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TEMA 26. Aspectos relevantes de la Virología
en la actualidad.
(I) Vías de transmisión de las infecciones virales. Virus de especial relevancia en salud.
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). (II) Virus de plantas. Agentes subvirales. (III) Virus emergentes. (IV) Aplicaciones de los virus en biomedicina y biotecnología.
Mecanismos de transmisión de virus:
Aire: Se propulsa a través del estornudo, al hablar o toser… (Gripe, Sarampión, Paperas, Rubéola…)
Por artrópodos: mediante chupadores de sangre… (Fiebre amarilla, Dengue…)
Contacto directo … (VIH, HSV, Rinovirus, Rabia…)
Por alimentos y agua … (Poliovirus, HAV…)
Virus DNA sin envuelta lipídica:
Parvoviridae:
- Son virus muy sencillos y entre 18-26 nm de diámetro.
- Simetría icosaédrica.
- Genoma lineal. Preferentemente encapsidan ssDNA (-).
- Poseen dos grupos mayoritarios de genes: NS (los genes para proteínas no estructurales: regulación y replicación) y los S (estructurales: cápsida).
- El genoma tiene secuencias palindrómicas (abb'cc'a'd) imprescindibles para la replicación.
- La entrada se realiza a través de receptores específicos (el del B19 está muy caracterizado). La replicación se realiza en el núcleo y requiere fase S del ciclo celular.
- El hecho de replicar en células en división, PERO NO INDUCIR DIVISIÓN CELULAR, es crucial para posibles tratamientos contra el cáncer.
- Infectan un amplio rango de aves y mamíferos. El 70-90% de la población humana es seropositiva.
- Suelen producir en humanos infecciones asintomáticas y sólo B produce la infección de los eritrocitos del cordón umbilical produciendo cierto tipo de anemia fetal y abortos.
- En 2005 se ha propuesto la caracterización de un nuevo parvovirus humano: BOCAVIRUS (HBoV).
Papillomaviridae:
- Viriones de 55 nm de diámetro. Icosaédricos.
- El virus tiene una molécula dsDNA circular.
- Tras unirse a un receptor específico, el virus se descapsida y el DNA se transporta hasta el núcleo.
- Existe una fase de transcripción temprana y tardía.
- Los viriones se liberan por lisis de la célula infectada.
- En pocos casos, el DNA puede integrarse en el genoma celular.
La infección parece que se produce por microlesiones en las células de la capa basal de la piel. Para el contagio hace falta contacto estrecho…
Son altamente específicos de huésped y tejido.
- No replica eficientemente en cultivos celulares.
- El nombre deriva del latín: papilla (pústula) y sufijo griego "oma" (tumor).
- Esta implicado en la producción de las típicas verrugas virales (tumores benignos).
- Algunos tipos de HPV (16 y 18) implicados en la producción de tumores: Carcinoma de cuello de útero (línea celular HeLa deriva de uno de ellos…).
- Parte de su poder de malignificación se debe a la unión de las proteínas virales E6 y E7 a las proteínas celulares antioncogénicas p53 y Rb, respectivamente.
Polyomaviridae:
- Posee genes tempranos (E1A, E1B, D2, D3 y E4), intermedios y tardíos (L).
- Por mecanismos complicados de splicing se forman diferentes mRNA maduros.
- La transcripción se hace desde las dos cadenas del DNA viral.
- Como la mayoría de los virus DNA, la replicación se lleva a cabo en el núcleo.
Virus DNA con envuelta lipídica:
Herpesviridae:
■
El nombre de esta familia viral viene del griego “Herpein” (algo así como deslizarse, aludiendo a su capacidad de pasar de infección crónica a latente y de aquí a recurrente).
■ Ampliamente distribuida en la naturaleza.
■ De los más de 100 tipos diferentes de herpesvirus, 8 se han encontrado en humanos: HSV-1 y 2; Varicela; Epstein-Barr; Citomegalovirus, HHV6, 7 y 8.
■ Son virus dsDNA. Con un tamaño entre 150- 300 nm y cápsida icosaédrica.
■ Cápsida, un material amorfo que la rodea denominado Tegumento y una Envuelta lipídica con glicoproteínas virales en la superficie (más de 10 diferentes).
■ El DNA es grande y tiene secuencias repetidas internas y terminales.
■ Todos los herpesvirus codifican para un gran número de enzimas implicadas en el metabolismo de los ácidos nucleicos (timidina quinasa, sintetasa, dUTPasa, ribonucleotido reductasa), síntesis del DNA (DNA polimerasa, helicasa, primasa) y procesamiento de proteínas (proteina quinasa, etc.).
■ La síntesis del DNA y el ensamblaje de la cápsida ocurre en el núcleo.
■ Estos virus son capaces, tras una infección aguda, de producir latencia en el huésped infectado, durante la cual, solo un muy pequeño número de tránscritos virales son producidos.
El Comité Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV) ha clasificado a los
herpesvirus en 3 subfamilias, basándose en sus propiedades biológicas:
- Alfaherpesvirinae (HSV-1, 2, VZV ó HHV-3):
- Tienen un rango variable de posibles huéspedes y alta capacidad para establecer latencia principalmente en ganglios sensoriales.
- Betaherpesvirinae (CMV ó HHV-5, HHV-6, HHV-7):
- Tienen un rango de huésped muy estrecho. El ciclo reproductivo es lento y el virus puede permanecer en latencia en glándulas secretoras, células linfoides, riñón y otros tejidos.
- Gammaherpesvirinae (EBV ó HHV-4, HHV-8):
- Existen virus específicos de linfocitos T y B. Están implicados en dos tipos de tumores: Linfoma de Burkitt y carcinoma nasofaríngeo.
HSV-1: El genoma organizado en dos componentes: L (long) y S (short). Cada uno de ellos consta de secuencias únicas
(UL y US), no repetidas, flanqueadas por repeticiones invertidas.
- Dentro de la célula infectada, la RNA polimerasa celular transcribe en 3 bloques: Inmediatamente tempranos (IE: regulación, replicación, transcripción), tempranos (E: transcripción de los genes tardíos) y tardíos (L: estructurales).
- El DNA viral circulariza y la replicación se lleva a cabo mediante el proceso del círculo rodante.
- El ensamblaje se produce en el núcleo. La cápsida con el DNA se une a la membrana interna nuclear y pierde y adquiere varias veces lípidos celulares..
- La infección primaria ocurre a través de alguna pequeña herida en el epitelio nasal o bucal, a través de los ojos o de los genitales.
- Los virus de esta familia pueden infectar tanto vertebrados como invertebrados. Existen patógenos humanos dentro de la mayoría de los géneros.
- El virus más conocido de esta familia es el de la viruela humana, la cual fue erradicada a través de la OMS.
- El genoma consiste en una molécula de dsDNA covalentemente “cerrada” (NO CIRCULAR). Existen repeticiones terminales.
- La densidad de genes es muy alta. No se han visto intrones y ambas cadenas son transcribibles.
- El virus codifica para muchas proteínas involucradas en transcripción, modificación de proteínas o ácidos nucleicos.
- (^) El proceso de replicación se produce por la introducción de "nicks" en el genoma.
- Tanto la replicación como el ensamblaje se llevan a cabo en el citoplasma.
- El ensamblaje final es complicado. La membrana lipídica se suele coger del aparato de Golgi.
- El virión puede liberarse paulatinamente (virus con envuelta) o puede destruir la célula (virus sin envuelta).
- Vaccinia, herramienta importante en biología molecular como vector recombinante.
- (^) Hacia el siglo XI ya se realizaron las primeras "vacunaciones caseras", mediante las costras de los enfermos más leves...
- En 1796, Edward Jenner trabajó con "Cowpox" para producir la primera vacuna eficaz contra la viruela. La probó en el niño James Phipps...
Asfarviridae:
■ El virus tipo de esta familia es el Virus de la Peste Porcina Africana (VPPA = African swine fever virus: ASFV).
■ Están formados por un “core” rodeado de una membrana lipídica y por fuera una cápsida icosaédrica. Toda la estructura está rodeada de una envuelta externa dando un total de 175-215 nm al virión.
■ El genoma consiste en una molécula lineal, covalentemente cerrada (como los poxvirus).
■ La replicación y transcripción (temprana, intermedia y tardía) es parecida a los poxvirus. El DNA se lee en ambas direcciones.
■ El virus replica principalmente en macrófagos porcinos.
■ La infección del cerdo doméstico por este virus supuso un problema enorme para la ganadería española (fue endémico en la península ibérica desde 1960-1995).
■ (^) Actualmente está controlado. Hay varias vías de transmisión que van desde las picaduras de garrapatas (que actúan de reservorio), hasta la ingestión de material contaminado.
Hepadnaviridae:
- Son virus esféricos (algunas veces polimórficos) de 40-48 nm de diámetros. Tienen una nucleocápsida icosaédrica (core). Alrededor está la envuelta formada por proteínas HBsAg del virus y lípidos del Retículo Endoplásmico y Golgi.
- El virus más conocido de este grupo es el de la Hepatitis B (HBV).
- Como se produce un exceso de proteínas víricas, se pueden formar y circular por sangre filamentos y partículas esféricas.
- El genoma consiste en una molécula de DNA circular, que parcialmente es ssDNA y no está, el círculo, covalentemente cerrado.
- Poseen la enzima RETROTRANSCRIPTASA.
- El DNA podría integrarse en el genoma celular y estar implicado en la producción de HEPATOCARCINOMAS.
- El hígado es la diana principal de infección…
- El virus se transmite por contacto íntimo y a través de objetos compartidos contaminados.
- Después de una infección aguda, se puede pasar a una infección crónica con producción continua de virus.
- En ocasiones, esta cronicidad acaba en cirrosis y, de aquí, un buen número desarrollará cáncer hepático.
- Actualmente, la incidencia de hepatitis B está descendiendo debido a la efectividad de la vacuna contra el virus.
- Una teoría muy reciente y todavía por estudiar es que el daño hepático se debe a la inducción de APOPTOSIS por el virus.
- Aphthovirus (El virus de la fiebre aftosa)
■ (^) El nombre viene del griego (pico = pequeño).
■ El virus consiste en una cápsida icosaédrica de alrededor de 22-30 nm, desnuda.
■ El virus, para su entrada en la célula, se une a un receptor específico.
■ El RNA de entrada ya actúa como mensajero. Codifica para una sola POLIPROTEINA que, mediante una proteasa codificada por el propio virus, se va cortando dando las diferentes proteínas virales.
■ En el extremo 5‘, el genoma no tiene la estructura típica de los mRNA (cap), sino que tiene una proteína propia, VPg unida covalentemente.
■ En el extremo 5' existe una estructura muy característica importante para replicación y PARA RECONOCIMIENTO POR PARTE DEL RIBOSOMA (IRES = Internal Ribosome Entry Site).
■ Todo el proceso viral ocurre en el citoplasma, como casi todos los virus RNA.
■ La replicación del RNA viral empieza poco después de la infección, formando cadenas RNA (-) que, a su vez, servirá para sintetizar nuevas cadenas (+). (replicasa viral).
■ Casi todo los picornavirus son específicos de especie.
■ Las vías de transmisión de estos virus son varias: fecal-oral, aérea, etc.
■ La infección primaria del virus de la polio se desarrolla desa o a en el tracto gastrointestinal (género Enterovirus ) y, la infección suele ser asintomática, pero de aquí puede pasar al SNC ocasionando infecciones severas que pueden conducir a la parálisis y muerte.
■ Normalmente, la infección es LITICA, aunque procesos de inducción de APOPTOSIS han sido estudiados.
- (^) Fiebre Aftosa infecta animales con pezuñas, principalmente. Se han descrito hasta 70 especies animales susceptibles. Produce unas vesículas denominadas "Aftas" en patas y boca.
- El virus de la hepatitis A infecta células epiteliales, intestino delgado y hepatocitos. Es un virus que se transmite via fecal-oral (contaminaciones de aguas) y produce una hepatitis aguda. No es responsable de los daños crónicos vistos con el virus de la hepatitis B ó C.
- Polémica sobre el origen del SIDA y la vacuna de la polio…
- Hillari Koprowski y Stanley Plotkin, competidores de Sabin por la vacuna contra la polio hicieron un ensayo en la década de los 50 en la actual República Democrática del Congo…
- Coincidió casi en fecha y lugar con la aparición de los primeros casos de SIDA… ¿Casualidad?
- El periodista Edward Hooper, en su libro The River, sostuvo que no, que no era casualidad…
- Un comité científico descartó la posible conexión…
- Sin embargo, hoy se ha descubierto que si bien el VIH no parece que se contagiara de las vacunas contra la polio, sí el virus SV-40, implicado en la aparición de algunos linfomas…
Virus dsRNA sin envuelta lipídica:
Reoviridae:
- Aunque tienen simetría icosaédrica, pueden aparecer con forma casi esférica. Con un diámetro entre 60-80 nm, está compuesto por UNAS CAPSIDAS formada por proteínas dispuestas en varias capas CONCÉNTRICAS.
- Algunos reovirus pueden causar problemas respiratorios y, otros, fuertes diarreas, sobre todo entre los 6 y 24 meses de edad, como es el caso de los ROTAVIRUS.
- Las vías de transmisión van desde las orofecales hasta mediante artrópodos como vectores.
- El virión contiene 10-12 segmentos de dsRNA lineal.
- La transcripción, obviamente, se produce a través de la cadena RNA (-).
- (^) Se encapsida la cadena RNA (+) y de ésta se sintetiza la (-) antes de completar la cápsida.
Flaviviridae:
■ En esta familia se encuentran virus como Hepatitis C ( género Hepacivirus ) o El virus de la fiebre amarilla o Dengue (género Flavivirus ).
■ Parecido a los togavirus (antes estaban unidos ambos taxones), cápsida icosaédrica.
■ RNA (+) con un único ORF que formará una poliproteína que tendrá que ser, posteriormente, procesada.
■ En el caso de los Flavivirus , el rango de huésped es muy amplio y la transmisión suele ser debida a artrópodos, principalmente mosquitos y garrapatas (zonas tropicales y subtropicales).
■ El virus de la Hepatitis C es uno de los últimos caracterizados de esta familia. Desde hace 20 años se ha podido identificar como causante de los casos de hepatitis no A, no B.
■ Más del 2% de la población mundial puede ser portador (sin saberlo) o padecer algún tipo de cronicidad.
■ Tras una infección aguda, más del 70 % cronifican y, de aquí, hasta un 20 % pueden desarrollar cirrosis o, incluso, hepatocarcinoma. El tratamiento actual es con Interferón y Ribavirina.
Coronaviridae:
- Los coronavirus se descubrieron en pollos en 1937. Partículas irregulares, de unos 60-220nm de diámetro, envuelta externa y proyecciones que forman una corona...
- (^) El genoma es RNA (+) (el mayor entre los virus RNA).
- La replicación es lenta. Requiere alrededor de 24 horas...
- Pueden infectar mamíferos y aves y puede producir Síndromes respiratorios neurológicos…
- Normalmente, las infecciones son autolimitadas.
- (^) El virus más conocido últimamente es el causante del SARS.
SARS: Síndrome Respiratorio Agudo Severo. Produce neumonía con fiebre, tos seca, dispnea (respiración entrecortada), dolor de cabeza...
- Puede llegar a causar muerte como un daño grave alveolar.
- La epidemia surgió en febrero del 2003 en la provincia de Guangdong, en China y llegó a causar cerca de los 1000 muertos.
- Curiosamente, este virus crece bien en Vero (células de mono) y produce un fuerte efecto citopático.
- Se transmite a través de la tos y el estornudo, aunque también a través de objetos contaminados. Suele ser “fatal” en un 4% de los casos, según la OMS...
Virus ssRNA (-)
Orden Mononegavirales:
- Dentro del Orden Mononegavirales vamos a estudiar 3 de las 4 familias existentes: (Filoviridae, Paramyxoviridae, Rhabdoviridae).
- Todas estas familias tienen ssRNA (-) lineal.
- (^) Estas familias están relacionadas filogenéticamente y también en muchos de sus aspectos del ciclo viral.
- Los viriones son estructuras alargadas, pseudoesféricas o en forma de U, con envuelta y proyecciones proteicas.
- Generalmente, los genes NO SOLAPAN, y la síntesis de mRNA se hace de forma secuencial.
- El ciclo viral se desarrolla en el citoplasma.
Filoviridae:
■
Los viriones tienen forma baciliforme o filamentosa que puede llegar a tener hasta 14.000 nm!!! de longitud y unos 80 nm de diámetro.
■ (^) La envuelta proviene de la membrana plasmática celular y tiene proyecciones virales. La nucleocápsida central es helicoidal.
■ Dentro de esta familia, se encuentran los virus más temidos por el hombre moderno (Ebola, Marburg).
■ El reservorio natural se piensa que son los murciélagos frutícolas.
- Los viriones tienen forma de U con unos 100-430 nm de longitud por 45-100 de diámetro.
- Como en otros virus, en la replicación, se forman IR (intermedios replicativos) de varias cadenas (+) formándose al mismo tiempo del molde (-), y de estas (+) se vuelve a sintetizar varias (-).
- Tienen un rango de infección muy amplio: vertebrados, invertebrados, plantas…
- La transmisión se puede producir por fluidos corporales en aerosoles, por contacto, mordedura o como infección venerea.
Orthomyxoviridae (NO pertenece al orden Mononegavirales):
■ El virus de la Gripe es el más conocido.
■ Son virus esféricos (con excepciones que son filamentosos), 80-120 nm.
■ Con envuelta lipídica (de la membrana celular) con glicoproteínas y proteínas no glicosiladas virales produciendo proyecciones desde la superficie.
■ En esta membrana lipídica, el virus insertará sus dos glicoproteínas más populares, la Hemaglutinina (HA) y la Neuraminidasa (NA), implicadas en el acceso y unión del virus a la celular.
■ Rodeando la nucleocápsida se encuentra la proteína de la Matriz (M).
■ La nucleocápsida, con el genoma ssRNA(-), está segmentada y tiene simetría helicoidal.
■ Según el género (A, B o C) existe diferente número de segmentos.
■ Cada segmento puede codificar proteínas diferentes.
■ Esta característica, junto con la alta tasa de mutación durante la replicación del virus, determinan la variabilidad víral.
■ La transcripción se realiza EN EL NUCLEO CELULAR. Existen genes solapantes y procesamientos con splicing.
■ Si durante la infección de un mismo organismo coinciden dos viriones distintos, pero del mismo género, éstos podrían intercambiarse segmentos de RNA, originando partículas víricas distintas a las que infectaron inicialmente la célula.
■ Además, las proteínas HA y NA son antigénicamente muy variables, conociéndose hasta 16 subtipos para HA y 9 para NA, de forma que se
debe hablar del virus de la gripe por subtipos HxNy, donde “x” puede variar del 1 al 16 e “y” del 1 al 9.
Drift: cambios paulatinos…
Shift: Intercambio de segmentos…
■ Estos virus producen enfermedades respiratorias y se ha descrito transmisión entre diferentes especies. Se pueden transmitir por aerosoles y a través del agua, heces o desechos contaminados.
■ A lo largo del siglo XX, las infecciones a humanos más frecuente con el virus de la gripe A se han debido a los serotipos H1N1, H2N2 y H3N2.
■ No obstante, como desgraciadamente hemos podido comprobar, virus que infectan básicamente aves como el H5N1 o H9N2 pueden saltar e infectar humanos llegando a producir su muerte.
■ Mutaciones durante la replicación pueden ampliar el espectro de acción del virus a todo el cuerpo, incluyendo el corazón y el cerebro.
■ Estudios, realizados sobre muestras de cadáveres conservados desde la gran pandemia de gripe española de 1918, demuestran que mutaciones en la proteína HA aviar, hicieron que el virus fuera capaz de infectar y propagarse entre los humanos.
■ Si el virus aviar H5N1 y el humano H3N2 coincidieran en el mismo huésped, podría originarse un nuevo virión con la mortalidad extrema del virus de pollo y la capacidad de transmisión entre humanos.
■ (^) En la panepidemia de gripe del año 1918 (gripe española) murieron entre 30-50 millones de personas en todo el mundo. Los americanos (y no los españoles) que vinieron a Europa a luchar en la primera Gran Guerra la trajeron consigo...
■ La gripe A es, con diferencia, la más virulenta, la que produce los síntomas más graves y la de mayor variabilidad antigénica. Asimismo, la gripe A ha sido la causante de las mayores pandemias sufridas en la historia de la humanidad.
Retroviridae:
- Los retrovirus constituyen algunos de los agentes patógenos más importantes de las últimas décadas.
- Agrupa virus de distinta naturaleza: virus capaces de producir cáncer, enfermedades autoinmunes, inmunodeficiencias (VIH causa el SIDA, que afecta a millones de personas)
- La replicación se realiza en los siguientes pasos:
- (^) RT: transcribe una de las 2 copias del RNA en un cDNA que, a continuación, pasa a dsDNA, todo esto utilizando un tRNA celular, pero que puede llevar el virión, como primer.
- Este dsDNA va al núcleo y ahí puede integrarse en el genoma celular formando un provirus. Una vez integrado, al azar, este DNA ya no puede transposonizarse.
- El provirus puede ser transcrito por la RNA pol II celular en mRNA viral y continuar el ciclo…
- Encapsidación del RNA en las nucleocápsidas, en el citoplasma.
- Durante la salida, toman la envuelta con las glicoproteínas virales de la membrana plasmática celular.
- La RT muestra 3 actividades: Sintetiza DNA a partir de RNA; Sintetiza DNA con DNA como molde y degrada el RNA una vez formado el híbrido RNA:DNA.
- El gen implicado en inducir tumores se denomina ONCOGEN, y produce una proteína que rompe el estrecho control de la división celular. Una célula normal contiene secuencias parecidas a estos oncogenes y se denominan PROTOONCOGENES, normalmente implicadas en el control del crecimiento celular.
- La transmisión puede ser por varias rutas: sanguínea, saliva, sexual y puede pasar de madre al feto.
VIH:
- Sin duda, el retrovirus más conocido es el VIH, causante del SIDA.
- Este virus infecta linfocitos T (principalmente) que juegan un papel crucial en la respuesta inmune, por lo que la defensa inmunológica se rompe.
- Se producen multitud de infecciones oportunistas causantes de la enfermedad: Candidiasis, Tuberculosis, Linfoma de Burkitt (EBV), Sarcoma de Kaposi (HHV-8)…
- Las terapias actuales se centran en varios frentes: Análogos de nucleótidos (AZT: Azidotimidina), Inhibidores de la proteasa, integrasa o de la entrada viral…
- El virión tiene un núcleo con forma cónica. La envuelta lipídica deriva de la membrana de la célula hospedadora.
- La glicoproteína expuesta en la superficie (SU, gp120) está anclada a través de la proteína transmembrana (TM, gp41).
- En el interior se encuentra las proteínas de la matriz y cápsida, que encierra dos copias del genoma viral estabilizado por la proteína de nucleocápsida.
- Además de encontrarse varias copias de la proteasa (PR), retrotranscriptasa (RT) e integrasa (IN).
- El genoma de VIH es complejo. Además de los genes típicos ( gag-pro, pol, env ), existen otros reguladores ( tat, rev, nef, vif, vpr, vpu ).
Epidemiología y tratamiento:
■ En el conjunto de nuestra pequeña aldea global, hemos pasado de unos 37.5 millones de infectados por el VIH, en 2003, a algo más de 40 millones.
■ Centrándonos en nuestro país, los datos hablan de unos 140. infectados, 10.000 de los cuales son menores de 15 años y 27. mujeres (entre 15 y 49 años).
■ (^) Aunque la incidencia de SIDA en España sigue un claro descenso que ronda el 10% anual desde 2002, seguimos siendo uno de los países de Europa Occidental con más infección por VIH.
■ Baleares, la Rioja y Madrid (por este orden) las Comunidades Autónomas más castigadas.
Prevención y tratamiento:
■ Las medidas de prevención son muy conocidas: control de transfusiones y hemoderivados, evitar intercambio de jeringuillas y métodos barrera en las relaciones sexuales.
■ Con cesárea programada y tratamiento farmacológico disminuye el riesgo de contagio vertical de madres a neonato.
■ Vacunación : Es un desafío debido a la tasa de mutación del virus y a su capacidad de permanecer latente y oculto en células del linaje mieloide. Se están haciendo nuevos abordajes con diferentes proteínas virales, pero todavía estamos a años de un tratamiento preventivo altamente eficaz.
■ Virus de plantas:
- Mosaico amarillo en lechuga causado por
El virus del mosaico de la lechuga
