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INSTRUCCIONES PARA EL RESUMEN
El presente resumen contiene los temas a estudiar para el cuarto parcial de bioquímica 2018 y fue realizado para evitar que sigamos utilizando los famosos “Panuccis” para esta materia tan importante en el entendimiento de la clínica, ya que aprendiendo respuestas realmente no comprendemos qué sucede en el cuerpo en los distintos momentos del metabolismo. El resumen está estructurado con el tema principal como título, a algunos le sigue una pequeña introducción con datos del tema o ciclo que se explicará. Los incisos en cada tema indican cada paso (reacción) que contiene la vía, a continuación se presentan datos importantes con un cheque en color negro, estos hablan ya sea de la reacción o de la enzima que se utilizó en ella (esta enzima está marcada en negrita). Por lo que he podido observar en parciales de años pasados y del 2018 se pregunta mucho que regulación hay para cada vía por lo que se han agregado X en color rojo para los
inhibidores de cada reacción así como + en color verde para aquellas sustancias que la activan.
Siempre es bueno dar una leída a los libros, aunque reconozco que leerlos más de una vez por módulo es cansado y por eso mismo este resumen existe.
SÍNTESIS DE PROTEÍNAS/ CÓDIGO GENÉTICO
El código genético es el diccionario de bases de nucleótidos. Cada palabra del código está compuesta por tres nucleótidos que en conjunto se llaman codones. El lenguaje de ARNm es Adenina, Guanina, Citosina, Uracilo y se escriben siempre desde 5´ hacia 3´. Existen 64 codones de los cuales 61 codifican 20 aminoácidos distintos y los otros 3 sirven como señal de “Parada” o “Stop” para detener la síntesis de proteínas. Algunos aminoácidos pueden identificarse por los primeros dos nucleótidos. Aquí dejo algunos tips para identificar codones con sus respectivos aminoácidos.
- Los codones de terminación son UAA, UAG, UGA
- El codón de inicio es AUG Metionina
- La Isoleucina se codifica con todo inicio AU (excepto el de metionina)
- La Valina se codifica con todo inicio GU
- El Treonina se codifica con todo inicio AC
- La Prolina se codifica con todo inicio CC
- La Alanina se codifica con todo inicio GC
- La Glicina se codifica con todo inicio GG
- La Fenilalanina se codifica con un inicio UU y luego U/C ( UUU, UUC )
- La Leucina se codifica con todo inicio CU y además el inicio UU y luego A/G
- La Serina se codifica con todo inicio de UC y además el inicio AG y luego U/C
- La Arginina se codifica con todo inicio CG y además el inicio AG y luego A/G
- A excepción de metionina AUG y triptófano UGG todos los aminoácidos tienen más de un codón codificante. Las características del código genético son:
- Especificidad: es específico (inequívoco), un cordón en particular siempre codifica el mismo aminoácido
- Universalidad: aplica para todo ser excepto en las mitocondrias, en dónde cambian algunos codones o UGA es triptófano y no de STOP
o En bacterias GUG y UUG pueden leerse como metionina codón de inicio
- Degeneración: Más de un triplete codifica el mismo aminoácido. o (CCU, CCC,CCG,CCA para Prolina)
- Ausencia de superposición: se lee sin comas y en secuencia continua cada triplete. El cambio de un nucleótido o mutación puntual puede dar como resultado
- Mutación Silenciosa: una base cambiada pero que sigue codificando el mismo aminoácido
- Mutación de contrasentido: la base que se cambia también cambia el aminoácido que se codifica.
- Mutación sin sentido: La base que se cambia forma un codón de terminación.
- Otros: o Expansión por repetición: una secuencia de tres bases se multiplican. Si esto se da en una zona codificadora entonces se codificarán muchas copias de un aminoácido. En la enfermedad de Huntington hay una repetición de GAG/GAA (Glutamina). Si la repetición se da en una zona no codificadora entonces la habrá una disminución de la cantidad de proteína producida. o Mutación del sitio de corte y empalme: Puede alterar la forma de eliminación de intrones de moléculas de ARNm precursoras. o Mutaciones del marco de lectura: si se quitan o se añaden uno o dos nucleótidos a la región codificadora en un ARNm cambia la proteína o la forma mal. Si se pierden 3 nucleótidos se mantiene el marco de lectura pero sigue existiendo una enfermedad; en la fibrosis quística se pierde la Fenilalanina. COMPONENTES PARA LA TRADUCCIÓN ARN tranferencia : Existen 50 especies en los humanos y 30 especies en bacterias. Como solo hay 20 aminoácidos es lógico pensar que las especies de ARNt llevan aminoácidos repetidos. Cada ARNt tiene un sitio de unión para el aminoácido específico en el extremo 3´ (El grupo carboxilo del aminoácido se enlaza con el hidroxilo 3´ en la cola – CCA del extremo 3´ del ARNt). En el ARNt se encuentra el anticodón , que se acopla con el ARNm y es el codón que se unirá a la cadena polipeptídica que crece en la traducción. Aminoacil-ARNt sintetasas : Estas enzimas catalizan ayuda a unir los aminoácidos a su ARNt. Hace la unión del grupo carboxilo-alfa a la – CCA en el extremo 3´ del ARNt. Esta reacción precisa de ATP que se escinde en AMP y pirofosfato inorgánico. Cuando este proceso se hace mal la misma enzima tiene capacidad de eliminar el aminoácido. Cuando el aminacilo se tranfiere al 3´-hidroxilo del ARNt se le llama ARNt cargada. ARN mensajero : Posee la plantilla para la traducción Ribosomas : Procariota de 70S (subunidades 50S+30S) y en eucariota 80S (60S+40S). La subunidad pequeña determina el correcto apareamiento de bases ya que tiene un surco para la plantilla (ARNm), la subunidad grande cataliza la formación de los enlaces peptídicos.
- ARN ribosómico: Se producen por una reacción de la Pre-ARNr mediada por la ribonucleasa. En las procariotas se forman 3 moléculas y en eucariotas son 4 moléculas.
- Sitio A: se une al A minoacil-ARNt entrante
- Sitio P: ocupado por el P eptidil-ARNt
- Sitio E: ocupado por el ARNt vació y que está a punto de ser E xpulsado.
- Ubicación celular: Los ribosomas asociados al RE rugoso sintetizan proteínas que van a ser expulsadas de la célula e incorporadas a las membranas celulares o importadas a los lisosomas. Los ribosomas citosólicos sintetizan proteínas necesarias para el citosol o para el núcleo, mitocondrias o peroxisomas. Fuentes de energía : La escisión de cuetro enlaces de alta energía para añadir un aminoácido a la cadena polipeptídica.
- 2 ATP en la reacción de la aminoacil-ARNt sintetasa. Uno para eliminación del PPi y uno hidrolisis del PPi en dos pirofosfatos por acción de la pirofosfatasa
c. El ribosoma entonces tres nucleótidos hacia el extremo 3´ del ARNm. Proceso conocido como Translocación. En procariotas se necesita EF-G-GTP , en eucaritoas EF- 2 - GTP , y la hidrólisis del GTP. La translocación hace que el ARNt descargado del sitio P se mueva al sitio E para su liberación y el movimiento del peptidil-ARNt del sitio A al sitio P. C. Terminación: Cuando en el sitio A aparece un codón de terminación. a. En procariotas los factores de liberación RF- 1 reconoce UAA y UAG; el RF- 2 reconoce UAA y UGA. La unión de estos factores produce la hidrólisis del enlace que une el péptido al ARNt en el sitio P, esto provoca la liberación del ribosoma de la proteína naciente. El factor RF- 3 - GTP causa la liberación del RF- 1 o RF- 2 por hidrolización del GTP. b. Los eucariotas tienen un solo factor de liberación eRF que reconoce los UAA, UGA, UAG. El eRF- 3 funciona como el RFF- 3 - GTP del procariota. D. Regulación
× Fosforilación del eIF- 2
× Proteínas que se unen al ARNm y lo inhiben bloqueando la traducción.
E. Plegado: Las proteínas deben plegarse para asumir su estado funcional. El plegado puede ser espontáneo o facilitado por chaperones. Las chaperonas promueven el correcto plegado, ensamblaje y organización de proteínas gracias a ciclos de unión y liberación de la proteína (su sustrato), regulados por actividad ATPasa y cofactores proteicos. F. Direccionamiento de proteínas: a. Si van al núcleo tienen una señal de localización nuclear básica, corta e interna. b. Matriz mitocondrial tienen una secuencia en hélice alfa, anfipática con N-terminal. c. Peroxisomas cuando tienen una señal de tripéptido C-terminal. MODIFICACIÓN POSTRADUCCIONAL Muchas cadenas se modifican estando unidas al ribosoma (cotraduccional) o al completar su síntesis (postraduccional). A. Recorte: Por endoproteasas pueden eliminar porciones de la cadena proteínica y provocar la liberación de una molécula activa. B. Modificaciones Covalentes: a. Fosforilación: Se produce en grupos hidroxilo. Catalizado por enzimas proteincinasas y anularse por acción de proteinfosfatasas. b. Glucosilación: Aquellas proteínas que terminarán en una membrana o serán segregadas tienen cadenas carbohidratos unidas al nitrógeno de una asparagina (enlaces N-); o una secuencia de grupos hidroxilo de la serina, treonina o hidroxilisina (enlaces O-). La N-glucosilación ocurre en el RE rugoso y la O- glucosilación en el aparato de Golgi. c. Hidroxilación: Prolina y lisina se hidroxilan por acción de hidroxilasas dependientes de vitamina C. d. Se añaden grupos carboxilo a mediante carboxilación dependiente de Vitamina K. e. Biotina unidas a grupos amino de residuos de lisina de enzimas que catalizan reacciones de carboxilación. f. Unión de lípidos puede contribuir al anclaje de proteínas en las membranas. DEGRADACIÓN DE PROTEÍNAS Cuando una proteína envejece o se desgasta es necesario su intercambio. La secuencia PEST (Pro,Glu,Ser,Thr) marca algunas proteínas para un recambio rápido, también las proteínas con arginina en posición N-terminal tienen una vida media corta (no como los que tienen metionina en el N-terminal).
Las proteínas citoplasmáticas solubles se degradan en estructuras llamadas proteasomas. La ubiquitina es una proteína que ayuda a la destrucción de proteínas. Por la E1 se una al extremo C- terminal de la ubiquitina (requiere ATP). La ubiquitina activada ahora se une a una proteína portadora de ubiquitina, la E2. Ahora la proteína ligasa (E3) transfiere la ubiquitina desde la E2 a la proteína diana (para degradación). La proteasoma tiene un sitio de unión para la ubiquitina, allí entra y deja la proteína marcada para degradación. Luego por acción de la ubiquitinasa se recicla hacia el citosol la ubiquitina. Antibióticos que afectan a la síntesis de proteínas Antibiótico Objetivo Tetraciclina Sitio A del ribosoma bacteriano Estreptomicina Subunidad 30S del ribosoma bacteriano Eritromicina Subunidad 50S del ribosoma bacteriano Cloranfenicol Peptidil transferasa del ribosoma bacteriano Puromicina Causa terminación prematura Cicloheximida Ribosoma 80S eucariota
BIOTECNOLOGÍA/ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO
Los cromosomas fueron descubiertos en 1950. El esfuerzo más grande por conocer el genoma humano se dio gracias a 1) el descubrimiento de las endonucleasas de restricción, para la disección de enormes moléculas de ADN en fragmentos definidos 2) desarrollo de las técnicas de clonación para la amplificación de secuencias de nucleótidos 3) desarrollo de capacidad para sintetizar sondas específicas para identificación y manipulación de secuencias de nucleótidos de interés. GENERALIDADES
- El genotipo son todas características biológicas mientras que el fenotipo se refiere a toda características físicas de un ser.
- La secuencia de nucleótidos de un gen es traducida por las células para producir cadenas de aminoácidos, creando proteínas, el orden de aminoácidos corresponde al orden del gen (código genético).
- El genoma humano está organizado en 46 cromosomas, 22 pares autosómicos y los cromosomas sexuales X y Y.
- La mayoría de genes de mamíferos constan de exones que constituyen el ARNm maduro y de intrones que serán eliminados en el corte y empalme.
- Genomica es la cantidad de genes en los 23 pares de cromosomas. (25,000)
- El Transcriptoma son el número de ARNm codificadores de proteínas.
- Las entidades proteicas funcionalmente diferentes que se traducen del transcriptoma son el Proteoma. De estas se calcula que el 10-15% actuán en el metabolismo. (Más de 1,000,000)
- El metaboloma estudia los metabolitos. Este aumenta con el número de sustancias ambientales al que se ve expuesto un organismo. (2,500). TÉCNICAS DE EXPLORACIÓN DEL ADN REACCIÓN EN CADENA DE POLIMERASA (PCR) En el genoma humano se pueden encontrar fragmentos llamados locus y marcadores genéticos que son estudiados para detectar un patrón hereditario. Para el análisis de ADN se comienza con una muestra para después: A. Extracción y purificación del ADN: a. La extracción consta de una etapa de lisis o rompimiento de estructuras que tienen citoplasma para liberar su contenido. Se realiza con sales caotrópicas que rompen la estructura consiguiendo su desnaturalización. b. La purificación implica la retirada de los elementos que puedan interferir en el PCR. Esta fase consta de 1) Precipitación del ADN con ayuda de etanol frío o isopropanol,
- Lavado del Pellet, y 3) Preservación en el que el sedimento se suspende con agua grado molecular o Tampón Tris.
FENILCETONURIA
Se produce por la deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa , provocando la acumulación de fenilalanina en la sangre. A las semanas de nacido el niño presenta vómitos, convulsiones, erupciones en la piel, olor en sudor y orina. Si no se trata y llega a 6mg/100ml de sangre de fenilalanina se produce retraso mental. Estos niños tienen ojos claros, tez clara y cabello más rubio. El diagnóstico se da al detectar ácido fenilpirúvico por reacción con el cloruro férrico. También se puede observar esta enfermedad por ausencia de una coenzima de la fenilalanina hidroxilasa , la tetragidrobiopterina (BH4 ) que también causa Hiperfenilalanina con repercusión neurológica grave. La mutación se localiza en el extremo del brazo largo del cromosoma 12 ENFERMEDAD POR ORINA EN JARABE DE ARCE Presenta vómitos, hipertonía e hipotonía alternantes. Se debe a la deficiencia de del Complejo de Cetoácido Deshidrogenasa de Aminoácidos de Cadena Ramificada , produce un aumento de aminoácidos ramificados valina, leucina e isoleucina en la orina. ALBINISMO CLÁSICO Es un trastorno causado por la deficiencia de tirosinasa , necesaria para la formación de melanina a partir de tirosina. Hay falta de pigmento en estas personas, presentan estrabismo, fotofobia, nistagmo, problemas de visión o ceguera funcional. La mutación se ubica en el gen de la tirosinasa en el brazo largo del cromosoma 11. TRANSTORNOS DEL CICLO DE LA UREA El ciclo de la urea convierte dos moléculas de amoníaco y una de bicarbonato en urea. Las deficiencias de este ciclo producen intolerancia a la proteína por la acumulación de amoníaco, Hiperamonemia. Los valores aumentados de amoníaco producen coma o incluso muerte. Todos los trastornos son autosómicos recesivos, excepto la deficiencia de ornitina-transcarbamilasa , ligada al cromosoma X. ALCAPTONURIA Hay un bloqueo en la descomposición del ácido homogentísico, un metabolito de la Tirosina, debido a la deficiencia de la enzima Ácido Homogentísico Oxidasa (HGO). La orina adquiere un color oscuro. El pigmento oscuro también se localiza como ocronosis en cartílagos auriculares y nasales, la esclerótica y otros tejidos. Esta mutación se localiza en el cromosoma 3 y es un cambio de aminoácido prolina por serina con lo cual se vuelve no funcional.
METABOLISMO DE LAS PORFIRINAS Y BILIRRUBINAS
El hígado se encarga del mantenimiento de la concentración circulante de glucosa, esto dependiendo de la capacidad para almacenar glucosa. El hígado posee glucosa- 6 - fosfatasa para la liberación a la sangre, esta propiedad no la tiene el músculo por no poseer la enzima, aunque ellos almacenan más glucógeno. Cuando se destruye hemoglobina en el cuerpo, la Globina se degrada a aminoácidos, el hierro hemico se incorpora como hierro al cuerpo, y la porfirinica libre de hierro se degrada. Las porfirinas son compuestos que se unen con facilidad a iones metálicos. Las metaloporfirinas con mayor prevalencia en el humano es el grupo Hem, que se forma por Fe2+ en un anillo tetrapirrólico
Funciones del hígado
Función afectada Marcador plasmático alterado Catabolismo del grupo Hemo Bilirrubina Metabolismo de hidratos de carbono Baja de glucosa Síntesis de proteínas Baja de albúmina Tiempo alargado de protrombina Catabolismo de las proteínas Sube amoníaco Baja urea Metabolismo de los lípidos Sube colesterol Sube triglicéridos Metabolismo de fármacos Mitad del tiempo biológico de los fármacos Metabolismo de ácidos biliares Suben ácidos biliares
de protoporfirina IX. Estas hemoproteínas se sintetizan y degradan con rapidez, al día se sintetizan 6 - 7g de Hb. Las porfirinas están formadas por cuatro anillos pirrólicos. Sus variaciones se pueden observar en:
- Cadenas laterales: o Las uroporfirinas tienen de cadena lateral acetato y propionato o Las coproporfirinas contienen grupos metilo y propionato o La protoporfirina IX y el hemo b contienen vinilo, metilo y propionato El metilo proviene del acetato El vinilo proviene del propionato
- Distribución de las cadenas laterales: Se pueden ordenar en 4 formas variadas I-IV
- Porfirinógenos: precursores de porfirinas SÍNTESIS DEL GRUPO HEM Puede formarse en el hígado, aunque no de forma constante, solamente cuando hay alteraciones de las reservas del hemo celular. También se puede formar en células productoras de eritrocitos de la médula ósea, estos sí lo hacen a un ritmo constante y producen el 85% del mismo. A. Ácido delta-aminolevulínico: (mitocondria) La glicina y la succinil CoA se condensan para formar el ácido delta-aminolevulínico (ALA) en una reacción por la ácido delta-aminolevulínico (ALA) sintasa. Está reacción utiliza Fosfato de piridoxal como coenzima. Se elimina el CoA y se produce Dióxido de Carbono. Existen ALA sintasa 1 que se encuentra en todos los tejidos, ALA sintasa 2 que es eritroide específicamente. La deficiencia de ALAsintasa 2 produce anemia sideroblástica.
× Cuando se acumula el grupo Hem (producto final de la vía) entonces se convierte en
Hemina. La Hemina reduce la cantidad de ALA sintasa 1
× La alta cantidad de Hierro intracelular disminuye la cantidad de ALAsintasa 2.
B. Porfobilinógeno: (citosol) Dos ALA se condensan y forman Porfobilinógeno por acción de la ALA deshidrogenasa , esta enzima contiene zinc.
× Los metales pesados (plomo) pueden inhibir la enzima.
C. Uroporfirinógeno: (citosol) Cuatro moléculas de Porfobilinógeno y producen tetrapirrol lineal hidroximetilbilano que se isomeriza por la uroporfirinógeno III sintasa para producir uroporfirinógeno III, este se descarboxila por acción de la uroporfirinógeno III descarboxilasa y genera coproporfirinógeno III. Reacciones citosólicas. D. Grupo Hemo: (mitocondria) Dos cadenas laterales de propionato se descarboxilan por la coproporfirinógeno III oxidasa y da grupos vinilo que generan protoporfirinógeno IX que se oxida a protoporfirina IX. Se introduce un grupo hierro en la protoporfirina IX y se produce el grupo HEMO En la mitocondria El grupo hierro se puede agregará espontáneamente o por una ferroquelatasa
× La ferroquelatasa se inhibe por plomo igual que la ALA deshidrogenasa
PORFIRIAS
Son defectos en la síntesis del grupo Hemo que resultan en la excreción de porfirinas o precursores de porfirias. Se deben a la deficiencia de una enzima de la vía sintética hemo. Su nombre se debe a “púrpura”, en griego, por el color que adquiere la orina.
glucurónico como dadores del gluconato para que la Bilirrubina se vuelva Diglucurónido de bilirrubina, denominada más comúnmente Bilirrubina Conjugada. La deficiencia de Bilirrubina UGT resulta en los Síndromes de Gilbert y los Síndromes Crigler-Najjar I y II. iii. Secreción. La Bilirrubina Conjugada llega a los canalículos biliares y luego hacia la bilis. PASO LIMITANTE La deficiencia de una proteína para transportar la Bilirrubina Conjugada fuera del hígado causa el Síndrome de Dubin-Johnson. La bilirrubina no Conjugada normalmente no se secreta en la bilis. d. En el intestino las bacterias intestinales hidrolizan, por Beta-Glucoronidasas , y reducen la Bilirrubina Conjugada para producir urobilinógeno. Las bacterias oxiden aún más y producen estercobilina que le da el color café a las heces. Una porción del urubilinógeno participa en el ciclo enterohepático del urobilinógeno en el cual es captado por el hígado y luego secretado de nuevo a la bilis. El resto del urobilinógeno se transporta a los riñones para convertirse en urobilina amarilla y se escreta dándole su color a la orina. ICTERICIA Se refiere al color amarillo causada por la Hiperbilirrubinemia. No es una enfermedad, es un signo. Los niveles normales de bilirrubina en sangre son menores de 1mg/dL pero en la ictericia se hay 2 a 3mg/dL. El hígado puede conjugar y excretar más de 3,000 mg de bilirrubina/día aunque solo se producen 300mg/día a. Hemolítica (prehepática): En este tipo de ictericia hay una hemólisis extensa o deficiencia de piruvato cinasa o glucosa- 6P deshidrogenasa por lo que hay más bilirrubina de la que el hígado puede conjugar, esto produce que el nivel de Bilirrubina No Conjugada en sangre se eleve. b. Hepatocelular (hepática): Decremento en la conjugación por daño hepático. El urobilinógeno aumenta en la orina porque el daño hepático disminuye la circulación enterohepática lo que permite que entre más en la sangre (urobilinógeno). Se produce Bilirrubina Conjugada pero no se secreta con eficiencia del hígado hacia la bilis (Colestasis intrahepática) y puede tener fugas hacia la sangre causando Hiperbilirrubinemia Conjugada. En este caso las Transaminasas de alanina y aspartato aumentan. c. Obstructiva (poshepática): La obstrucción de un conducto biliar (Colestasis extrahepática) impide el paso de Bilirrubina Conjugada hacia el intestino. Estos pacientes sufren dolor gástrico, náusea y producen heces de color arcilla. La bilirrubina regurgita hacia la sangre (Hiperbilirrubinemia Conjugada) y se excreta en la orina, se le llama Biliburrina urinaria. En este caso no Urobilinógeno en orina. La ictericia en recién nacidos se presenta en muchos niños por la elevación de la Bilirrubina No Conjugada porque la actividad Biblirrubina-UGT hepática es baja al nacer (que se equilibra a las 4 semanas). La elevada Bilirrubina No Conjugada es mayor a la capacidad de la albúmina (20-25mg/dL) puede volverse patológico y causar encefalopatía tóxica denominada querníctero. Se puede mejorar la situación del recién nacido al tratarlo con luz fluorescente azul que convierte a la bilirrubina en isómeros hidrosolubles. La Bilirrubina No Conjugada puede cruzar la barrera hematoencefálica y la Bilirrubina Conjugada no puede. La Bilirrubina se puede medir con la Reacción de Van den Bergh. La bilirrubina Conjugada reacciona rápido; la reacción utilizando metanol hace reaccionar ambas Bilirrubinas, así que para sacar la Bilirrubina No Conjugada solo se restan los valores antes mencionados. Pruebas laboratorio para diagnóstico de ictericia Prueba Prehepática Intrahepática Posthepática Bilirrubina conjugada Ausente Aumentada Aumentada AST y ALT Normal Aumentada Normal
Fosfatasa alcalina Normal Normal Aumentada Bilirrubina urinaria Ausente Presente Presente Urobilinógeno urinario Presente Presente Ausente A. Catecolamina: Incrementan la degradación de glucógeno y triacilglicerol lo mismo que aumentan la tensión arterial y el gasto cardiaco.
- Se sintetizan a partir de tirosina que se hidroxila por la tirosina hidroxilasa para formar L- 3 - 4 - dihidroxifenilalanina (DOPA). Esta reacción utiliza tetrahidrobiopterina (BH4) como coenzima.
- La DOPA se descarboxila en una reacción en la que se usa fosfato de piridoxal por la enzima Descarboxilasa de aminoácidos aromáticos. Se libera el CO2 y se forma Dopamina.
- La Dopamina se hidroxila por la Dopamina beta-hidroxilasa y se produce Noradrenalina, utilizando Vitamina C (ácido ascórbico) como coenzima.
- La Noradrenalina puede producir Epinefrina en una N-metilación que utiliza S- adenosilmetionina (SAM) como el donador de metilo. En su degradación las catecolaminas se inactivan por desaminación oxidativa catalizada por la Monoamino oxidasa o por O-metilación por la Catecol-O-metiltransferasa. Los productos de estas reacciones se excretan por la orina como ácido vanililmandélico a partir de epinefrina y como ácido homovanílico a partir de Noradrenalina.
× La Monoamino oxidasa sirve para inhibir el exceso de neurotransmisores. Pero
puede ser inhibida y esto provoca la acumulación de neurotransmisores en el espacio sináptico aun cuando la neurona está en reposo. B. Histamina: Es un vasodilatador potente que se forma por la descarboxilación de la Histidina en una reacción que usa Fosfato de Piridoxal y tiene como enzima a la Histidina Descarboxilasa. C. Serotonina (5-Hidroxitriptamina): Se encuentran mayormente en la mucosa intestinal y en cantidades menores en el SNC. Tiene como función la percepción de dolor, regular el sueño, apetito, temperatura, tensión arterial y la sensación de bienestar. Se sintetiza a partir de triptófano que se hidroxila por la Fenilalanina Hidroxilasa , que necesita BH4. Se produce 5-hidroxitriptófano que luego se descarboxila por la Descarboxilasa ácida de aminoácidos aromáticos. D. Creatina (Fosfocreatina): Proporciona reserva pequeña de fosfatos de alta energía. Se sintetiza en el hígado y riñones a partir de glicina y el grupo guanidino de arginina y el grupo metilo de la S- adenosilmetionina. En un hombre adulto se excretan 1-2g de creatina al día. Cuando se encuentra creatina en el plasma indica daño cardiaco.
- La arginina y al glicina reaccionan por la Amidino Transferasa , en los riñones, y producen Ornitina y Guanidinoacetato.
- El Guanidinoacetato actúa por la Metiltransferasa , en el hígado, y se produce Creatina.
- La creatina se fosforila a creatina fosfato por la creatina cinasa , utilizando ATP. E. Melanina: Se sintetiza a partir de la tirosina en los melanocitos de la epidermis.
d. Por la 5 - Aminoimidazol ribótido sintetasa se usa N-Formilglicinamidina ribótido para formar 5-Aminoimidazol ribótido en una reacción que utiliza ATPADP+Pi e. Se agrega CO2 al 5-Aminoimidazol ribótido por acción de la 5 - Aminoimidazol ribótido carboxilasa para formar Carboxiaminoimidazol ribótido. f. Carboxiaminoimidazol ribótido se convierte en 5 - Aminoimidazol- 4 - (N- succinilcarboxamida) ribótido por acción de la 5 - Aminoimidazol- 4 - (N- succinilcarboxamida) ribótido sintetasa. Se utiliza ATP y Aspartato Se expulsa ADP y Fosfato inorgánico g. El 5 - Aminoimidazol- 4 - (N-succinilcarboxamida) ribótido se convierte en 5 - Aminoimidazol- 4 - carboximida ribótido por acción de la Adenilosuccinato liasa. Se expulsa Fumarato h. El 5-Aminoimidazol- 4 - carboximida ribótido se convierte en 5-Formamidoimidazol- 4 - carboximida ribótido por acción de la 5 - Aminoimidazol- 4 - carboximida ribótido Formiltransferasa. El N10-Formiltetrahidrofolato dona y se expulsa como Tetrahidrofolato.
× Las sulfonamidas son análogos del ácido para-aminobenzoico inhiben en las
bacterias para evitar la formación de ácido fólico (B9)
× El Metotrexato inhiben la reducción de dehidrofoalto a tetrahidrofolato en una
reacción catalizada por la dihidrofolato reductasa. Esto hace que haya menos Tetrahidrofolato para la síntesis purínica menos ADN tratamiento cáncer. i. El 5 - Formamidoimidazol- 4 - carboximida ribótido se convierte en Inosina 5´- monofosfato (IMP) por la IMP Ciclohidrolasa que actúa quitando una molécula de H2O. El IMP es el nucleósido de la Hipoxantina; como la Guanosina es de la Guanina. D. Adenosina y guanosín monofosfato (AMP y GMP) a. GMP i. La inosina monofosfato se convierte en Xantosina monofosfato por la IMP deshidrogenasa. Se agrega H2O y se usa NAD+ como aceptor de hidrógenos
× Presencia de Guanosina monofosfato
× Ácido micofenólico priva a las células T y B en proliferación
Inmunodepresor a la hora de hacer injertos. ii. La Xantosina monofosfato se convierte en Guanosina monofosfato (GMP) por acción de la GMP sintetasa. Se agrega Glutamina y ATP Se expulsa Glutamato y AMP + Pirofosfato b. AMP i. La inosina monofosfato se convierte en Adenilosuccinato por la Adenilosuccinato sintetasa. Se agrega Aspartato y GTP Se expulsa GDP y fosfato inorgánico
× Inhibida por Adenosina monofosfato
ii. La adenilosuccinato se convierte en Adenosina monofosfato (AMP) por la Adeliosuccinato liasa. Se libera Fumarato E. Di y Trifosfatos de nucleósidos
a. A partir de monofosfatos se crean difosfatos por las nucleósido monofosfato cinsasa (por ejemplo la Adenilato cinasa para formar ADP a partir de AMP en el hígado y músculo). b. Para formar trifosfatos se utilizan nucleósido difosfato cinasa. El ATP es la fuente de energía o fuente de fosfato en todas las reacciones. F. Rescate de Purinas Es la vía que siguen los ácidos nucleicos celulares o de la dieta para formar trifosfatos de nucleósidos. En esta vía todas las reacciones usan al PRPP como fuente de ribosa- 5 - fosfato, además se libera Pirofosfato que luego es catalizada por la pirofosfatasa a 2 Fosfatos inorgánicos por lo que la reacción es IRREVERSIBLE. a. La Adenina fosforribosiltransferasa (APRT) convierte Adenina en AMP b. La Hipoxantina-guanina Fosforribosiltransferasa (HGPRT) convierte la Hipoxantina en IMP y la Guanina en GMP. El síndrome De Lesch-Nyhan es la deficiencia de Hipoxantina-guanina Fosforribosiltransferasa por lo que no se puede rescatar Hipoxantina ni Guanina Se produce ácido úrico en exceso lo que produce urolitiasis (piedras de ácido úrico en los riñones) y artritis gotosa (cristales de urato en las articulaciones) Incrementa PRPP Disminuyen niveles de IMP y GMP G. DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS En la síntesis de ADN se necesita la acción de la ribonicleótido reductasa durante la fase-S del ciclo celular, para transformar un ribonucleósido difosfato en conjunto con la Tiorredoxina 2SH (reducida) en un desoxirribonucleósido difosfato. La ribonucleótido reductasa es compuesta por una R1, con sitios de especificidad de sustratos y sitios activos, y R2.
× Presencia de dATP (desoxiadenosina trifosfato) en el sitio activo de R1.
× Hidroxiurea es antineoplásico que inhibe la enzima.
+ ATP (Adenosina trifosfato) en el sitio activo de R1.
a. También se forma Tiorredoxina S-S (oxidada) que por medio de la Tiorredoxina reductasa y NADPH+H se reduce y forma Tiorredoxina 2SH (reducida) disponible para poder reaccionar nuevamente. Se libera NADP+. DEGRDACIÓN DE NUCLEÓTIDOS PURÍNICOS Sucede en el intestino delgado por nucleasas pancreáticas que actúan hidrolizando. El ácido úrico (Cuando hay un pH menor a 5.8, como en la orina, se encuentra ácido úrico pero si el pH es mayor a 5.8, como en los fluido biológios [7.4] encontramos Urato de Sodio) es el producto final de la degradación. Por la mayor formación o menor excreción de ácido úrico puede presentarse Hiperuricemia, que puede llevar al desarrollo de la Gota, una enfermedad dolorosa por precipitación de cristales de urato sódico en las articulaciones y la dermis. A. Degradación a. Las ribonucleasas y desoxirribonucleasas del páncreas hidrolizan ARN y ADN en oligonucleótidos que por la fosfodiesterasa forman 3´ y 5´mononucleótidos. b. Las nucleotidasas eliminan grupos fosfato y liberan nucleósidos para los enterocitos que en su interior poseen nucleosidasas que degradan los nucleósidos en bases libres ribosa- 1 - fosfato o desoxirribosa- 1 - fosfato + bases pirimídicas o bases púricas. B. Las bases púricas pasan a ser ácido úrico en los enterocitos a. El AMP produce IMP por la AMP desaminasa mediante hidrólisis y liberación del NH3. El IMP es hidrolizada por la 5´-Nucleotidasa para formar Inosina, en una reacción que libera Fosfato inorgánico. i. Otra vía puede ser por la 5´-nucleotidasa por hidrólisis formando Adenosina, y liberando Fosfato inorgánico. Esta adenosina por acción de la Adenosina desaminasa en hidrólisis y liberación del NH3 forma Inosina. El NH3 representa el nitrógeno externo al anillo de la purina, mientras que la
+ PRPP
× UTP y En procariotas la aspartato transcarbamoilasa se inhibe por la CTP
B. Ácido Orótico a. El Carbamoil fosfato se convierte en Carbamoil aspartato por la aspartato transcarbamoilasa , agregando Aspartato y liberando Fosfato inorgánico. b. Por acción de la Dihidroorotasa el Carbamoil aspartato se convierte en Dihidroorato, en una reacción que libera H2O. c. El dihidroorato pasa a ser Orato o Ácido orótico por acción de la Dihidroorotato deshidrogenasa en una reacción que utiliza FMN como aceptor de H+ FMNH2. Está enzima se encuentra en la membrana mitocondrial. Todas las demás enzimas de la síntesis de pirimidinas son citosólicas. d. El orato se vuelve Orotidina5´-monofosfato (OMP) por la Orato fosforribosiltransferasa. Utiliza PRPP y libera Pirofosfato IRREVERSIBLE C. Uridina 5´-monofosfato (UMP) a. La Orotidina 5´monofosfato se vuelve Uridina 5´-monofosfato por la Orotidilato descarboxilasa. Hay liberación de CO Tanto la Orotidilato descarboxilasa como la Orato Fosforribosiltransferasa son dominios de un complejo UMP Sintasa La mala acción de estas dos enzimas resulta en anemia megaloblástica b. La UMP se fosforila en UDP, este último se usa para producir dUDP por la ribonucleótido reductasa. La dUDP se fosforila a dUTP. D. Trifosfato de Citidina (CTP) Se produce por la CTP sintetasa en la aminación del UTP en donación del nitrógeno por parte de la glutamina. Se utiliza también ATP y se libera Glutamato y ADP+ Fosfato inorgánico. El CTP se desfosforila a CDP que luego por la Ribonubleótido Reductasa se produce dCDP. Este dCDP se fosforila a dCTP para la síntesis de ADN. También el dCDP puede desfosforilarse para producir dCMP que al desaminarse produce dUMP para producir dTMP E. Monofosfato de desoxitimidina (dTMP) El dUMP se convierte en dTMP por la Timidilato sintasa , que usa N5,N10-metilén-THF como dador del grupo metilo. Se libera dihidrofolato (DHF) que puede convertirse nuevamente en Tetrahidrofolato por la Dihidrofolato reductasa y NADPH+H como dador de hidrógenos.
× La enzima Dihidrofolato reductasa es inhibida por el Metotrexato. Esto
interrumpe la formación de ADN y de purinas.
× 5 - fluorouracilo inhibe la Timidialto sintasa , es un agente antitumoral. Se convierte en
5 - fluorodesoxiuridina y se une de forma permanente a la enzima por lo que es un fármaco suicida.
× Aciclovir inhibe la síntesis de purinas la ADN polimerasa viral del Herpes simplex.
Carbamoil Fosfato sintetasa I Carbamoil Fosfato sintetasa II Localización Mitocondrias Citosol Vía implicada Ciclo de la Urea Síntesis de Pirimidinas Fuente de nitrógeno Amoníaco Gama-amida de Glutamina
Reguladores + N-acetil-glutamato
+ PRP
× UTP
× AZT inhibe la síntesis de pirimidinas la ADN polimerasa viral del VIH.
F. Degradación y rescate de Pirimidinas El anillo pirimidínico se degrada a productos solubles y no debe ser excretado como ácido úrico (como las purinas). Se produce beta-alanina por la degradación de CMP y UMP, además del beta-aminoisobutirato por la degradación de TMP; ambas acompañadas de CO y amoníaco. Por su gran solubilidad el rescate de pirimidinas es menor al de las purinas. En el VIH las necesidades de nucleótidos, aunque normalmente se satisfacen por recuperación, no pueden ser abastecidas porque hay un bloqueo de la síntesis de pirimidinas de novo. Esto provoca la disminución de linfocitos T.
METABOLISMO DE LAS HORMONAS I y II
Una hormona es una sustancia que se sintetiza en un órgano y el sistema circulatorio la transporta para que actúe sobre otro tejido. También puede actuar sobre células adyacentes (paracrinas) o sobre sí misma (autocrinas). Una hormona puede afectar diferentes tipos de células; más de una hormona puede afectar a un tipo dado de célula; y las hormonas pueden provocar muchos efectos distintos en una célula o en diferentes células. Todos los receptores tienen al menos dos dominios: uno de reconocimiento se une al ligando hormonal, y otro que genera una señal que acopla el reconocimiento hormonal a alguna función intracelular. Existen receptores de los cuales no se conoce algún ligando, por lo que se les llama “receptores huérfanos”. Las hormonas se clasifican de acuerdo a su composición química, propiedades de solubilidad, localización de receptores y la naturaleza de la señal.
- Grupo I: Lipofílicas con receptores intracelulares. Se asocian a proteínas de transporte en el plasma o acarreadoras. Cruza con facilidad la membrana plasmática y encuentra receptores en el citosol o en el núcleo de células blanco.
- Grupo II: Hidrofílicas con receptores en la superficie celular. No necesitan de proteínas de transporte. Se unen a las superficies de células por medio de moléculas intermediarias llamadas segundos mensajeros. o Grupo IIA. Segundo mensajero es cAMP o Grupo IIB. Segundo mensajero es cGMP o Grupo IIC. Segundo mensajero es calcio o fosfatidilinostioles o Grupo IID. Segundo mensajero es una cascada de cinasa o fosfatasa. A. Hormonas derivadas del colesterol El colesterol utilizado proviene mayormente del plasma y en menor cantidad es sintetizada a partir de acetil-CoA. El colesterol libre se transporta a la mitocondria donde la enzima de división de cadena lateral citocromo P450 lo convierte en pregnenolona. Todas las hormonas esteroides se forman a partir de la pregnenolona mediante reacciones en la mitocondria o retículo endoplásmico mediante hidroxilasas que usan O2 y NADPH. a. Mineralocorticoide i. Ocurre en la zona glomerulosa de la suprerrenal, aquí NO hay 17alfa-hidroxilasa. La pregnenolona se convierte en progesterona en el retículo endoplásmico liso por la 3beta-Hidroxiesteroide deshidrogenasa y la Delta5,4-isomerasa.
g. 1,25(OH)2-D3 (Calcitriol): i. En la piel: En la capa de Malpighi de la epidermis a partir del 7-dehidrocolesterol en una FOTÓLISIS no enzimática mediada por luz ultravioleta. ii. Hígado: Por la proteína de unión a vitamina D se una a la vitamina D3 y la lleva desde la piel e intestinos hacia el hígado. En el hígado tiene una 25-hidroxiación en el retículo endoplásmico usando como coenzimas magnesio, NADPH, oxígeno y otro factor del citoplasma. Las enzimas son la citocromo P450 reductasa dependiente de NADPH y un citocromo P450 ; estas no son reguladas. iii. Riñones: El 25(OH)2-D3 se transporta por la proteína de unión a vitamina D desde el hígado hacia los riñones, en donde sufre una hidroxilación en posición C1 en las mitocondrias por medio de una monooxigenasa compuesta por Ferredoxina reductasa renal , ferredoxina renal (proteína de hierro-azufre) y el citocromo P. Este complejo de enzimas es dependiente de NADPH, magnesio y oxígeno y terminan produciendo 1,25(OH)2-D B. Catecolaminas y Hormonas Tiroideas: a. Tirosina es precursor de catecolaminas y la tirosina hidroxilasa (ENZIMA LIMITANTE). La Tirosina hidroxilasa funciona como oxidorreductasa con Tetrahidropteridina como cofactor para convertir L-tirosina en L-dihidroxifenilalanina (L-dopa).
× Alta concentración de Catecolaminas que compite con la enzima por el cofactor.
b. La L-dopa se convierte en 3,4-dihidrpxifeniletilamina (dopamina) por acción de la dopa descarboxilasa.
× Alfa-metildopa
c. La dopamina beta-hidroxilasa actúa con la dopamina para producir norepinefrina. La enzima usa ascorbato, cobre y fumarato. d. La norepinefrina se convierte en epinefrina por la feniletanolamina-N- metiltransferasa.
+ Hormonas glucocorticoides inducen la síntesis de la enzima.
e. Las hormonas Triyodotironina (T3) y la Tetrayodotironina (T4) se sintetizan a partir de la tiroglobulina por acción de las proteasas y peptidasas. La proporción de T4:T3 es 7: f. La tiroides tiene la capacidad de concentrar I- (yoduro) con una concentración de 500: respecto a la cantidad de yoduro en suero. g. Para el acoplamiento de yodo a las hormonas tiroideas es necesario que se oxide el yodo por medio de tiroperoxidasas que contienen grupo hem y actúan en la superficie luminal de la célula folicular.
× Fármacos tiourea son antitioideos que evitan la oxidación del yoduro.
h. La desyodasa elimina el yoduro de las monoyodotironina y la diyodotironina en la tiroides. Existe también un desyodasa periférica en tejido blanco que elimina el yoduro en la posición 5´ de T4 para formar T3. C. Hormonas sintetizadas por precursores a. La síntesis de hormonas como prohormonas es un mecanismo para controlar la cantidad disponible de hormona activa. i. La proinsulina sufre una serie de divisiones peptídicas para la formación de insulina madura y péptido C. ii. La hormona paratiroidea se forma por la ProHormonaParatiroidea (ProPTH) de 84aa que se ha formado previamente por la preproPTH de 115aa. Las catepsinas B y D son enzimas proteolíticas que dividen la PTh en fragmentos
× La alta concentración de Ca+2 disminuye la cantidad de mRNA para la
formación de PTH. iii. La angiotensina II se sintetiza a partir de angiotensinógeno, que es producido en el hígado. La renina producida en las células yuxtaglomerulares es la que actúa sobre el angiotensinógeno para producir angiotensina I. La enzima convertidora de angiontensina , en los pulmones, para formar angiontensina II. Las angiotensinasas inactivan con rapidez las angiotensinas II y III.
+ La angiotensina II estimula la conversión de colesterol en pregnenolona y de
corticosterona en 18-hidroxicorticosterona y aldosterona.
× Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina actúan sobre la
enzima en la hipertensión.
× La angiotensina II inhibe la liberación de renina.
iv. Los péptidos pro-opiomelanocortina (POMC) son péptidos que actúan como hormonas, se expresan principalmente en los lóbulos anterior e intermedio de la hipófisis. Hay tres grupos peptídicos básicos: ACTH, beta-lipotropina (LPH) y el péptido amino terminal grande.
- En el lóbulo intermedio la ACTH se divide hacia alfa-MSH (hormona estimulante de melanocito). La beta-LPH se convierte en gamma- LPH y beta-endorfina.
- La gamma-LPH produce beta-MSH y la gamma-MSH deriva de un fragmento POMC-N-terminal. D. Almacenamiento y secreción de Hormonas a. Las hormonas esteroides y el 1,25(OH)-D3 no tienen reservorio b. Las catecolaminas se almacenan en gránulos en las células cromafines de la médula suprarrenal. c. La hormona paratiroidea existe en vesículas, se secreta cuando el Ca+2 es bajo d. La insulina se almacena en células beta del páncreas y se secreta por estimulo de glucosa e. Existen reservas de T3 y T4 en la tiroglobulina en coloide en la luz de los folículos tiroideos. E. - Las hormonas del grupo I tienen proteínas de transporte en el plasma y suministran la hormona a la célula blanco; también actúan como reservorio circulante de la hormona por lo que en este grupo las hormonas tienen una vida media más larga.
- Las hormonas tiroideas se transportan por medio de globulina de unión a tiroxina (TBG) con una unión más afín a la T4 que a la T3 por lo que la vida media de la T4 es 4-5 veces más que la T3. Por la proporción de 7:1 de las hormonas se deben a que la T3 es intrínsecamente más activa que la T4, por lo que lo que la mayor parte de la actividad biológica se debe a la T3.
- Los glucocorticoides: cortisol circula unido a proteína y libre. Su principal proteína es una alfa-globulina “Transcortina” producida en el hígado y los estrógenos incrementan su síntesis. El cortisol se une a la proteína y tiene una vida media de 1.5 a 2horas mientras que la corticosterona con menos de 1hora. La aldosterona carece de proteína de transporte; la desoxicorticosterona y la progesterona interactúan con la Transcortina para competir con el cortisol.
- Beta-globulina llamada globulina de unión a hormona sexual se une a la testosterona. En las mujeres aumente su síntesis con la concentración de estrógenos por lo que las mujeres tienen 2 veces más que los hombres. También la albúmina ayuda con el transporte de testosterona. Las progestinas se unen a la Transcortina. Las hormonas que no tiene proteína se depuran más rápidamente por lo que la estrona se depura más rápido que el estradiol, que se depura más rápido que la testosterona.
