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Diario de
Hongos
revisión
Inmunoterapia frente a infecciones fúngicas sistémicas basada en
anticuerpos monoclonales
**Camila Boniche 1, Su Sus len Andreia Rossi 1, Brenda Kischkel 1, Filipe Vieira Barbalho 1, LOS gato Nogueira D'Aurea Moura 2, Joshua D. Nosanchuk 3, Luiz R. Travassos 4 y Carlos Pelleschi Taborda 1,2, *** (^1) Instituto de Ciencias Biomédicas, Departamento de Microbiología, Universidad de S los o Paulo, Sao Paulo 05508-000, Brasil; [email protected] (CB); [email protected] (SAR); [email protected] (BK); fl [email protected] (FVB)
Instituto de Medicina Tropical, Departamento de Dermatología, Facultad de Medicina, Universidad de Sao Paulo, Sao Paulo 05403-000, Brasil; [email protected] Departamentos de Medicina (División de Enfermedades Infecciosas) y Microbiología e Inmunología, Facultad de Medicina Albert Einstein, Nueva York, NY 10461, EE. UU. [email protected] Departamento de Microbiología, Inmunología y Parasitología, Universidad Federal de S los o Paulo, Sao Paulo 04021-001, Brasil; [email protected]
Correspondencia: [email protected]
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Recibido: 5 de enero de 2020; Aprobado: 25 de febrero de 2020; Publicado: 29 de febrero de 2020
Abstracto: La creciente incidencia de infecciones fúngicas sistémicas en humanos ha aumentado el interés por el desarrollo de vacunas fúngicas y el uso de anticuerpos monoclonales. Las micosis invasivas son generalmente di ffi culto a tratar, ya que la mayoría ocurre en individuos vulnerables, con respuestas inmunes innatas y adaptativas comprometidas. Las tasas de mortalidad en el contexto de nuestros fármacos antimicóticos actuales siguen siendo excesivamente altas. Además, las micosis sistémicas requieren duraciones prolongadas de tratamiento antifúngico y efectos secundarios. ff Los efectos ocurren con frecuencia, particularmente daño hepático y / o renal inducido por fármacos. El uso de anticuerpos monoclonales con o sin la administración concomitante de fármacos antifúngicos surge como un potencial e ffi Modalidad de tratamiento científico para mejorar los resultados y reducir la toxicidad de la quimioterapia. En esta revisión, nos centramos en el uso de anticuerpos monoclonales con evidencia experimental sobre la reducción de la carga fúngica y la prolongación de la supervivencia en modelos de enfermedad in vivo. Actualmente, no existen anticuerpos monoclonales autorizados para su uso en el tratamiento de micosis sistémicas, aunque el potencial de tal vacuna es muy alto, como lo indican los resultados prometedores sustanciales de varios modelos experimentales.
Palabras clave: vacunas terapéuticas; anticuerpos monoclonicos; infecciones fúngicas sistémicas; inmunoterapia; vacunas antifúngicas; inmunización pasiva
1. Introducción El aumento del número de huéspedes inmunodeprimidos, los viajes globales, las alteraciones climáticas y el uso común de dispositivos invasivos han dado como resultado un aumento significativo de las tasas de micosis invasivas. La comunidad de la micología médica ha respondido a esta crisis buscando nuevos enfoques para combatir estas enfermedades, incluso mediante el desarrollo de vacunas y anticuerpos monoclonales (mAbs) [ 1 - 5 ] Estudios recientes muestran que las micosis sistémicas son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en los EE. UU., Siendo responsables de la muerte de más de 1,6 millones de personas [ 2 , 6 ] con costos anuales de más de $ 7.2 mil millones de dólares [ 7 - 9 ]. Sin embargo, existe una conciencia significativamente más pobre de la incidencia global de micosis sistémicas reforzada por la falta típica de transmisibilidad de las enfermedades fúngicas [ 10 , 11 ]. Actualmente hay ~ 120.000 especies de hongos identificadas [ 12 ], con solo unos pocos cientos capaces de causar enfermedades
J. Hongos 2020, 6, 31; doi: 10.3390 / jof6010031 www.mdpi.com/journal/jof
Inhumanos. De estos, solo un pequeño número ff ect personas sanas [ 13 , 14 ], di ff variando en severidad desde infecciones sistémicas leves a severas [ 2 , 7 ]. Las micosis sistémicas en humanos aparecen cuando hay un mal control del hospedador de levaduras, fragmentos de hifas, esporas o conidios, lo que predispone a que la infección progrese a través del torrente sanguíneo. A partir de entonces, los fragmentos de conidios / hifas o células de levadura pueden llegar a cualquier órgano [ 5 , 15 ]. Las micosis sistémicas son frecuentemente di ffi culto a tratar, ya que la mayoría de ellos ocurren en individuos vulnerables, con respuestas inmunes innatas y adaptativas defectuosas [ 2 , 14 , dieciséis ]. Las enfermedades que se presentan en todo el mundo, como la candidiasis y la aspergilosis, son frecuentes y graves, y actualmente están causando la tasa más alta de hospitalización por hongos [ 1 , 7 , 15 ]. Los costos estimados de atención para pacientes con solo cuatro de las principales micosis (aspergilosis, candidiasis, criptococosis e histoplasmosis) se han calculado en hasta $ 5.1 mil millones de dólares anuales en los EE. UU. [ 7 , 17 ].
Si bien el tratamiento de enfermedades humanas con antibióticos, medicamentos inmunosupresores y medicamentos contra el cáncer ha mejorado las expectativas de supervivencia en el contexto de diversas enfermedades, estas intervenciones terapéuticas también pueden causar efectos adversos. ff efectos que conducen a una mayor susceptibilidad a enfermedades microbianas, incluidos patógenos virales, bacterianos, parasitarios y fúngicos [ 2 , 15 ]. Las micosis sistémicas han aumentado a nivel mundial como resultado de intervenciones quirúrgicas y fármacos terapéuticos, así como de las epidemias de VIH en curso [ 2 , 5 , 14 , 18 ]. Los individuos con alto riesgo de desarrollar enfermedades fúngicas invasivas o invasivas incluyen personas genéticamente inmunodeprimidas, tales como aquellas con enfermedades autoinmunes inflamatorias crónicas o persistentes (p. Ej., Trastornos reumáticos, dermatológicos, gastrointestinales y neurológicos) e individuos con síndromes hemato-oncológicos. Los pacientes con enfermedades adquiridas relacionadas con la inmunidad, como las personas que se someten a tratamientos inmunomoduladores, incluida la quimioterapia contra el cáncer, el trasplante de órganos / células madre, la inmunosupresión inducida por corticosteroides o anticuerpos monoclonales también tienen un alto riesgo 2 , 19 ]. Intervenciones quirúrgicas invasivas, cuidados intensivos (p. Ej., Intubación y catéteres invasivos) y nutrición parenteral [ 1 , 2 , 20 - 23 ] aumentan el riesgo de micosis invasivas. Pacientes su ff La alteración de la microbiota inducida por antibióticos (disbiosis intestinal) por el uso de antibióticos de amplio espectro y / o antimicóticos durante períodos prolongados también es susceptible de desarrollar enfermedades fúngicas invasivas [ 2 , 6 ]. Los individuos sanos expuestos masivamente a hongos (p. Ej., Durante la construcción, terremotos y la tala de árboles), así como los recién nacidos y los ancianos también se incluyen en la categoría de alto riesgo [ 1 , 2 , 20 - 23 ].
Recientemente, se ha informado de una frecuencia sin precedentes de hongos patógenos resistentes a los fármacos antimicóticos limitados y poco disponibles [ 24 ]. Años de uso prolongado de estos medicamentos en muchas áreas, como clínicas médicas y veterinarias y sitios agrícolas, han provocado importantes modificaciones en el microbioma global, con la aparición de hongos patógenos resistentes a los medicamentos [ 15 , 24 ]. Esta resistencia a los fármacos antimicóticos mostrada por muchas especies de hongos se asocia principalmente con individuos inmunodeprimidos [ 9 ]. La toxicidad de estos medicamentos es una limitación importante para su uso [ 4 , 10 , 24 ] y, para evitar el fracaso universal en el manejo de las infecciones fúngicas, se necesitan con urgencia nuevas estrategias terapéuticas para tratar las infecciones fúngicas sistémicas [ 24 , 25 ].
Motivado por los avances recientes en nuestra comprensión de las interacciones huésped-hongo, enriquecido por poderosas herramientas biológicas moleculares [ 1 , 15 ], ha habido un interés creciente en los mAbs como una posible modalidad alternativa para tratar las micosis, lo que ha llevado a un enfoque renovado en inmunoterapias antifúngicas prometedoras [ 1 , dieciséis , 26 ]. En este escenario, un enfoque en terapias basadas en mAbs contra infecciones fúngicas [ 9 ], especialmente las micosis que no responden a la vacunación profiláctica [ 27 ], se necesita con urgencia.
Esta revisión tiene como objetivo actualizar los avances realizados en el campo de las vacunas terapéuticas antifúngicas basadas en mAb contra las micosis sistémicas. Cubre el desarrollo actual de las vacunas mAb y los desafíos contemporáneos que se enfrentan en este campo de investigación.
2. Inmunoterapia basada en anticuerpos monoclonales El papel de la inmunidad mediada por anticuerpos en las infecciones por hongos se dilucidó como resultado de los avances realizados hace unos 40 años en la tecnología de hibridomas que permite la generación de
Tabla 1. Ventajas y desventajas del uso de anticuerpos monoclonales protectores para el tratamiento de micosis sistémicas.
Ventajas
- Los MAbs evitan la selección de cepas de hongos resistentes a los medicamentos (muy específicas) [ 1 ,29 , 30 ].
- Los MAbs proporcionan inmunidad inmediata contra patógenos de micosissistémica [ 1 , 29 ].
- Los MAbs pueden reducir la duración del tratamiento con medicamentos antimicóticosmejorando su e ff efectividad (sinérgica y ff ect) [ 1 , 29 , 30 ].
- Los MAbs evitan los riesgos de toxicidad porque están dirigidos específicamente alos epítopos de patógenos [ 1 , 27 , 29 , 47 ].
- MAbs de no alterar la microbiota [ 29 ].
- Los MAbs se pueden generar originalmente contra una amplia gama de epítoposmoleculares [ 23 , 29 ].
- Los MAbs son altamente específicos, por lo tanto, solo pueden usarse después de undiagnóstico preciso del agente [ 29 , 30 ].
- MAbs y ffi cacy puede reducirse rápidamente a medida que la infecciónprogresa con el tiempo [ 29 , 46 ].
- Los MAbs son mucho más costosos de producir que los medicamentosantimicóticos [ 1 , 23 , 29 , 30 ].
- Los MAbs son más di ffi culto para almacenar y administrar que las terapiasantimicóticas convencionales [ 1 , 23 , 29 , 30 ].
Desventajas
Actualmente no existen vacunas terapéuticas autorizadas contra las infecciones fúngicas, para uso humano o veterinario [ 1 , 9 , 25 , 48 ]. No obstante, varios estudios consideran los mAbs como opciones clave en una nueva era de tratamiento antimicrobiano [ 27 , 29 , 49 - 52 ]. Aquí resumimos la investigación sobre el desarrollo de inmunoterapia basada en mAbs.
3. Enfoques de la terapia con anticuerpos monoclonales en las micosis sistémicas
3.1. Cryptococcus spp. Cryptococcus neoformans yCryptococcus gattii son levaduras encapsuladas y son los principales agentes etiológicos de la criptococosis.C. neoformans tiene una distribución mundial y se asocia comúnmente con individuos inmunodeprimidos. La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es el principal factor de riesgo de la criptococosis, pero los pacientes en tratamiento con fármacos inmunosupresores y otros huéspedes inmunodeprimidos también están en riesgo [ 53 ].C. gattii ocurre en individuos relativamente inmunocompetentes, pero algunos otros factores de riesgo, como condiciones preexistentes de enfermedad cardíaca o pulmonar, pueden contribuir a la infección porCryptococcus spp. [ 54 - 57 ].
La anfotericina B (AmB), la 5-flucitosina (5FC) y el fl uconazol (FLZ) siguen siendo las opciones principales para el tratamiento de la criptococosis. Como tratamiento de primera línea para la meningitis criptocócica o la criptococosis pulmonar grave, se recomienda el uso de anfotericina B (AmB) en combinación con 5-fl ucitosina (5-FC), seguida de un tratamiento de mantenimiento con fl uconazol, a menudo durante meses [ 58 - 60 ]. Aunque el papel de los anticuerpos en la defensa del huésped contra las infecciones fúngicas fue inicialmente incierto, el trabajo realizado durante las últimas tres décadas en diversos laboratorios que estudian la criptococosis y otras micosis sistémicas han demostrado su poderosa utilidad [ 25 ]. Para comprender la inmunidad mediada por anticuerpos en la defensa del huésped contra las infecciones fúngicas,C. neoformans ha sido uno de los patógenos más estudiados [ 61 ]. Aunque algunos estudios han demostrado di ff erent resultados [ 62 , 63 ], la gran mayoría de in vitro y ff orts han sugerido que los anticuerpos contraC. neoformans, que involucra principalmente inmunoglobulina G (IgG), y ff matanza in vivo mejorada de la levadura [ 64 , sesenta y cinco ]. En su trabajo fundamental, Dromer et al. [ 66 mediante la inmunización de ratones utilizandoC. neoformans polisacárido capsular purificado deC. neoformans
serotipo A, obtuvo un mAb a un polisacárido capsular, que reaccionó con glucuronoxilomanano (GXM) y se denominó E1. Además, este estudio también es ff demostró de manera efectiva que el mAb podría modificar el curso de la criptococosis murina experimental [ 66 ]. La capsula deC. neoformans es un factor de virulencia importante que puede subvertir los mecanismos de defensa del huésped [ 67 , 68 ]. Un mecanismo de acción del mAb contra el polisacárido criptocócico es que estos anticuerpos se unen aC. neoformans
polisacárido y promover la eliminación del antígeno polisacárido del suero de animales y humanos, lo que da como resultado una mayor opsonización de los microorganismos, tanto in vitro como in vivo [ 69 - 72 ]. De manera similar, se ha demostrado que mAbs adicionales al polisacárido capsular aumentan la supervivencia de los ratones infectados y reducen la carga de hongos en los tejidos [ 73 , 74 ], pero también se encontró que aumentan la e ffi cacia de AmB y FLZ contraC. neoformans [ 69 , 72 , 75 ].
MAb IgG1 murino paraC. neoformans El polisacárido, conocido como 18B7, se estudió en un ensayo clínico con pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana que habían sido tratados con éxito por meningitis criptocócica. Con el objetivo de determinar la seguridad y la dosis máxima tolerada de mAb 18B7 en humanos, este estudio encontró que 18B7 era seguro y reducía la GXM sérica cuando se usaba en dosis altas [ 76 ]. Sin embargo, el desarrollo de este mAb se vio obstaculizado por problemas de financiación y se interrumpió.
Mycograb ®, un anticuerpo humano scFv anti-HSP90 recombinante (producido contra la chaperona deCandida albicans), mostró y ffi cacia contra varias especies de hongos, pero el desarrollo de este derivado de inmunoglobulina también enfrentó dificultades de producción ffi culties (revisado en [ 25 ]). porC. neoformans, Mycograb ® se probó en un modelo murino usando terapia de combinación con AmB, caspofungina (CAS) o FLZ, y la adición del anticuerpo scFV recombinante a los fármacos antifúngicos fue más eficaz ff efectivamente que el tratamiento farmacológico solo [ 77 ].
Además de GXM, la melanina es otro factor de virulencia importante descrito enC. neoformans [ 78 ]. Estudiar la producción de melanina porC. neoformans durante la infección, se produjeron dos mAb anti-melanina [ 79 , 80 ], y su administración prolongó la supervivencia de ratones infectados con inóculos letales deC. neoformans y también redujo la carga de hongos [ 80 ]. Los autores sugirieron que el mecanismo de protección presentado por estos mAb dependía de la unión del mAb a las células melanizadas de
C. neoformans in vivo, interfiriendo con el crecimiento y la replicación de la levadura. Rodrigues y col. [ 81 ], identificada como glucosilceramida, de extractos lipídicos deC. neoformans y demostró que los anticuerpos purificados contra esta molécula, principalmente IgG1, se unían a di ff diferentes cepas y tipos serológicos deC. neoformans. Cuando se examinó mediante microscopía confocal, la glucosilceramida se acumuló principalmente en los sitios de gemación de las células en división. Además, cuando se añadieron anticuerpos humanos, purificados de sueros de pacientes con infección activa, a cultivos de levadura encapsulada y acapsular, se deterioraron la gemación y el crecimiento celular. Con estos datos, los autores sugieren que la unión de mAb de glucosilceramida interfirió con la síntesis de la pared celular y la división celular deficiente
C. neoformans. El MAb 2G8 es un anticuerpo que se une al polisacárido laminarina poco ramificado [ 82 ]. En estudios sobreC. neoformans, este mAb 2G8 inhibió el crecimiento de levadura de levadura encapsulada y acapsular. MAb 2G8 se une a la pared celular deC. neoformans y, en concentraciones sub-inhibitorias, redujo la densidad de la cápsula sin un ff efectando la producción de enzimas. Las células fúngicas encapsuladas fueron opsonizadas por el anticuerpo y fueron e ffi cientemente fagocitado. Además, una sola administración de mAb 2G resultó en la reducción de la carga fúngica en el cerebro y el hígado de ratones infectados [ 83 ].
Otro y ff efectos de anti-C. neoformans También se han descrito mAbs, como la interferencia con la liberación de polisacáridos capsulares y la formación de biopelículas [ 84 , 85 ]. Por tanto, los mecanismos de la protección primaria ejercida por mAbs contraC. neoformans probablemente implica la alteración de las respuestas inflamatorias, mejorando la eliminación de hongos y disminuyendo el daño tisular (revisado en [ 28 ]). Además, los anticuerpos específicos y ff alterar de forma efectiva la interacción de levaduras y macrófagos [ 86 ]. La caracterización de mAbs puede revelar características que explican su e ff efectividad. McClelland y Casadevall [ 87 ], demostró que los mAbs que di ff er en especi fi ciudad de epítopo y protección e ffi cacy también puede causar di ff diferencias en la expresión génica.
El e ffi cacia de mAbs contraC. neoformans depende del isotipo y la especificación del epítopo [ 74 , 88 ]. Un estudio con los IgMmAbs anti-capsulares 12A1 y 13F1, que son protectores y no protectores, respectivamente, y se derivan de la misma célula B, mostró que IgM y ffi cacy contraC. neoformans depende de la vía de infección, inóculo y dosis de Ab, además de su capacidad para promover la opsonización y aglutinación in vivo [ 89 ]. Al utilizar animales deficientes en complemento infectados con C. neoformans, la capacidad de los isotipos de IgG para proteger y aumentar el tiempo de supervivencia de los animales, demostró que la IgG no actúa a través de las vías del complemento [ 90 ]. Según un estudio realizado con ratones inmunodeficientes, las células T y la citocina Th1, IFN- γ, se encontraron esenciales para la protección de IgG1 [ 91 ]. En otro estudio, se demostró que las citocinas Th1 y Th2 eran necesarias para la protección conferida por los mAb, ya que tanto las citocinas Th1 como las Th2 in fl uían en la e ff efecto de anticuerpos con di ff isotipos diferentes (revisados en [ 92 ]).
dirigido aParacoccidioides brasiliensis antígeno glicolípido Pb-2 ( α- Hombre (1-3) - α- Hombre (1-2) -IPC), di inhibido ff diferenciación y formación de colonias enS. schenckii. Cuando se probó en cultivos, también inhibió el crecimiento y la di ff diferenciación deParacoccidioides brasiliensis y Histoplasma capsulatum. Franco et al., [ 117 ] estudió los mecanismos del mAb P6E7 al 70kdSporothrix glucoproteína durante la fagocitosis y determinó que la actividad fungicida de los macrófagos aumentaba en presencia de suero inmuno inactivado o mAb P6E7. MAb P6E7 aumentó la producción de TNF- α, IL-10 e IL-1 β. Almeida et al. [ 118 ] evaluó aún más el e ffi cacia de mAb P6E7 contra dos aislados virulentos de
S. schenckii ( 1099-18 y 15383) y dos aislamientos deS. brasiliensis ( 5110 y 17943). Las cepas estudiadas tenían di ff Los diferentes perfiles de proteínas y todos los aislamientos provocaron una evolución crónica de la enfermedad en ratones infectados. Mediante Western Blot, solo el exoantígeno de virulentasS. brasiliensis 5110, contenía la gp70, a diferencia de lo descrito por Castro, et al. [ 119 ]. Además, el análisis de los órganos de los animales infectados con las cepas descritas, mostró que mAb P6E7 redujo la carga fúngica en los animales, con un resultado más significativo en el bazo de los ratones infectados conS. schenckii cepa 1099-18. En el hígado, se observó una reducción de la carga fúngica solo en la etapa inicial de la infección, lo que indica que una dosis más alta de mAb P6E7 podría promover más e ffi protección cient. Los autores también describen que en este estudio se observó un patrón de respuesta mixto de Th1 y Th2. Contrario a lo encontrado en el estudio realizado por Nascimento y Almeida [ 114 ], el patrón de respuesta en ese estudio no logró controlar la infección causada por cepas virulentas deSporothrix schenckii complejo.
3.3. Paracoccidioides spp. Hongos termodimórficos delParacoccidioides causan paracoccidioidomicosis (PCM), una micosis granulomatosa endémica de las regiones subtropicales de América Latina, extendida desde el sur de México hasta el norte de Argentina, con una alta prevalencia en América del Sur [ 120 - 123 ]. PCM generalmente un ff afecta a los trabajadores varones en estrecho contacto con el suelo en las zonas rurales. Las regiones húmedas, pluviosidad moderadamente alta, temperaturas suaves, sitios cercanos a ríos y bosques o zonas recientemente deforestadas, son áreas ecológicas dondeParacoccidioides spp. crecer saprofitamente [ 120 , 123 , 124 ]. Basado en di filogenético ff diferencias en las especies predominantemente estudiadas en el complejo sonP. brasiliensis yParacoccidiodes lutzii, y estas especies son similares en sus manifestaciones clínicas y patogenia [ 37 , 125 , 126 ].
La PCM ocurre cuando los conidios en el aire alcanzan los alvéolos pulmonares a través de la vía respiratoria y, debido al cambio a la temperatura corporal, se transforman en una forma de levadura, que puede extenderse a otros sitios anatómicos como el hígado, las glándulas suprarrenales, el bazo, las mucosas orales y piel [ 123 , 127 ]. La PCM presenta dos formas clínicas principales: (a) aguda / subaguda o juvenil, caracterizada por un progreso rápido y una tasa de mortalidad significativa; (b) MCP crónica o adulta, que representa el 90% de los casos, y se caracteriza por un progreso gradual, que ocurre típicamente en varones mayores de 30 años [ 120 , 123 , 125 , 126 , 128 ].
P. brasiliensis yP. lutzii son susceptibles a la mayoría de los medicamentos antimicóticos sistémicos, así como al sulfamtoxazol / trimetoprima [ 125 , 126 ] y el tratamiento de la PCM implica la administración de quimioterapia antifúngica durante periodos prolongados, que varían de un paciente a otro, según el fármaco elegido, las manifestaciones clínicas y la evolución de la enfermedad [ 111 , 126 , 129 ]. Generalmente, se requieren períodos prolongados de tratamiento, dos o incluso más años, con una probabilidad considerable de recaída [ 111 , 129 ]. Las opciones de fármacos incluyen derivados de sulfonamida, anfotericina B, derivados de azol y terbinafina, pero los más utilizados son itraconazol o sulfametoxazol / trimetoprima para la enfermedad leve a moderada y anfotericina B para las manifestaciones graves [ 126 , 129 ]. Por lo tanto, el tratamiento de la PCM requiere regímenes prolongados de administración de antimicóticos, que se asocian con altos costos de salud pública, una significativa diferencia de pacientes. ffi cultivos para completar el régimen farmacológico y riesgos sustanciales de toxicidad farmacológica [ 30 , 129 ].
La e primaria ff Mecanismo efectivo para controlar la formación de granulomas PCMis experimentales y humanos mediante la activación de una respuesta inmune celular de tipo Th1 [ 37 , 111 , 129 , 130 ]. Naturalmente, los macrófagos activados desempeñan un papel fundamental en la resistencia aParacoccidioides spp. infección, que conduce a actividad fagocítica antimicrobiana [ 40 , 131 ]. Para establecer una e ff La protección efectiva contra PCM, tanto la respuesta inmune innata como la inmunidad adaptativa son esenciales [ 37 , 45 ]. En las últimas dos décadas, varios estudios han
centrado en la administración terapéutica de mAbs, demostrando que la respuesta inmune mediada por anticuerpos puede promover la eliminación de hongos y atenuar la enfermedad experimental [ 32 , 37 , 40 , 111 , 129 ]. La glicoproteína gp43 ampliamente estudiada [ 132 , 133 ] es el principal antígeno diagnóstico deP. brasiliensis y su epítopo celular principal fue mapeado en el péptido interno conocido como P10 (QTLIAIHTLAIRYAN), que provoca una respuesta inmune de tipo Th1, por un IFN- γ- mecanismo dependiente [ 45 , 111 , 128 , 129 , 134 ]. Los estudios clínicos han demostrado que casi el 100% de los pacientes conP. brasiliensis las infecciones tienen anticuerpos contra gp43, lo que sugiere que los anticuerpos protectores anti-gp43 en esos pacientes podrían estar en concentraciones bajas; sin embargo, es probable que se encuentren en niveles insuficientes. ffi científico para controlar la enfermedad [ 111 , 135 ]. Buissa Filho y col. [ 111 ] validó el e ff El efecto de los mAbs IgG2a e IgG2b contra gp43 en PCM experimental al mostrar que los mAbs específicos podrían reducir la carga de hongos y la inflamación pulmonar en asociación con un aumento de IFN- γ y producción de IL-12. Aunque el mAb mAb 3E (IgG2b) fue altamente e ff Efectivo, otros mAb no modificaron la enfermedad. Los resultados in vitro mostraron que mAb 3E también era capaz de estimular la fagocitosis de levadura y aumentar la producción de NO en MH-S, J774.16 y macrófagos primarios.
Mattos Grosso y col. [ 40 ] posteriormente demostró que IgG1mAbs (B7D6 y C5F11) a una glicoproteína de 70 kDa (gp 70) deP. brasiliensis ratones protegidos en un modelo PCM experimental. Y ffi Se logró la eficacia cuando ambos mAb se administraron juntos, como lo demostró la reducción de la carga fúngica y la histopatología que mostró un número reducido de granulomas y células de levadura en los tejidos pulmonares. Los autores sugirieron que los macrófagos tenían un papel importante en la eliminación del hongo ya que los mAbs B7D6 y C5F11 se unen a la gp70 presente enP. brasiliensis superficie de la levadura para facilitar la muerte de la levadura por fagocitosis [ 40 ].
También se determinó que una proteína secretada aparentemente no relacionada de 75 kDa con actividad fosfatasa era altamente inmunogénica [ 32 ]. Ratones BALB / c infectados conP. brasiliensis que fueron tratados con mAbs 1G6 (IgM) y 5E7C (IgG2a) contra la proteína de 75 kDa tuvieron una reducción significativa de la carga fúngica, así como una reducción en el número y tamaño de los granulomas pulmonares. En este estudio, los autores sugirieron la posibilidad de que los mAbs 1G6 y 5E7C sean e ff inmunomoduladores efectivos ya que interactúan con e ff células ectoras a través de la región Fc para inhibir las respuestas inflamatorias [ 32 ].
Da Silva y col. [ 136 ] utilizó anticuerpos policlonales anti-melanina obtenidos por inmunización de ratones con fantasmas de melanina generados para estudiar el papel de este antígenos como factor de virulencia enP. brasiliensis. Los autores demostraron la inhibitoria e ff efecto de la melanina en la fagocitosis de levadura melanizada. Observaron que las células similares a macrófagos J774.16 desafiadas con levadura melanizada opsonizada con anticuerpos anti-melanina tenían un índice fagocítico aumentado y concentraciones de ROS que alteraban significativamente en comparación con la levadura melanizada no opsonizada. También realizaron un ensayo de inhibición, asociando el e ff efecto de un anticuerpo anti-melanina con carbohidratos (manano y N-acetil-glucosamina), que suprimen la internalización de la levadura melanizada y mostraron la mejor inhibición y ff ect sobre la fagocitosis de levadura no melanizada. Esto sugirió que hay muchos receptores celulares involucrados en el mecanismo de fagocitosis y queP. brasiliensis puede emplear melanina para proteger las células de levadura de la internalización de los macrófagos, reduciendo también la liberación de ROS en estas células fagocíticas [ 136 ].
MAbs 7B6 y 4E12 generados contra la proteína de choque térmico 60 deH. capsulatum PCM atenuar experimental utilizando unP. lutzii cepa (Pb 01) [ 37 ]. Los mAbs 7B6 (IgG2b) y 4E12 (IgG2a) e ff redujo efectivamente la carga fúngica pulmonar, lo que contrasta notablemente con la mejora de la infección e ff ect de mAb 7B6 en histoplasmosis experimental. Los análisis histopatológicos mostraron cargas fúngicas significativamente reducidas y daño pulmonar reducido con formación de granulomas compactos, lo que sugiere una respuesta celular protectora Th-1, con fi rmada por ensayos de citocinas [ 37 ].
Más recientemente, los anticuerpos policlonales contra los glucoesfingolípidos ácidos (GSL) purificados deP. brasiliensis han sido estudiados [ 137 ]. Sorprendentemente, la administración de estos anticuerpos policlonales 30 días después de la infección intratraqueal dio como resultado una respuesta terapéutica significativa, incluida la reducción del tamaño y el número de granulomas, lo que resultó en una lesión tisular baja. Las citocinas pulmonares también mostraron un incremento significativo en IFN- γ, IL-4 e IL-12 sugieren una respuesta inmune mixta Th1 y Th2. Ensayos in vitro con IFN- γ Los macrófagos peritoneales activados mostraron un índice fagocítico mejorado y
Sin embargo, debido a que la IgG1 a la 70 kDA es muy específica paraH. capsulatum, es un candidato para su uso en el diagnóstico serológico [ 169 , 170 ]. Los hallazgos con mAbs contraH. capsulatum indican que tanto el isotipo como el antígeno diana son determinantes de una respuesta protectora. Se necesitan investigaciones futuras para determinar el papel en la protección de la expresión del antígeno de superficie, así como la caracterización de la influencia de los mAbs en el resultado de la enfermedad.
3.5. Candida spp. Entre los hongos patógenos oportunistas,Candida Las especies son responsables del 50% al 70% de las infecciones fúngicas sistémicas.Candida albicans sigue siendo la especie más comúnmente aislada, siendo responsable de altas tasas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo [ 171 , 172 ].Candida albicans es un patógeno extremadamente adaptable y peligroso para la salud humana ya que puede resistir condiciones adversas en di ff entes condiciones in vivo, incluida la disponibilidad de nutrientes, la variación de temperatura, la osmolaridad, el pH y la disponibilidad de oxígeno [ 18 ]. Además, también puede resistir contra los antifúngicos y formar biopelículas mezcladas con otras especies [ 173 , 174 ].
El FLZ es el fármaco más utilizado para el tratamiento porque es un azol de bajo costo con poca toxicidad [ 172 ]. El desarrollo de resistencia a los azoles enCandida especie, sin embargo, se ha informado ampliamente [ 175 ]. En el mundo desarrollado, muchos médicos inician la terapia antimicótica con un equinocandina hasta que las susceptibilidades demuestran que el fl uconazol es apropiado. En la candidiasis severa, el fármaco estándar de oro es AmB, un polieno con alta toxicidad y nefrotoxicidad. Aunque se han desarrollado formulaciones liposomales en un intento por mejorar el tratamiento e ffi cacy y disminuyen la toxicidad de AmB, los altos costos de las formulaciones limitan su uso [ 176 ].
Para el desarrollo de nuevas terapias antimicóticas, la pared celular es un objetivo principal porque contiene una fuente importante de antígenos y proteínas esenciales para el crecimiento, virulencia y patogenicidad de los hongos [ 177 ]. Proteínas de la pared celular como Als3p, Sap2p, Hsp90p y Hry1p, así como polisacáridos como β- el glucano y el manano han sido objetivos de mAb en la producción de vacunas [ 178 ].
La adhesina Als3p juega un papel en la colonización del huésped y es necesaria para la adhesión, invasión, formación de biopelículas, escape del sistema inmunológico del huésped y adquisición de hierro [ 178 ]. Un IgMmAb llamado C7 (mAb C7), es capaz de reaccionar con un epítopo del péptido Als3p y fue producido por inmunización de ratones BALB / c con una manoproteína de estrés> 200 kDa presente en elC. albicans pared celular [ 179 ]. En otros estudios, el mAb C7 también reaccionó conC. albicans enolasa y reaccionó de forma cruzada con la proteína del poro nuclear de la célula tumoral (Nup88) y β- actina [ 180 , 181 ]. Además, mAb C7 también reacciona con otros hongos comoCandida krusei, C. tropicalis, C. glabrata, C. dubliniensis, C. lusitaniae, Cryptococcus neoformans, Scedosporium proli fi yAspergillus fumigatus [ 182 ]. El mAb C7 es capaz de inhibir la adhesión de células Hep-2 yC. albicans germinación y filamentación, además de mostrar actividad fungicida directa [ 182 ]. Dados los hallazgos con la vacuna NDV-3A y la vacuna multirresistenteC. auris) [ 183 ], los mAbs para Als también pueden ser un potente terapéutico para combatir este patógeno fúngico emergente.
Mycograb ®, el anticuerpo humano anti-HSP90 scFv recombinante descrito anteriormente, mostró y ffi cacia y sinergia cuando se combina con AmB, FLZ y CAS contraCandida especies. Debido a que el CHMP (Comité de Medicamentos de Uso Humano) no autorizó la comercialización, en los últimos años se ha desarrollado una nueva formulación, denominada variante Mycograb C28Y, en la que se han sustituido algunos aminoácidos. Desafortunadamente, en los primeros ensayos in vivo, la formulación resultó ser ineficaz. ffi científico en un modelo de candidiasis murina [ 184 , 185 ].
MAbs contra β- ( 1 → 3) - re- El glucano, un componente esencial de la pared celular de los hongos, se produjo y se denominó mAb 5H5 (clase IgG3) y mAb 3G11 (clase IgG1). Estos mAb reaccionaron con levaduras y hongos filamentosos comoAspergillus, Candida, Penicillium, ySaccharomyces cerevisiae. Ambos mAb pudieron inhibirA. fumigatus germinación de conidios durante las primeras horas, facilitan la fagocitosis fúngica por macrófagos in situ y actúan en sinergia con FLZ, disminuyendo la concentración del fármaco en comparación conC. albicans monoterapia in vitro. Además, protector y ffi cacia en ratones vacunados con una sola inyección seguida de una dosis letal paraC. albicans se obtuvo la infección. En este caso, se observó una mayor tasa de supervivencia en ratones que recibieron mAb 5H5, que tiene una alta ffi nidad y especificidad como un
IgG3, capaz de inducir citotoxicidad dependiente de anticuerpos y fagocitosis celular más e ff efectivamente que IgG1, pudiendo apuntar a las células madre, los principales propágulos infecciosos [ 4 ]. El tiempo de tratamiento después de la infección es fundamental para lograr buenos resultados de la inmunoterapia antifúngica. El IgM mAb B6.1 específico para β- 1, 2-mannotriosis, se administró 1 h después de la infección murina con 5 × 105C. albicans células, reduciendo 28% CFU (unidad formadora de colonias), mientras que los ratones tratados 2 h después de la infección no estaban protegidos [ 186 ]. Para mejorar el tratamiento e ffi cacy, el mAb B6.1 se ha evaluado en terapia combinada con AmB y FLZ para el tratamiento de la candidiasis diseminada [ 186 , 187 ]. El MAb B6.1 en combinación con AmB (0,5 mg / kg) administrado 1 h después de la infección aumentó el tiempo de supervivencia en ratones equivalente a dos dosis de AmB a 2 mg / kg. La administración de MAb B6.1 y AmB después de 2 h de infección ayudó a reducir la gravedad de la enfermedad [ 186 ]. La terapia combinada de MAb B6.1 y FLZ (0,8 mg / kg) también fue e ff eficaz para aumentar la tasa de supervivencia de los ratones, equivalente a 3,2 mg / kg de administración de FLZ en monoterapia [ 187 ]. Por tanto, la combinación de mAb y fármacos antimicóticos mejora la e terapéutica ffi cacy mediante la reducción de la dosis comúnmente requerida de quimioterapia y por lo tanto el lado e ff efectos resultantes de la toxicidad antifúngica.
Varios estudios describen la protección e ff efecto de los anticuerpos contra la candidiasis que representan fuertes candidatos a vacunas profilácticas. Por ejemplo, mAb C7 y mAb 2G8 que reaccionan con la proteína Als3p [ 82 , 188 ], mAb específico del receptor anti-iC3b [ 189 ] y mAb AB119 anti-célula completa, contra recombinanteCandida albicans La proteína de la pared celular Hyr1 fue protectora en un modelo de ratón profiláctico deCandida infección [ 9 ].
3.6. Aspergillus spp. La aspergilosis es una infección fúngica clínicamente variable, con presentaciones que van desde síndromes menores, como reacciones alérgicas broncopulmonares, hasta afectación pulmonar crónica grave y enfermedad invasiva diseminada [ 190 , 191 ]. La enfermedad se desarrolla principalmente en pacientes gravemente inmunodeprimidos, su ff que provienen de neoplasias hematológicas, que se sometieron a trasplantes de órganos sólidos (principalmente pulmón, riñón o hígado) o trasplantes de células madre hematopoyéticas como los principales grupos de riesgo [ 192 ].
Aspergillus spp. están presentes de forma ubicua en el medio ambiente y se consideran un contaminante nosocomial común [ 193 - 195 ] debido a la dispersión de conidios que, cuando se inhalan, pueden causar IA en huéspedes susceptibles [ 196 ]. Aspergillus fumigatus es la especie más común seguida deA. fl avus, A. niger, A. terreus, yA. nidulans [ 190 , 191 ]. La identificación correcta de las especies infectantes es importante debido a la di ff diferencias entre la supervivencia de los pacientes infectados y la diferencia ff diferentes especies involucradas [ 191 ].A. niger las infecciones se asocian con mejores resultados para los pacientes [ 192 ], mientras que A. terreus las infecciones están relacionadas con los peores resultados [ 197 ]. El di ff Las diferencias en la supervivencia entre las especies infectantes en IA se atribuyen principalmente a ff diferencias en susceptibilidad antifúngica dentro del género [ 197 , 198 ]. Los agentes antimicóticos más comúnmente usados contra IA incluyen azoles (particularmente voricanazol y pozoconazol), equinocandinas y anfotericina B, y estos medicamentos se pueden administrar en combinación [ 191 , 192 , 197 , 198 ]. El voriconazol es el agente de primera línea de uso frecuente [ 192 ], debido a su y ffi per fi les de cacia y toxicidad [ 199 ]. Notablemente,A. terreus es predominantemente resistente a la anfotericina B [ 197 ]. Aunque existen varios medicamentos disponibles para el tratamiento antifúngico de la IA, las tasas de mortalidad siguen siendo inaceptablemente altas [ 192 , 200 , 201 ]. De ahí que el desarrollo de nuevas aproximaciones terapéuticas a esta enfermedad sea cada vez más necesario para afrontar el crecimiento de la población inmunodeprimida [ 202 ].
La inmunidad a la aspergilosis está bien descrita [ 203 ]. Aunque los macrófagos alveolares son una importante primera línea de defensa para matar Aspergillus spp. conidios, neutrófilos, con la función de eliminar las hifas germinadas y los conidios que escapan a la muerte intracelular de macrófagos [ 204 ], son reconocidos como los principales agentes de la respuesta inmune innata anti-Aspergillus [ 203 ]. La inmunidad adaptativa mediada por células define los resultados, ejerciendo un papel en el reclutamiento de fagocitos y la estimulación de la muerte intracelular de hongos, con respuestas Th1 y Th17 asociadas a respuestas protectoras [ 201 , 204 ]. Las respuestas Th2 se clasifican como no protectoras [ 201 ]. Las respuestas mediadas por anticuerpos siguen estando mal caracterizadas
que expresa varias isoformas de CRF1, se encontró in vitro. La inhibición ocurrió solo cuando el anticuerpo se aplicó a esporas en germinación de 0 h, y no después de 6 y 24 h, lo que indica que la actividad es exclusivamente un ff ected las esporas en reposo o en germinación temprana. Tratamiento de ratas con MS112-IIB1 al mismo tiempo y 32 h después de la infección conA. fumigatus conidios, no mostraron disminución en la carga fúngica, pero el fragmento de anticuerpo promovió un aumento significativo en el número de neutrófilos y macrófagos en el sitio de infección [ 207 ].
Polonelli y col. preparó un anticuerpo antiidiotípico utilizando un anticuerpo que neutraliza una toxina asesina (KT) contraCandida. Este
KT se une a receptores de células fúngicas para ejercer su citotoxicidad, y como tanto el receptor como el mAb anti-KT son complementarios a la estructura KT, algunos anticuerpos anti-KT tendrán una estructura secuencial similar o mimetizarán el receptor. Si se genera un anticuerpo anti-idiotípico contra el anti-KT-mAb, su estructura Fab podría imitar la estructura del KT, pudiendo unirse al mismo
receptor al que se une el KT y luego causar la muerte celular. Al usar un mAb contra la toxina asesina 4 (KT-4), que tiene actividad contraC.
albicans, para inmunizar ratones, Polonelli et al. han obtenido la IgM K10 [ 216 ]. Cenci y col. probado la actividad de mAb K10 contraA.
fumigatus y describió la capacidad in vitro de retrasar la germinación de las esporas. Los estudios con el uso de un modelo de trasplante
de médula ósea con depleción de células T en ratones, revelaron que IgMK10 podría proteger a todos los ratones tratados durante más de 60 días, mientras que todo el grupo de ratones de control sucumbió a la aspergilosis el día 6 [ 208 ].
El trabajo de Appel et al. [ 195 ] utilizó mAbs fusionados con la enzima aliinasa, capaz de convertir una sustancia inerte extraída del ajo, la aliina, en el compuesto fungicida bioactivo aliicina. La aplicación de la proteína fusionada con aliina solo da como resultado la conversión en aliicina en la proximidad de la superficie del hongo, causando un daño mínimo a las células huésped que la rodean. Célula enteraA. fumigatus se utilizaron conidios e hifas como antígenos para inmunizar ratones, y los esplenocitos obtenidos generaron un hibridoma contra la superficie del hongo. El mAb IgM MPS5.44 se obtuvo de uno de estos hibridomas con un ffi nidad porA. fumigatus, aunque no se caracterizó el epítopo específico que se unió al mAb. Se encontró que el conjugado MPS5.44-Aliinasa ejerce una actividad fungicida dependiente de la dosis, con un aclaramiento fúngico del 100% a 10 nM, demostrando una alta actividad en comparación con la aliinasa no conjugada, ambos aplicados en cohorte con aliina. Las pruebas in vivo utilizando un modelo pulmonar de aspergilosis dieron como resultado la supervivencia de hasta el 85% de los ratones tratados con conjugado de MPS5.44-Aliinasa.
3.7. Coccidioides spp. Los agentes etiológicos de la coccidioidomicosis o fiebre del valle sonCoccidioides immitis y C. posadasii [ 217 , 218 ]. Coccidioides spp. son patógenos dimórficos, que crecen como hifas en su fase sapróbica y se transforman en esférulas endosporulantes en su fase parasitaria. Cuando se inhalan, las artroconidias, producidas por reproducción asexual, provocan una infección pulmonar primaria progresiva en individuos sanos. Dentro del hospedador, las artroconidias se transforman en esférulas, en las que las endosporas crecen y, una vez maduras, mediante la ruptura de estas esférulas, las endosporas se liberan y se esparcen por el cuerpo, a menudo causando infecciones secundarias y repitiendo el ciclo de infección [ 217 - 220 ].
A lo largo de los años y ff Se han realizado pruebas para generar una vacuna eficaz contra la coccidioidomicosis. Estudios anteriores informaron que las células B son necesarias para una respuesta de vacuna protectora exitosa en modelo animal [ 217 , 221 , 222 ] y podría desempeñar un papel importante en el control deCoccidiodes spp. infección (revisada en [ 217 , 220 ]). Actualmente, el papel de las células B en una respuesta exitosa del huésped aCoccidioides spp. no está completamente establecido y se necesitan investigaciones adicionales en este campo [ 217 ]. Investigaciones anteriores demostraron que títulos elevados de anticuerpos fijadores del complemento son un signo de mal pronóstico en la coccidioidomicosis humana (revisado en [ 220 ]).
Sin embargo, existe evidencia que sugiere que la inmunidad humoral no protege en la coccidioidomicosis [ 220 , 221 ]. Una revisión reciente publicada por Donovan et al. [ 217 ] aborda el papel de las células B en la respuesta del huésped. Los autores destacaron que no hay una evolución sustancial en el conocimiento hasta ahora y tal vez el uso de anticuerpos monoclonales, como se mostró anteriormente con otras infecciones fúngicas, puede ser útil para describir anticuerpos protectores. Aunque los hallazgos anteriores indican la importancia de las células B, los autores revisaron los datos que muestran que los ratones C57BL / 6 tratados con anti-CD
(expresado en células B y puede estar involucrado en la regulación de la activación y proliferación de células B) desarrolló la misma inmunidad que los ratones no tratados [ 217 ]. Para el desarrollo de una vacuna para tratar la coccidioidomicosis, y ff Las empresas deben centrarse en establecer una vacuna que provoque una respuesta inmunitaria celular protectora [ 220 ].
3.8. Pneumocystis spp. Pneumocystis jirovecii ( previamente descrito comoPneumocystis carinii) es un hongo patógeno oportunista que ff afecta principalmente a pacientes con inmunidad deteriorada, especialmente pacientes con VIH / SIDA [ 223 - 225 ]. Otros grupos de riesgo importantes incluyen pacientes con cáncer, receptores de trasplantes y pacientes que reciben diversas terapias inmunosupresoras. Pacientes conP. jirovecii La neumonía (PjP) suele presentarse con disnea, tos seca, temperaturas normales, fiebres de bajo grado y, en casos graves, los pacientes pueden presentar insuficiencia respiratoria. La colonización pulmonar asintomática puede diagnosticarse en pacientes sin VIH / SIDA o no inmunodeprimidos, que pueden convertirse en reservorios de diseminación a pacientes inmunodeprimidos desdePneumocystis puede transmitirse de persona a persona por vía aérea (revisado en [ 226 , 227 ]). Además, incluso cuando la infección se resuelve,P. jirovecii puede persistir la colonización en el huésped durante meses [ 19 ].
Los corticosteroides, que se utilizan típicamente para suprimir la inflamación, no benefician significativamente a los pacientes con PjP [ 228 - 232 ]. Además, los pacientes sometidos a terapias inmunomoduladoras con anticuerpos monoclonales, incluidos los antagonistas de TNF-alfa, antagonistas de CD52, bloqueadores del receptor de CD20 y muchos inhibidores de citocinas, se han asociado con el desarrollo deP. jirovecii infecciones [ 19 ]. La investigación en un modelo murino demostró el papel de las células B en la respuesta inmune contra PjP [ 233 ]. La quimioterapia basada en anti-CD20 es un tratamiento convencional para pacientes con neoplasias hematológicas que no están infectadas por el VIH, ya que ff ers superior supervivencia del paciente [ 234 ]. Según Elsegeiny et al. [ 235 ] Se podrían necesitar células B CD20 + para cebar las células T CD4 + contraPneumocystis
spp. En este estudio, los ratones tratados con anti-CD20 tenían respuestas de células de tipo II reducidas aPneumocystis, y las células CD4 + de ratones empobrecidos tenían un deterioro intrínseco en su capacidad para eliminarPneumocystis células, lo que indica que la PjP nosocomial podría estar relacionada con el paciente que está inmunosuprimido e infectado por una cepa antigénicamente distinta dePneumocystis que la inmunidad humoral previa es ineficaz ff eficaz para evitar [ 235 ].Pneumocystis spp. tiene un proteoma extracelular dinámico resultante del cambio de las principales glicoproteínas de superficie, que podrían emplearse para resistir la respuesta inmune del huésped [ 235 , 236 ]. La terapia de primera línea para activosPneumocystis infección, porPneumocystis profilaxis [ 5 - 7 ], y el tratamiento dePneumocystis- El IRIS relacionado es trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) [ 237 , 238 ]. Sin embargo, TMP-SMX se puede asociar con varios lados y ff efectos, como erupción cutánea y citopenia, y tiene la limitación de no recomendarse para pacientes con insuficiencia renal ffi alergia a la deficiencia o derivados de las sulfas [ 239 - 241 ], que puede limitar su uso [ 242 ]. Otros tratamientos indicados como terapia de segunda línea, como la pentamidina y la dapsona, tienden a tener tasas de fracaso más altas [ 239 , 240 ].
A pesar de la disponibilidad de e ff antibióticos eficaces, debido al fracaso para controlar adecuadamente la inmunopatogénesis durante el tratamiento, las tasas de mortalidad entre los pacientes que desarrollan PjP grave siguen siendo altas [ 224 ]. Dado que la lesión pulmonar inflamatoria mediada por el sistema inmunitario es un componente importante de la patogénesis de PjP [ 243 - 245 ], se necesitan con urgencia estrategias alternativas para suprimir la inmunopatogenia mientras se erradica la infección.
El papel de la terapia con mAb en el control de la inflamación agravada relacionada con la infección se ha explorado poco [ 225 ]. Sin embargo, la evidencia sugiere que los anticuerpos pueden brindar protección contraP. jirovecii. Transferencia pasiva de suero provocada por inmunización [ 246 ] o profilaxis con anticuerpos monoclonales que reconocen epítopos de superficie enP. jirovecii proporcionó inmunidad protectora en ratones inmunodeficientes [ 35 ].
Se descubrió que la sulfasalazina (SSZ), un inmunomodulador, reduce la gravedad de la PjP en ratones cuando se administra antes del inicio de la respuesta inmunitaria pulmonar patógena [ 247 ]. La combinación de SSZ más anti-Pneumocystis Los anticuerpos redujeron la gravedad de la insuficiencia respiratoria relacionada con la PCP, mejoraron la fagocitosis de macrófagos dePneumocystis células dentro de los pulmones, acelerando su
Sin embargo, el factor económico todavía no es ideal para la gran introducción de mAb en la terapia de enfermedades infecciosas debido a los altos costos de descubrimiento y producción de fármacos. Hasta la fecha, la FDA de EE. UU. Autorizó solo cuatro mAb para el tratamiento de enfermedades infecciosas. Palivizumab fue aprobado para su uso en la prevención de infecciones del tracto respiratorio causadas por el virus respiratorio sincitial (VSR) [ 27 , 255 ]. Raxibacumab, en 2012, y Obiltoxaximab, en 2016, fueron aprobados para terapia en el tratamiento y profilaxis de pacientes con exposición o enfermedad porBacillus Anthracis [ 27 , 256 , 257 ]. El bezlotoxumab fue aprobado, en 2016, como tratamiento para prevenir la recurrencia deClostridium di fficile
infección [ 258 ]. Actualmente, no existen inmunoterapias o vacunas aprobadas para el tratamiento o la prevención de infecciones fúngicas.
A pesar de di ffi Las culturas, la creciente resistencia de los microorganismos a los fármacos terapéuticos habituales, el descubrimiento de patógenos nuevos y emergentes y nuestro conocimiento cada vez más profundo de las interacciones patógeno-huésped, han aumentado la atención de la industria farmacéutica, más allá de la comunidad académica, al potencial de las terapias anticuerpos contra micosis. Aunque la mayoría de los enfoques basados en mAb son específicos de la enfermedad, también existe la posibilidad de usar mAb para antígenos presentados en diversos hongos, como la melanina, HSP60 y otros objetivos, para desarrollar tratamientos antimicóticos universales, incluso mediante el uso de mAbs para administrar cargas útiles letales. a los hongos mediante radioinmunoterapia [ 41 , 259 ]. Las décadas de experiencia con mAbs en enfermedades fúngicas sirven de base sólida para aumentar la e ff Orts para llevar la terapéutica mAb contra patógenos fúngicos en la práctica clínica.
Contribuciones de autor: CB, SAR, BK, FVB y LOS. NDM preparó todo el manuscrito (curación de datos y redacción - revisión). JDN, LRT y CPT participaron en la edición del manuscrito. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.
Fondos: Esta investigación fue financiada por FUNDAÇ LOS EL APOYO A LA INVESTIGACIÓN ESTATAL EN S LOS O PAULO (FAPESP), subvenciones número 2016 / 08730-6, 2018 / 26402-1, 2017 / 25780-0. Consejo Nacional de Desarrollo Científico yo y Tecnología los (CNPq 420480 / 2018-8), Programa PEC-PG y Coordinación los la mejora del personal de N yo Nivel superior (CAPES).
Conflictos de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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