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TEMA 5 : EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Los anticuerpos fijan complementos por su porción Fc de fragmentos constantes (“cristalizable”). La activación del complemento es una de las funciones efectoras de los anticuerpos (también la neutralización de virus, etc.).
Introducción histórica
El sistema del Complemento es uno de los componentes del sistema inmune que se conoce desde hace más tiempo.
- Bordet y Ehrlich se dieron cuenta de que al poner en contacto un suero fresco con anticuerpos bacterianos e incubarlo a 37º las bacterias se lisaban; pero si lo incubaban a 56ª las bacterias solo se aglutinaban y no se lisaban.
- Su conclusión fue que los anticuerpos son termoestables, por lo que debía de haber algún componente más en el suero que fuera termolábil (que se destruye o altera con facilidad por la acción del calor) y que “completase” la acción de los anticuerpos para lograr la lisis, y a ese componente sérico fue al que se denominó COMPLEMENTO.
DEFINICIÓN Y FUNCIÓN PRINCIPAL: LISIS CELULAR
- Es un sistema compuesto por más de 30 proteínas (tanto séricas como de membrana o de superficie celular) cuya activación en cadena o en cascada conlleva el ataque a las superficies celulares y culmina con la formación de poros en las mismas superficies celulares o membranas de las células, lo que implica su lisis osmótica y muerte.
- Es un componente efector importante de la Inmunidad Innata (aunque hay que tener en cuenta la conexión que existen entre los 2 tipos de inmunidad).
FUNCIONES ADICIONALES O SECUNDARIAS
1. Favorece la opsonización (función de marcado de bacterias o microorganismos patógenos que hay que eliminar) mediante la unión de algunos fragmentos del complemento a receptores o fragmentos específicos en la superficie de las células fagocíticas: opsoninas.
2. Activa a varios tipos celulares , entre los que se encuentran los mastocitos o células cebadas , que dan lugar a una serie de reacciones similares a las alérgicas: reacciones ANAFILOTÓXICAS , y a estos fragmentos se les denomina ANAFILOTOXINAS. 3. Favorece la eliminación de inmunocomplejos circulantes fundamentalmente en el hígado y también en el bazo. 4. Favorece la activación de los Linfocitos B. 5. Promueve la fagocitosis , la quimiotaxis (movimiento de las células mediado por la tracción o repulsión por factores químicos) y la inflamación.
FUNCIONAMIENTO GENERAL Y NOMENCLATURA DE LAS PROTEÍNAS
DEL COMPLEMENTO
- La mayoría de ellas son elaboradas por el hígado y secretadas al plasma como proenzimas (en su forma no activa), que para ser activas requieren su escisión catalítica en 2 fragmentos por otra proteína previa con capacidad enzimática: a ( Anafilotoxina ): generalmente es el fragmento de menor tamaño (salvo en C2) y se comporta como una anafilotoxina (fragmento del complemento capaz de desencadenar una reacción anafilotóxica a través de su depósito en la superficie de un mastocito).
¡EXCEPCIÓN! En C2 la escisión en 2 fragmentos dará lugar a un C2b < C2a , siendo C2a el más grande y el que continúa en la cascada de activación.
b ( Básico ): generalmente es el fragmento de mayor tamaño y el que continúa en la cascada de activación. Por ejemplo, cuando C3 se escinde por la enzima anterior a la cascada, da lugar a C3a y C3b.
Algunos fragmentos del complemento van a sufrir más de una escisión , por ejemplo el fragmento C3 se escinde primeramente en C3a y C3b, y su inhibición total hace que se escinda en más fragmentos inactivos: C3d , C3g …
- Los componentes activos que se van originando a lo largo de la cascada se
nombran con “una barra sobre ellos” ( ), y los fragmentos inactivos se denominan con una “i” delante (iC3b).
Las 3 vías confluyen en un punto común ( C3 ) y finalizan con la
formación de un sistema molecular denominado COMPLEJO DE
ATAQUE A LA MEMBRANA ( MAC ), que es el que ejecuta la LISIS
BACTERIANA o patógena (de la célula “extraña”).
Las 3 vías de activación del complemento (clásica, alternativa y de
las lectinas) van a confluir en C3. La vía de las lectinas confluye en
un paso previo ( C4 C3 ).
1) VÍA CLÁSICA
¡IMPORTANTE! No se activa al complemento por la vía clásica si no
hay un reconocimiento previo del anticuerpo por su antígeno.
Para que el complemento se active por la vía clásica debe ocurrir la presencia de los anticuerpos y que estos estén reconociendo a su antígeno formando el complejo antígeno-anticuerpo.
1. Cuando el anticuerpo se deposita sobre el antígeno o cuando los anticuerpos están unidos a antígenos, van a unir (por su región Fc o cristalizable) al complejo trinuclear C1 (formado por 3 proteínas: C1Q, C1R y C1S) o éste va a hacer contacto con ellos, lo que provoca el depósito de una molécula de C (proteína que estaba en el medio) que es escindida enzimáticamente en 2 fragmentos:
C4a: fragmento pequeño que queda libre y que va a actuar como anafilotoxina (la menos potente).
C4b: fragmento grande con capacidad catalítica que continúa en la cascada de activación quedándose pegado a la estructura anterior.
2. La rotura de C4 hace que C4b adquiera capacidad enzimática o catalítica, la cual ejercita sobre C2 (para activarla) dando lugar a otros 2 fragmentos: C2a : fragmento grande que queda unido a toda la estructura anterior (fundamentalmente a C4b) para continuar con la cascada. Recordemos que se trata de una excepción ya que generalmente los fragmentos grandes y catalíticos son los “b”. C2b: fragmento pequeño que queda libre. 3. Así, tras las 2 escisiones anteriores se ha formado el complejo molecular C4b-2a (con una barra encima para indicar que es activo y que tiene capacidad enzimática) denominado CONVERTASA DE C3 porque tiene capacidad catalítica sobre C3 , escindiéndolo a su vez en 2 fragmentos: C3a: fragmento pequeño libre con gran capacidad anafilotóxica. C3b : fragmento grande que se pega al complejo molecular anterior y forma el complejo C4b-2a-3b denominado CONVERTASA DE C5 porque tiene capacidad para catalizar y activar al siguiente componente de la cascada, a la molécula C.
VÍA CLÁSICA : C1 C4: C4a y C4b C2: C2b y C2a = C4b-2a
( CONVERTASA DE C3 ) C3 : C3a y C3b = C4b-2a-3b ( CONVERTASA DE C5 )
C
La mayoría de los fragmentos pequeños (C4a y C3a) que quedan libres
adquieren capacidad anafilotóxica en mayor o menor grado: C3a > C4a (C3a
tiene mayor actividad anafilotóxica que C4a).
VÍA ALTERNATIVA: 2 FASES
I. FASE DE REPOSO: está sucediendo de forma permanente en nuestro
suero en condiciones de salud (normales) y C3 se destruye rápidamente por hidrólisis (con moléculas de agua).
En ausencia de patógenos estas activaciones del complemento de baja intensidad conducen a la destrucción inmediata de C3 por hidrólisis (se escinde rápidamente con agua).
II. FASE DE AMPLIFICACIÓN: solo sucede en presencia de patógenos
(bacterias o restos antigénicos) y conduce hasta C5. Si donde está sucediendo esta vía aparece una bacteria o un resto antigénico, no dará tiempo a que el C3 se combine con moléculas de agua para escindirse, por tanto se fragmentará y se irá depositando sobre la pared bacteriana donde C3 es más estable y donde podrá elongarse para formar la CONVERTASA DE C3 POR LA VÍA ALTERNATIVA y finalizar con la lisis del patógeno.
Los fragmentos C3b se depositan sobre la bacteria o resto antigénico y entonces la incorporación del factor B será mucho más rápida e intensa, lo que permitirá la elongación de C3 hasta formar las CONVERTASAS DE C3 POR LA VÍA ALTERNATIVA ( C3bBb ), que van a romper más C3 e incorporar C3b al complejo (elongación) y esas moléculas elongadas tienen capacidad de activar a C5 y de continuar hacia la vía terminal de activación del complemento que finaliza con la lisis bacteriana.
3) VÍA DE LAS LECTINAS O DE LAS MBL
La activación del complemento por esta vía sucede por una proteína trinuclear denominada PROTEÍNA UNIDORA DE MANOSA o MBL ( “Mannose-Binding Lectine” ) que se activa gracias a la presencia de otros 2 componentes ( SERIN-PROTEASAS ACTIVADORAS DE MBL o “Mannose-Associated Serine Protease 1”): MASP-1 y MASP- 2.
Por tanto para que se pueda dar la activación del complemento por la vía de las lectinas es necesaria la previa activación de MASP-1 y MASP-2.
La proteína MBL se activa cuando aparece una bacteria con manosa en su pared, entonces las serin-proteasas (MASP-1 y MASP-2) actúan sobre las MBL y les confieren la capacidad para actuar sobre C4 , a partir del cual confluirán con el resto de la
cascada: C4 C4b C2 C2a C3 C3b C.
CONVERGENCIA DE LAS VÍAS SOBRE LA ACTIVACIÓN DE C
Todas las CONVERTASAS DE C3 de las 2 vías CLÁSICA y ALTERNATIVA están formadas por el fragmento C3b unido a C4b-2a en el caso de la VÍA CLÁSICA y a Bb en el caso de la VÍA ALTERNATIVA , y ambos complejos ( C4b-2a-3b y C3bBb ) se denominan CONVERTASAS DE C5 , porque pueden escindir a C5 en 2 fragmentos y así activarlo:
C5a: anafilotoxina de mayor potencia (con mayor actividad anafilotóxica).
C5b : fragmento que continúa la cascada hacia su vía terminal o lítica.
¡OJO! La VÍA DE LAS LECTINAS va a confluir con el resto de vías dos
pasos antes de C3, en C.
La vasculatura de pequeño calibre tiene en su pared músculo liso, y cuando se contraen estas células de músculo liso quedan espacios mayores, por eso aumenta la permeabilidad por la que escapan los componentes (edema: acumulación del componente líquido).
- Indirectamente participa en el inicio de la respuesta específica , porque al mediar estas actividades se conlleva a una mayor recuperación de la linfa , la cual vehiculiza los antígenos a los órganos linfoides secundarios (ganglios), con lo que se facilita la respuesta inmune adaptativa.
REGULACIÓN DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Todos los capítulos del sistema inmune tienen unos sistemas paralelos de regulación o control de la respuesta inmune.
La enorme capacidad destructiva del sistema del complemento hace necesario que exista un sistema de regulación específico formado por un complejo sistema de inhibidores (subconjunto de proteínas inhibidoras del complemento), ya el complemento activado puede llegar a constituir un peligro para la vida. Su objetivo es evitar que la respuesta del complemento sea lesiva o exagerada contra estructuras que no deban.
Este subconjunto de proteínas inhibidoras se activa de forma inespecífica , ya que pertenecen a la inmunidad innata y se encuentran resumidas en la siguiente tabla:
Hay 2 categorías de proteínas inhibidoras del complemento, que actúan
deshaciendo convertasas :
SOLUBLES : circulan libres en el suero y en los fluidos extracelulares.
C1 INHIBIDOR : inhibe la cascada del complemento actuando sobre el primer componente de la vía clásica ( C1 ).
C4BP (C4 “binding protein”, proteína de unión): inhibe la activación del complemento actuando sobre C4 y acelera la destrucción de la C convertasa de la vía clásica ( C4b-2a ). Además ayuda al factor inhibidor “I” actuando como cofactor.
FACTOR H : acelera la destrucción de la C3 convertasa de la vía alternativa ( C3bBb ).
FACTOR INHIBIDOR “ I ” ( FI ): rompe proteolíticamente a C4b y C3b utilizando al C4BP en la vía clásica y al FACTOR H en la vía alternativa como cofactores.
ASOCIADAS A LA MEMBRANA DE LAS CÉLULAS : se disponen en la superficie celular , en la membrana de todas las células del organismo (muchos tipos celulares distintos).
CR1 (Receptor de Complemento 1): acelera la disociación de las C convertasas tanto de la vía clásica ( C4b-2a ) como de la vía alternativa ( C3bBb ).
MCP (Proteína Cofactor de Membrana): actúa como cofactor en la proteólisis de C3b y C4b por el FACTOR “I” soluble.
DAF o DC55 ( “Decay accelerating factor”, Factor Acelerador del gasto o de la inactivación): inhibe la lisis de células propias, es decir, su función esencial es la de evitar la lisis de las células propias del organismo ante la activación del complemento acelerando la disociación de las convertasas de ambas vías.
DC59 : también inhibe la lisis de células propias o autólogas por el complemento evitando la polimerización y formación del MAC.
RECEPTORES DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Los más importantes son CR1 , CR2 , CR3 y CR4. En general, los
ligandos de estos receptores son fragmentos de C3 y de C.
- CR1 : facilita el transporte y la eliminación de inmunocomplejos y está presente en todas las células de la sangre excepto en las plaquetas.
- CR2 : facilita la activación de los Linfocitos B.
- CR3 y CR4 : están implicados en la promoción/estimulación de la fagocitosis.
