEMAS ENZIMATICOS − SISTEMA DEL COMPLEMENTO − SISTEMA DE LA COAGULACION − SISTEMA DE LAS KININAS − FAGOCITOSIS − INFLAMACION − TOLERANCIA − APOPTOSIS − EXPRESION DE GENES 9. INTERIORIZACION DE MOLECULAS ENDOCITOSIS (para obtención de Proteínas y Lípidos) MACROPINOCITOSIS (cel dendríticas interiorizan macomolec) 10. NUEVAS METODOLOGIAS − ACS MONOCLONALES − Ratones KNOCKOUT (selección de un gen) − Organismos transgénicos − Terapia génica − Estudio de microsatélites (CA)n genoma humano. − Microarreglos o biochips − Proteómica − Microscopio de dos fotones
