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Interferones
1. Introducción
Los IFN presentan un amplio espectro de actividades biológicas más allá de su capacidad antiviral. Modulan diversos procesos biológicos, como crecimiento celular, diferenciación, apoptosis y las respuestas inmunitarias innata y adaptativa.
Liberados por celulas infectadas por virus. Une receptores específicos en células vecinas. Efecto antiviral en célula adyacente:
- Desrepresión síntesis de PK
- Fosforilación proteínas ribosómicas Y factores de iniciación traducción
- Disminución Traducción General
- Inducen endonucleasas que degradan inespecíficamente RNA viral y celular.
Los IFN pertenecen a las citocinas y se los agrupa en tres tipos:
- IFN de tipo I: alfa, beta, delta, epsilon, xi, kappa, nu, tita y omega. Tamaño: muy pequeñas (no superan las 200 aa), ya que se liberan de una célula para actuar en otra, por lo tanto tienen que poder difundir y tener baja fuerza de roce. Casi todas las células nucleadas los producen en forma ubicua. Actúan también de forma ubicua sobre las
células que tienen receptores (son diméricos): células epiteliales, tejido adiposo, matriz extracelular, células funcionales renales, hepatocitos, queratinocitos, macrófagos, neutrófilos y linfocitos. Son antivirales. Se unen a sitios ISRE y activan la transcripción de determinados genes que llevan a una respuesta antiviral.
- IFN de tipo II: gamma. Son inmunoreguladores. Producidos por las NK, NKT, linfocitos T, APC y linfocitos B. Actúan sobre casi todas las células del sistema inmune. Sus señales los traducen los STAT. Este último también actúa como factor de transcripción para el INF de tipo II y se une al sitio GAS (Sitio Activado por el interferón Gamma) en el núcleo y lleva una respuesta inmunoreguladora. También son los responsables de inducir una respuesta contra Mycobacterias, bacterias intracelulares en su replicación responsables de enfermedades como Lepra y Tuberculosis (enfermedades reemergentes).
- IFN de tipo III: 1, 2, 3 y 4. De tamaño pequeño (como máximo 200 aa). Se encuentran glicosilados o fosforilados. Se obtiene de manera recombinante en bacterias y se administran como drogas. Por lo tanto, su grado de glicosilación y fosforilación dependerá del sistema que utilicemos para expresarlas. Las bacterias no son muy eficientes a la hora de glicosilar pero sí al fosforilar, por lo que se eligen levaduras para producir estas proteínas. Biotecnológicamente se producen como fármacos y componentes inmunomoduladores. Se producen en forma ubicua y actúan sobre hepatocitos y células epiteliales (renales, hígado, de la piel, linfocitos y neuronas; también incluye queratinocitos). Son parecidos a los IFN tipo I.
Los IFN de tipo I comprenden IFN- e IFN-β, se producen en grandes cantidades luego de una infección viral, e inhiben lo replicación viral en la célula infectada. El estado antiviral alcanza las células vecinas, los IFN de tipo I representan la primera línea de defensa propia de la inmunidad antiviral. El IFN de tipo II, también llamado IFN- , se destaca en función de su capacidad para modular la respuesta inmunitaria, tanto innata y por su capacidad de inducir la activación de la capacidad fagocitica del macrófago, como adaptativa por incrementar la expresión de las moléculas MHC. También puede mediar una acción antiviral. El IFN de tipo III se describió recientemente y se conoce muy poco acerca de su función. Se ha sugerido que participa en la respuesta inmunitaria antiviral como los IFN de tipo I. Mientras que hay un único gen para el IFN-β, para el IFN-α existen 14 tipos de genes. Las células infectadas por virus sintetizan IFN de tipo I. El IFN de tipo II es sintetizado por células del sistema inmune: células NK, linfocitos Th1 y linfocitos T CD citotóxicos.
3. Los interferones son proteínas antivíricas producidas por
células en respuesta a infecciones por virus
Los IFN- e IFN-β tienen tres funciones principales. En primer lugar, inducen resistencia a la replicación vírica en células no infectadas al activar genes que causan la destrucción de mRNA e inhiben la traducción de proteínas víricas y de algunas proteínas del hospedador. En segundo lugar, pueden inducir la expresión del MHC de clase I en casi todos los tipos de células del cuerpo, lo que incrementa su resistencia a los linfocitos NK; también pueden estimular el incremento de la síntesis de moléculas del MHC de clase I en células recién infectadas por virus, lo que las hace más susceptibles a muerte por células T citotóxicas CD8. En tercer lugar, activan linfocitos citolíticos, que después destruyen de modo selectivo células infectadas por virus.
Otra forma en que los interferones protegen al huésped frente a los virus es mediante la regulación positiva de la respuesta inmune celular a estos patógenos. La respuesta inmune adaptativa a los virus depende de su presentación efectiva a las células T como fragmentos peptídicos complejados con moléculas MHC de clase I en la superficie celular, y los interferones promueven esto al inducir una expresión aumentada de estas moléculas. Los interferones activan las células asesinas naturales (NK) para matar las células infectadas por virus y liberar citoquinas. Aunque de origen linfoide, las células NK no tienen receptores específicos de antígenos y, por lo tanto, son parte del sistema inmune innato. Estos últimos inhiben la muerte cuando están unidos a moléculas normales de MHC de clase I y esto significa que cuanto mayor es la expresión de MHC de clase I en una superficie celular, más protegida está contra la destrucción por células NK. Por lo tanto, los interferones protegen las células huésped no infectadas de las células NK mediante la regulación positiva de la expresión de MHC de clase I, al tiempo que activan las células NK para destruir las células infectadas. Los interferones también promueven la liberación de citocinas efectoras por las células NK.
Por último, los interferones tienen una función más general en el proceso mediante el cual el reconocimiento de patógenos por el sistema inmunitario innato fundamenta y aumenta la activación de la respuesta inmunitaria adaptativa. Ya se ha comentado de qué modo el reconocimiento de RNA bicatenario por TLR-3 puede llevar a la inducción de IFN- e IFN- β. Otros TLR, entre los que destacan TLR-4, también pueden inducir estos interferones en respuesta al reconocimiento de componentes de pared celular bacteriana. Los interferones, a su vez, inducen la expresión de moléculas coestimuladoras sobre macrófagos y células dendríticas, lo que les permite actuar como células presentadoras de antígeno que pueden activar por completo células T. De esta manera, un macrófago o una célula dendrítica que se activa cuando sus receptores tipo Toll se unen a patógenos, tiene a su vez la capacidad para emitir señales hacia otros macrófagos y células dendríticas, y reclutarlos para iniciar una respuesta inmunitaria adaptativa. El IFN- e IFN-β estimulan el incremento de la expresión de moléculas del MHC de clase I sobre todos los tipos de células. Los linfocitos T citotóxicos del sistema inmunitario adaptativo reconocen
células infectadas por virus mediante los complejos de antígenos víricos y moléculas del MHC de clase I que despliegan sobre su superficie y, de este modo, de manera indirecta, los interferones ayudan a promover la muerte de células infectadas por virus mediante células T citotóxicas CD8.
4. Los linfocitos citolíticos se activan por interferones y
citocinas derivadas de macrófagos para que funcionen
como defensa temprana contra ciertas infecciones
intracelulares
Los linfocitos citolíticos (linfocitos NK) se desarrollan en la médula ósea a partir de la célula progenitora linfoide común, y circulan en la sangre. Son de mayor tamaño que los linfocitos T y B, tienen gránulos citoplásmicos distintivos, y se identifican desde el punto de vista funcional por su capacidad para destruir ciertas líneas celulares de tumor linfoide in vitro sin la necesidad de inmunización o activación previa. El mecanismo de muerte por linfocitos citolíticos es el mismo que el que usan las células T citotóxicas generadas en una respuesta inmunitaria adaptativa; se liberan gránulos citotóxicos hacia la superficie de la célula blanco unida, y las proteínas efectoras que contienen penetran en la membrana celular e inducen muerte celular programada. De cualquier modo, la muerte por linfocitos citolíticos se desencadena por receptores invariables que reconocen componentes de superficies de células infectadas, y su función conocida en la defensa del hospedador yace en las fases tempranas de infección por varios patógenos intracelulares.
5. Los linfocitos citolíticos naturales (células NK) son un
componente temprano de la respuesta del hospedador a
infecciones por virus.
Experimentos en ratones han demostrado que el IFN-, el IFN-β y las citocinas TNF- e IL-12 aparecen primero, seguidos por una onda de linfocitos NK, que juntos controlan el virus pero no lo eliminan. La erradicación del virus se logra cuando se producen células T CD específicas para dicho virus. Sin linfocitos citolíticos, las concentraciones de algunos virus son mucho más altas durante los primeros días de la infección y pueden ser letales a menos que se dé tratamiento vigoroso con fármacos antivíricos.
Los linfocitos citolíticos se activan en respuesta a interferones o citocinas derivadas de macrófago. Aun cuando a partir de individuos no infectados es
7. Transducción de señales
El IFN- y el IFN-β utilizan el mismo receptor: IFNAR, e interactúan con este en la superficie de las células infectadas y en las células vecinas. Los extremos citoplasmáticos de las dos subunidades de IFNAR están asociados con las tirosincinasas JAK. La unión de los IFN (α/β) al IFNAR produce la activación de estas cinasas, las cuales activan a los sustratos STAT. Los STAT son factores de transcripción que luego de su activación se translocan al núcleo asociados con IRF-9. Este complejo, se une a secuencias específicas de DNA que contienen un motivo común, ISRE. Proceso que conduce a la inducción transcripcional de genes que codifican proteínas que inhiben la replicación viral o que bloquean la transcripción y traducción dentro de la célula. Esta vía de señalización inicial es idéntica en todas las vías de transducción que ocurren luego de la transcripción de genes por ISRE.
7.1 Vía Mx
Las proteínas Mx son inducidas como respuesta a los IFN (/β) por la transcripción de ISRE. Las Mx tienen actividad antiviral contra virus de ARN. La MxA se acumula en el citoplasma y en las membranas del RE, donde luego interactúa con las nucleocapsides virales para atraparlas, evitando su transporte y más tarde degradarlas.
7.2 Vía de la PKR
Los IFN (α/β) inducen la expresión de la PKR (proteincinasa dependiente de ARN bicatenario), por la transcripción de KCS e ISRE. La activación de la PKR es producida por el RNA bicatenario. Esta proteína activada, provoca la inactivación del factor de iniciación de la traducción (eIF2). En consecuencia, se produce el bloqueo de la síntesis de proteínas y la inhibición de la replicación viral. La activación de PKR puede conducir, además, a la activación de factores de transcripción, como NF-kB.
7.3 Vía de la OAS
La 2’-5’ oligoadenilatosintasa (OAS) es otro enzima inducida en respuesta a los IFN (/β) por la transcripción de ISRE. Dicha proteína es activada por el RNA bicatenario. Cuando OAS se activa, cataliza la síntesis de 2'-5' oligoadenilatos, encargados de la activación de una RNAsa. Esta RNAsa L degrada al RNA viral e inhibe así su replicación. El RNA degradado por la RNAsa L puede activar a RlG-1 y MDA-5, lo que determina la estimulación de la producción de IFN de tipo I. Por otro parte puede también conducir a la apoptosis de las células infectadas.
8. Regulación transcripcional del sistema de INF de tipo II
Los IFN- se unen a su receptor IFNGR el cual interactúa en su lado citoplasmático con proteínas JAK, estas activan las proteínas STAT que entran el núcleo uniéndose a una secuencia específica de ADN común, denominada GAS. GAS conducen a la inducción transcripcional de genes que codifican INF-.
¿Por qué decimos que el IFN- tiene actividad antiviral? Porque además de ser inmunoregulador, además de tener actividad contra mycobacterium tiene actividad inmunoreguladoras para controlar infecciones intracelulares, y por eso se lo nombra antiviral.
La NK tiene un estado donde no está madura, y cuando madura se convierte en una célula secretora de citoquinas o plenamente inductora de apoptosis. Pero sabemos que en cualquiera de esas situaciones esa célula va a sintetizar INF-. La célula dendrítica es la que tiene receptor para iniciar las respuestas del INF- producido por las NK, tiene un receptor que transduce señales y lleva a la producción de otras citoquinas: p45 y p70 son dímero que componen la IL-12. Una de esas estructuras que forman la interleuquina es compartida con la IL-23. Se activa en respuesta del INF- la iNOS; y también se activa las caspasas, que se terminan activando en el inflamasoma. Entonces, el INF- hace competente a la célula dendrítica, le induce al proceso de maduración. Pero cuando hay INF- en el medio es porque hubo NK activadas y patógenos intracelulares. Y en el ambiente hay IL-12, 16 y IL-8. La IL-12 da retroalimentación sobre su activación sobre las células NK, y activan a las células T que están estableciendo sinapsis inmunológica con las células dendríticas. Induciendo tanto la IL-12 como INF-, y la diferenciación de la célula Th 0 en una forma Th 1, de perfil antiviral.
La respuesta antiviral del INF- es indirecta, es a través de inducir la diferenciación del linfocito.
