Ontogenia y selección de linfocitos T: Inducción de tolerancia central, Esquemas y mapas conceptuales de Biología

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Ontogenia, activación y perfiles en la

respuesta T

SEMINARIO 4

T

T

T

T

T

T

T

T

T

T T

T

T

T

corteza

médula

a

Zona córtico-

medular

cápsula

célula epitelial cortical

(origen ectodérmico)

timocito (origen médula

ósea)

célula dendrítica

(origen médula ósea)

célula epitelial medular

(origen ectodérmico)

linfocito T

maduro

vénula

trabécula

Ontogenia T

Lóbulo tímico

Timocitos CD 4 - CD 8 -^ (DN). Alta proliferación celular. Comienzan los rearreglos de los genes de la cadena b de TCR.

Estadio

Doble

Negativo

(DN)

Estadio

Doble

Positivo

(DP)

Estadio

Simple

Positivo

(SP)

La cadena b rearreglada se asocia con la cadena a sustituta constituyendo el preTCR. Las células realizan unos ciclos de proliferación. Comienzan los rearreglos de la cadena a del TCR y se induce la expresión de CD 4 y CD 8 (DP). Posteriormente se asocian las cadenas a y b rearregladas consituyendo el TCR.

SELECCIÓN TIMICA Se requiere un íntimo contacto entre los TCR de los timocitos y los complejos péptido propio-MHC propia expresados por las células epiteliales, macrófagos y células dendríticas presentes en el timo. Los timocitos cuyos TCRs no logren interaccionar con las MHC del individuo morirán por apoptosis. Los timocitos capaces de interaccionar con las MHC del individuo, recibirán señales a través de sus TCRs que, dependiendo de su intensidad, podrán llevarlos a destinos opuestos: sobrevivir y diferenciarse o morir por apoptosis. La selección positiva , nos asegura que continúen madurando aquellos timocitos capaces de interaccionar en forma apropiada con las MHC del individuo. La selección positiva es clave, además, en la diferenciación de células DP a SP. No todas las células seleccionadas positivamente alcanzan la madurez ya que pueden morir más tarde como consecuencia de la selección negativa. Durante este proceso, mueren por apoptosis los timocitos que reciben señales muy intensas a través del TCR. La señal recibida por el timocito se interpreta como "inapropiada" y la célula muere ya que es considerada peligrosa.

Los timocitos que superan estos mecanismos de inducción de tolerancia central, emigran del timo como células T maduras, simples positivas, autorestrictas.

CD8 CD

CD

TCR

Ausencia de señal

a través del TCR.

Timocito DP expresando bajos niveles de TCR

SELECCIÓN TIMICA: Inducción de tolerancia central de los linfocitos T.

MUERTE POR ABANDONO

Se requiere un íntimo contacto entre los TCR de los timocitos y los complejos péptido propio-

MHC propia expresados por las células epiteliales, macrófagos y células dendríticas presentes

en el timo.

Los timocitos cuyos TCRs no

logren interaccionar con las MHC

del individuo morirán por

apoptosis.

CD8 CD

CD

TCR

SELECCIÓN POSITIVA

SELECCIÓN TIMICA: Inducción de tolerancia central de linfocitos T.

MUERTE POR ABANDONO

Ausencia de señal

a través del TCR.

Timocito DP expresando bajos niveles de TCR

• Ocurre en la zona cortical del timo sobre CETc.
• Sobreviven los timocitos que, al interaccionar con los complejos péptido-MHC del individuo, perciben señales

de baja intensidad a través del TCR. Las CETc pueden procesar proteínas de una forma única y de esa forma

generar complejos péptido-MHC que, al ser reconocidas por el TCR, inducen señales de baja intensidad.

• Si se reconoce MHC de clase I se diferenciará a TCD 8 +. Si se reconoce MHC de clase II se diferenciará a

TCD 4 +.

• No todas las células seleccionadas positivamente alcanzan la madurez ya que pueden morir más tarde como

consecuencia de la selección negativa

Célula del epitelio tímico

cortical (CETc)

CD8 CD

CD

TCR

SELECCIÓN NEGATIVA

• Ocurre en la médula tímica sobre CETm o CPA. Las CETm expresan el

factor de trascripción AIRE, que les permite expresar numerosos

antígenos tejido específicos.

• Mueren por apoptosis los timocitos que reciben señales muy intensas a

través del TCR luego de interaccionar con los complejos péptido propio-

MHC. La célula muere ya que es considerada peligrosa (auto-reactiva)

SELECCIÓN TIMICA: Inducción de tolerancia central de linfocitos T.

Timocitos con altos niveles de TCR

MUERTE POR ABANDONO

Ausencia de señal

a través del TCR.

Timocito DP expresando bajos niveles de TCR

Célula del epitelio tímico

cortical (CETc)

Célula del epitelio tímico

medular (CETm) o CPA

SELECCIÓN POSITIVA

A diferencia de lo que hemos visto para el común de los linfocitos T, los linfocitos T

regulatorios naturales (CD 4 +CD 25 +Foxp 3 +) son seleccionados por reconocer antígenos

propios y recibir a través de sus TCRs una intensidad de señal alta (pero que no llega a inducir la

selección negativa).

Timocito FoxP3-

Selección positiva por recibir señales a través de su TCR de intensidad alta (intermedia entre las necesarias para la selección positiva y negativa)

T regulatorio natural CD4+CD25+Foxp3+

Autoantígenos

Selección positiva y Seleccion negativa

Existen linfocitos T autoreactivos que escapan de la selección negativa

Timo

Los linfocitos Treg CD4+CD25+Foxp3+^ Participan en la inducción de la tolerancia periférica

Linfocitos T capaces de reconocer antígenos foráneos (^) Linfocitos T autoreactivos

Tolerancia Central

Linfocitos y linfa retornan a la

sangre vía ducto torácico

Los antígenos presentes en el foco infeccioso

llegan al nódulo linfático a través de los vasos

linfáticos

Nódulo

linfático

Tejido periférico

infectado

Linfocitos vírgenes ingresan a los

nódulos linfáticos desde el

torrente sanguíneo

Órganos linfáticos secundarios: el sitio de encuentro de los linfocitos

maduros vírgenes con el antígeno

En los órganos linfáticos secundarios se produce la activación

de los linfocitos vírgenes.

Células dendríticas residen

en tejido periférico

Células dendríticas migran vía

linfático aferente a los nódulos

linfáticos regionales

Células dendríticas maduras

en corteza

macropinosoma

Nódulo linfático

regional

folículo

linfoide

médula

linfocito antígeno específico

Célula dendrítica madura

linfocito virgen

corteza

Las células T vírgenes ingresan al

ganglio a través de las HEV.

Las células T monitorean el Ag

presentado por células dendríticas.

Las células T que no encuentran el Ag

específico abandonan el ganglio.

Las células T específicas para el Ag proliferan

y se diferencian a células T efectoras.

Expansión clonal: una célula T

naive activada producirá, en el

término de 5-8 días, una

progenia aproximada de 10.

células hijas (14-20 divisiones

celulares)

Señales 1 y 2 en la activación del linfocito T virgen

Célula T activada

Célula dendrítica

activada

Señales 1 y 2 en la activación del linfocito T virgen y control de la

expansión clonal por la molécula CTLA- 4

CTLA-4 se une a B7 con mayor afinidad que

CD28 originándose una señal inhibitoria

para la célula T.

El entrecruzamiento de CD28 origina la segunda

señal de activación para el linfocito T virgen e

induce la expresión de CTLA-4.

2

1

Célula dendrítica

Célula T CD

MHC Clase II

antígeno

Receptor T (TCR)

Ausencia de

coestimulación

Anergia Clonal

Ausencia de coestimulación e inducción de anergia clonal