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TEMA 27 INMUNOLOGÍA. Inmunidad e
infección.
Concepto de infección. Inmunidad innata y específica. Visión general de la respuesta inmune. Antígenos y anticuerpos. Linfocitos y receptores. Diversidad clonal de linfocitos B. Activación y citoquinas. Anticuerpos monoclonales. Técnicas inmunológicas básicas.
Concepto de infección:
Infección es el término clínico para la colonización de un organismo huésped por especies exteriores. En la utilización clínica del término infección, el organismo colonizador es perjudicial para el funcionamiento normal y supervivencia del huésped, por lo que se califica al microorganismo como patógeno.
Wikipedia
Infección : Acción y efecto de infectar o infectarse - Dicho de algunos microorganismos patógenos, como los virus o las bacterias: Invadir un ser vivo y multiplicarse en él.
RAE
Inmunidad:
- Inmunidad : immunis (libre de carga).
- (^) A principio del siglo XX, Landsteiner y otros investigadores desarrollaron los términos de anticuerpo para las proteínas del suero que participan en la inmunidad humoral y antígenos para las sustancias que se unían a los anticuerpos y/o que generaban la producción de los mismos.
Inmunidad innata y adaptativa (específica):
La defensa frente a los microorganismos está mediada por las reacciones precoces de la inmunidad innata y por las reacciones tardías de la inmunidad adaptativa.
■ La Inmunidad innata (también llamada natural o nativa) está constituida por mecanismos existentes antes de que se desarrolle la infección.
- Producen respuestas rápidas a los microorganismos.
- Los componentes principales son: Barreras físicas y químicas, células fagocíticas, células citocidas naturales y proteínas sanguíneas (principalmente el sistema del complemento).
■ La Inmunidad adaptativa (también llamada específica o adquirida) se estimula tras la exposición al agente infeccioso. Discrimina entre diferentes microorganismos y los componentes principales son los linfocitos y sus productos.
- Hay dos tipos de respuesta inmunitaria adaptativa, la inmunidad humoral (producción de anticuerpos) y la inmunidad celular.
- Por otra parte, la inmunidad frente a un antígeno extraño puede ser:
- Activa (se induce por la exposición a dicho antígeno o estructura específica inmunogénica).
- Pasiva (se transfiere externamente al individuo ya elaborada).
Para que un posible agente infeccioso se establezca en el organismo tiene que salvar las diferentes barreras de defensa disponibles. Diferencias fisiológicas (temperatura corporal o sanguínea, por ejemplo), anatómicas (pelo, pluma, escamas…) o la nutrición hacen que haya diferente susceptibilidad a infecciones.
Aspectos Generales de la Respuesta Inmune:
Inmunidad Innata:
Previamente: barreras físicas, químicas o biológicas:
- La piel y los tejidos mucosos.
- Las glándulas sebáceas de la piel segregan ácidos grasos que hacen bajar el pH y protege de patógenos…
- Las células epiteliales ciliadas de las superficies mucosas (moco).
- En la sangre también hay proteínas bactericidas como las llamadas betalisinas que puede destruir la membrana bacteriana…
- La propia microbiota natural que coloniza nuestro organismo.
- La resistencia natural del huésped puede modificarse por:
- La edad (diferente microbiota y más facilidad de colonizar en niños o menor defensa inmunológica en ancianos).
- Humoral : los anticuerpos producidos por linfocitos B. Principal mecanismo de defensa frente a los microorganismos extracelulares y sus toxinas.
- Celular es llevada a cabo principalmente por linfocitos T. Principal mecanismo de defensa frente a microorganismos intracelulares, tales como virus y algunas bacterias.
Entre las características principales de la respuesta adaptativa se encuentran:
- Especificidad: Microorganismos distintos estimulan respuestas distintas.
- Diversidad: Respuesta frente a una gran variedad de microorganismos.
- Memoria: Exposiciones repetidas producen respuestas aumentadas.
- Especialización: Respuestas óptimas frente a diferentes microorganismos.
- Autolimitación: Regulación (estado basal) tras la activación (homeostasis).
- Ausencia de autorreactividad: Se impide la lesión del huésped.
No obstante, y a pesar de lo dicho anteriormente, en ocasiones se producen fallos en la respuesta inmune , pudiéndose englobar en 3 casos diferenciados:
■ Inmunodeficiencia , que puede ser total (inmunosupresión).
■ Hipersensibilidad ó Alérgias. Reacción exagerada.
■ Autoinmunidad: Respuesta contra lo propio.
Respuesta primaria y secundaria:
Se pueden producir dos tipos de respuestas adaptativas principales frente a un antígeno:
- (^) Respuesta primaria : Tras una primera inoculación del antígeno. La respuesta es más lenta y débil que la secundaria. El tipo de inmunoglobulinas y células implicadas puede variar y, tras un cierto tiempo de respuesta, disminuye.
- Respuesta secundaria : Tras una segunda exposición al antígeno, la respuesta inducida es mucho más rápida, puede ser del orden de 10- veces mayor que la primaria mucho más duradera. Aunque con el tiempo acaba disminuyendo, nuevas dosis (dosis de recuerdo utilizadas en vacunación) elevan rápidamente los niveles de anticuerpos.
Antígenos, determinantes antigénicos y haptenos:
■ Antígenos (proteínas, polisacáridos, glicoproteínas…) anti body gen erators: Molécula que se une a un anticuerpo o, formando un complejo con moléculas del MHC, a un TCR.
■ Cada antígeno puede tener varios determinantes antigénicos o epítopos …
■ Epítopo : Porción específica de un antígeno macromolecular al cual se une un anticuerpo. Es sinónimo de determinante antigénico.
■ Hapteno: Moléculas pequeñas que por sí mismas no inducen la respuesta inmune, pero que en combinación con otras moléculas proteicas de mayor tamaño ( carrier ) pueden promover la producción de anticuerpos contra ella. Del latín haptein , agarrar, un ejemplo es la penicilina…
Células y órganos del sistema inmune:
- La respuesta inmune madura y se activa en Órganos Linfoides primarios (Centrales) y secundarios (Periféricos), respectivamente.
- Los órganos periféricos concentran eficazmente los antígenos que han penetrado a través de las puertas de entrada habituales (piel, tracto gastrointestinal y respiratorio).
- La sangre y la linfa pueden conducir a los diferentes microorganismos a órganos específicos de respuesta inmune.
- La linfa constituye un sistema de drenaje paralelo al sanguíneo que comunica diferentes ganglios linfáticos capaces de filtrar los microorganismos y ponerlos en contacto con las células inmunocompetentes. La linfa acaba en el torrente sanguíneo vía conducto linfático torácico.
La linfa tiene una composición similar a la sangre pero sin eritrocitos.
- Linfocitos T: Células efectoras de la inmunidad mediada por células. Deben su nombre al hecho de que maduran en el Timo. A su vez, se dividen en varios grupos:
- Colaboradores: Papel central en la activación inmune : Th1, Th2, Th17 y Treg (estos últimos recientemente descritos, con capacidad supresora).
- (^) Citotóxicos (o citolíticos); CTL : Capacidad efectora. Lisan células infectadas, cancerígenas o extrañas (aloinjertos).
- Células citotóxicas naturales (NK) : Los receptores son distintos de los de los linfocitos B y T y su función principal se enmarca en la inmunidad innata.
Células accesorias de la respuesta inmune:
■ No expresan receptores para el antígeno de distribución clonal.
■ Participan en la iniciación y activación de la respuesta inmune:
- Fagocitos mononucleares: Monocitos sanguíneos y macrófagos tisulares. Los primeros tienen un diámetro de 10-15 micras y existen con un promedio de 300 por mm3. Los macrófagos pueden adoptar formar diversa y se encuentran en todos los órganos y tejidos conectivos, llamándose de forma diferente según su localización (células de microglía en el sistema nervioso central, Kupffer en el hígado, macrófagos alveolares en los pulmones, osteoclastos en el hueso...). Son células presentadoras de antígeno y buenas células efectoras de la inmunidad innata y adaptativa, fagocitando microorganismos y produciendo citoquinas que activan otras células inflamatorias.
- Células dendríticas: Desempeñan un importante papel en la inducción de las respuestas de los linfocitos T. La mayoría pueden derivar de los fagotitos mononucleares. Tienen proyecciones citoplasmáticas. Las células dendríticas inmaduras se localizan en los epitelios de la piel ( células de Langerhans ) y de los sistemas gastrointestinal y respiratorio. Capturan y transportan los antígenos a los ganglios linfáticos, donde se convierten en células presentadoras de Ag (antígenos) profesionales.
- Células dendríticas foliculares: No derivan de las anteriores. Están presentes en los centros germinales de los folículos linfoides de los ganglios linfáticos, bazo y MALT. Atrapan Ag unidos a Ac (anticuerpos) o a proteínas del complemento y se los presenta a los linfocitos B.
Leucocitos polimorfonucleares (PMN): Tienen el núcleo de forma irregular con varios lóbulos. El más abundante (de todos los leucocitos) es el neutrófilo , un fagocito nato que captura y lisa muchos microorganismos en la respuesta innata. El eosinófilo (gránulos que se tiñen con colorantes ácidos) actúa frente a infecciones por algunos gusanos helmintos y es el responsable de algunas reacciones alérgicas. Por último, el basófilo (gránulos que tiñen con colorantes básicos), muy poco abundante y con función prácticamente desconocida.
- Mastocitos (células cebadas): Presentes en los tejidos conectivos. Tienen receptores para la IgE libre. Intervienen en procesos inflamatorios y de hipersensibilidad
Órganos y tejidos del sistema linfoide:
Desde un punto de vista funcional:
- Órganos linfoides primarios , donde los linfocitos alcanzan la madurez (Médula ósea y Timo).
- (^) Órganos linfoides secundarios , donde se inicia y desarrolla la respuesta de los linfocitos a los antígenos extraños (Bazo, Gánglios linfáticos, Malt y asociados).
Desde un punto de vista anatómico:
- Órganos con cápsula bien definida: BAZO, TIMO, GANGLIOS LINFÁTICOS Y MÉDULA ÓSEA.
- Acumulaciones difusas de tejido linfoide: Tejido linfoide no encapsulado que se asocia a las mucosas (MALT). Permite la captura de antígenos que entran por vías orales y gastrointestinales. Hay gran cantidad de IgA.
Órganos linfoides primarios:
Son lugares de linfopoyesis donde se generan y/o maduran linfocitos T (de la médula ósea pasan al Timo ) y B (hígado fetal, médula ósea fetal y adulta):
Médula ósea:
Órganos linfoides secundarios o periféricos:
En los órganos linfoides secundarios se dan las condiciones para que linfocitos B y T
inmunocompetentes puedan interaccionar con los antígenos y entre sí:
Bazo:
Es el gran ganglio que drena los antígenos de la sangre.
- En un adulto pesa unos 150 gramos. Está irrigado por la arteria esplénica que acaba formando pequeñas arteriolas a las que se fijan folículos linfoides.
- Se distinguen dos regiones: Pulpa roja que participa en la destrucción de eritrocitos deteriorados y la Pulpa blanca con el tejido linfoide y macrófagos que participan en la generación de respuestas inmunes.
La vena esplénica recoge la sangre y la lleva desde el bazo hasta la circulación portal.
Ganglio linfático:
- Son los lugares en los que se inician las respuestas inmunitarias frente a los antígenos transportados por la linfa.
- Son pequeños agregados nodulares de tejido rico en linfocitos situados a lo largo de los conductos linfáticos distribuidos por todo el cuerpo.
- Está dividido en área cortical , con agregados de células que constituyen los folículos, ricos en linfocitos B, área paracortical con
los T, y médula central donde se producen todas las interacciones entre células inmunocompetentes maduras para activar la respuesta inmune.
- Algunos folículos contienen áreas centrales llamadas centros germinales que se desarrollan en respuesta a antígenos y que poseen alta densidad de células dendríticas.
- (^) El líquido intersticial absorbido, denominado linfa, fluye a través de los conductos linfáticos pasando por los diferentes ganglios, que actúan como filtros
Malt:
Se asemejan a los ganglios linfoides, pero no están encapsulados , y suelen desencadenar respuestas inmunes del tipo IgA, que son anticuerpos que atraviesan la mucosa y pueden impedir la entrada de microorganismos infecciosos.
- Ejemplos de este tipo de tejido son las Placas de Peyer (intestino delgado) o las Amígdalas.
- (^) Tanto en estos tejidos como bajo la epidermis, j j p , se encuentra en mayor proporción que en otros sitios un tipo de linfocitos T especial, del que hablaremos más adelante : Tγδ.
Sistema inmunitario cutáneo:
■ La piel es el órgano mayor del cuerpo. Las células de Langerhans epidérmicas constituyen el entramado del sistema inmunitario cutáneo.
■ Forman un entramado casi continuo que le permiten capturar prácticamente cualquier antígeno y llevarlo a los ganglios linfáticos.
■ También existen linfocitos intraepidérmicos que pueden reconocer específicamente al antígeno.
- Al Timo llegan Timocitos muy inmaduros que no expresan TCR y son CD4-CD8-. De aquí, acaban expresando el TCR y se vuelven CD4+CD +. Se siguen produciendo cambios profundos para dar al final la población CD4+ y CD8+.
- También el TCR va madurando y se dividirá en dos tipos: αβ ó γδ.
- Los Timocitos pasan por 2 fases para madurar: Selección positiva (aquellos que reconocen al MHC propio y no de forma muy intensa) y Selección negativa posterior (aquellos autorreactivos).
- Con la Selección positiva garantizamos que el reconocimiento posterior del Ag se hará en el contexto del MHC.
- La Selección negativa garantiza la autotolerancia al eliminar los Timocitos que reconocen al MHC presentando un péptido propio. Se eliminan los potenciales linfocitos T autorreactivos.
Linfocitos B:
- Los precursores de los Linfocitos B residen también en la Médula ósea.
- No existe un órgano como el Timo para linfocitos B específico de maduración en humanos. Sí en aves ( B ursa de Fabricius).
- La maduración en la médula ósea requiere de células del estroma (adipocitos, fibroblastos, reticulocitos…).
- Una vez maduros, los linfocitos B migran a órganos linfoides secundarios donde entrará en contacto con los Ag, activándose y diferenciándose a células plasmáticas (morfológicamente más alargadas, con más membranas en el citoplasma y de alta capacidad productora de Ac) y linfocitos de memoria que pasarán a expresar Ac con otro isotipo (cambio de clase) y tienen una vida media muy larga (años).
- También existe un proceso de selección negativa en la médula ósea para linfocitos B inmaduros, evitándose, así, la activación de células B con posible capacidad autorreactiva.
- Los linfocitos son las únicas células del cuerpo que expresan receptores capaces de reconocer una enorme variedad de antígenos diferentes.
- Esta diversidad se genera durante el desarrollo de los linfocitos B y T maduros a partir de células precursoras que no expresan receptores para el Ag en un proceso denominado maduración de linfocitos.
- El conjunto de receptores para el Ag (conjunto de especificidades) se denomina repertorio de linfocitos.
- Los precursores de los linfocitos se originan en la médula ósea a partir de las mismas células madre pluripotenciales.
- Para la diferenciación linfocitaria se necesitan determinados factores proteicos que van definiendo el tipo final de célula a alcanzar.
- (^) La principal citoquina para la proliferación de linfocitos inmaduros es la IL-7.
- En el caso de linfocitos B, en mamíferos, prácticamente todo el proceso de maduración se realiza dentro de la médula ósea , al contrario de los linfocitos T que maduran en el timo.
- (^) Los linfocitos B maduros se encuentran fundamentalmente en los tejidos linfoides secundarios , en la médula ósea y, en escasa cantidad, en la circulación, sanguínea y linfática.
Recombinación somática y expresión de cadenas de
Ig:
■ Cada locus de Ig de la línea germinal está constituido por al menos tres tipos diferentes de segmentos génicos, los segmentos V (variable), C (constante) y J (de unión= joining).
■ Además, el locus de la IgH tiene segmentos de diversidad (D).
■ En cada locus existen múltiples copias de cada tipo de segmento génico separadas entre sí por fragmentos de DNA no codificante.
■ Tres loci independientes codifican, respectivamente, la cadena ligera κ, la ligera λ y todas las cadenas pesadas de las Ig. Cada locus se encuentra en un cromosoma diferente.
■ La enorme diversidad de producción de Ac se debe a varios procesos: Reordenamiento de los segmentos de genes que codifican los anticuerpos y mutaciones somáticas (región V), entre otros…
■ Los genes que codifican las Ig sufren el fenómeno denominado recombinación somática por lo que se reorganizan AL AZAR para dar lugar a la cadena tanto ligera como pesada.
Superfamilia de las inmunoglobulinas:
- Median en la inmunidad innata e inflamación: Si un patógeno interacciona con un macrófago, se liberan monoquinas ( IL-1 , 6, 12 ó TNF , que provocan el proceso de inflamación).
- Atraen a células inmunocompetentes (quimioquinas como IL-8 ó MCP).
- Median la activación, proliferación, diferenciación y muerte de los linfocitos T y B ( IL-2, IFN γ, IL-12, IL-4, IL-10…).
- (^) Estimulan la hematopoyesis, para mantener el número celular inmunocompetente en el organismo (GM-CSF (granulocito-macrófago factor estimulante de colonia), G-CSF…).
En todos los casos, las citoquinas, aunque pueden ser distintas entre sí, son sintetizadas generalmente por células del sistema inmune, tienen bajo peso molecular, a menudo glicosiladas y monoméricas, son producidas de novo cuando comienza la activación celular y tienen una vida media muy limitada.
Los principales productores son Macrófagos (regulan la respuesta innata) y Linfocitos T (respuesta específica).
Anticuerpos monoclonales:
■ Cuando se elaboran Ac contra un Ag concreto, lo normal es la producción de un pool de Ac dirigidos contra diferentes epítopos.
■ Diferentes clones de linfocitos B producirán Ac con idiotipos específicos para cada uno de los epítopos presentes en el Ag. A este conjunto de especificidades se les denomina: Ac policlonal.
■ Estos Ac son muy utilizados en técnicas de inmunoprecipitación, terapia contra algunos tumores o, en general, cualquier técnica que no requiera la identificación de un péptido o epítopo concreto del inmunógeno…
Sin embargo, en ocasiones se pueden utilizar Ac que tienen un idiotipo uniforme y específico capaz de reconocer un solo epítopo: Ac monoclonales.
- Desarrollados por Georges Kohler y Cesar Milstein en el 1975 (recibieron el Nobel por ello), el método en sí es simple:
- Se le inocula a un ratón el antígeno contra el que queremos obtener mAc.
- Se purifican los esplenocitos (células del bazo) y se fusionan con células de mieloma (células que no producen Ac pero que proporcionan "la inmortalidad"…
- A partir de aquí, se seleccionan, por dilución límite, aquellos clones que producen el Ac que queremos…
Reacción Ag-Ac. Aplicaciones. Técnicas básicas:
- Cuando un Ag con varios sitios de unión a un Ac se mezcla con dicho Ac específico en un tubo de ensayo, ambos se unirán formando inmunocomplejos.
- En las concentraciones correctas ( zona de equivalencia) , Ag y Ac forman una amplia red de moléculas unidas de forma no covalente, de tal manera que la mayoría o todas las moléculas de Ag y Ac quedan unidas en grandes masas.
- Si aumentamos la concentración de Ag (exceso de Ag) o el Ac (exceso de Ac), los inmunocomplejos pueden disociarse en agregados más pequeños, muchas veces solubles.
Métodos de diagnóstico y/o investigación que tienen como base reacciones inmunológicas:
■ Inmunoprecipitación, ELISA, Westernblot (inmunoblot) o citofluorimetría de flujo. Son métodos tanto para investigación como para clínica.
■ Técnicas de inmunodifusión: Con el principio básico de interacción y precipitación en una base semisólida (agar…) de complejos Ag-Ac, se han desarrollado varias pruebas de diagnóstico muy utilizadas en clínica:
- (^) Inmunodifusión doble: Ag y Ac difunden en agar y al encontrarse interaccionan llegando a producir un precipitado visible. Permite identificar, ver contaminantes y sacar información del tamaño de los componentes...
- Inmunodifusión simple radial: Solo difunde un componente (A). El segundo (B) está mezclado uniformemente con el agar. Al difundir (A), producirá un halo de precipitación, que será mayor cuanto mayor sea la concentración de (A).
■ Inmunoelectroforesis: En un primer paso, el Ag se separa en una matriz semisólida por electroforesis. A continuación se realiza algo similar a lo visto en la inmunodifusión doble. Esto permite identificar proteínas concretas del suero de pacientes…
