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TEMA 5: NEUROTRANSMISORES.
1. Neurotransmisores: criterios.
Para que una sustancia pueda llegar a ser considerada como
neurotransmisor debe cumplir 5 criterios:
1.a. Dicha sustancia debe existir en la terminal del axón, o bien, un precursor directo de la misma.
1.b.La llegada del impulso nervioso a la terminal del axón debe hacer que se libere al espacio sináptico.
1.c. Si se administra esta sustancia en el espacio sináptico debe ligarse a los receptores.
1.d.Debe de existir algún mecanismo de recaptación.
1.e. Deben de existir sustancias naturales o artificiales que funcionen como agonistas o antagonistas.
AGONISTAS ANTAGONISTAS Definición Son sustancias que actúan imitando o potenciando la acción del neurotransmisor.
Son sustancias que dificultan o impiden la acción del neurotransmisor. Indirectos (=no competitivos) son los que actúan en cualquier otro paso de la transmisión sináptica distinta al lugar de reconocimiento del neurotransmisor Directos (=competitivos) son aquellos que inciden sobre el mismo lugar de reconocimiento del neurotransmisor Competitivos son sustancias naturales o fármacos que se ligan al receptor del neurotransmisor, tapándolo e impidiendo que pueda actuar el neurotransmisor No competitivos Se unen al receptor en sitios diferentes de donde lo hace el neurotransmisor, generalmente en una zona íntimamente relacionada con el receptor y necesaria para que el neurotransmisor pueda desencadenar su efecto. Parciales o mixtos Son sustancias que se ligan con gran afinidad a los receptores, pero que su acción puede ser agonistas o antagonistas dependiendo de los niveles del ligando endógeno. Inverso Son sustancias que se ligan al receptor pero actúan de forma inversa a como lo haría el neurotransmisor.
Actividad intrínseca Agonista Alta Positiva Antagonista Nula Agonista parcial Débil +/- Agonista inverso Alta inversa
Efectos agonistas de los fármacos
Efectos antagonistas de los fármacos BIOSÍNTESIS Aumenta la síntesis de moléculas de neurotransmisor.
Impide la síntesis de las moléculas de neurotransmisor. ALMACENAMIENTO Aumenta el número de moléculas de neurotransmisor al destruir las enzimas que las degradan.
Hace que las moléculas de neurotransmisor se salgan de las vesículas y sean destruidas por las enzimas que las degradan. LIBERACIÓN Aumenta la liberación de moléculas de neurotransmisor desde los botones terminales.
Impide la liberación de moléculas de neurotransmisor desde los botones terminales.
ACCIÓN SOBRE
RECEPTORES
Se une a los autorreceptores e impide su efecto inhibitorio sobre la liberación del neurotransmisor.
Activa los autorreceptores e inhibe la liberación de neurotransmisor.
Se une a los receptores postsinápticos y bien los activa, o bien aumenta el efecto que producen
Es un bloqueador del receptor; se une a los receptores sinápticos e impide el efecto del neurotransmisor. DESACTIVACIÓN Impide la desactivación de las moléculas del neurotransmisor al impedir la degradación o la recaptación.
2. Acetilcolina (ACh).
Es el neurotransmisor principal del sistema nerviosos periférico.
- (^) Biosíntesis:
La acetilcolina tiene dos componentes: la colina y el acetato. El acetato se une a la colina a través de una molécula de Acetil Coenzima A. En presencia de enzimas CAT (colinalcetil transferasa), el ión acetato se transfiere de la molécula de acetil-CoA a la molécula de colina, dando lugar a una molécula de ACh y otra molécula normal de CoA.
AGONISTA FUNCIONAL: todo lo que POTENCIE la función de los neurotransmisores.
ANTAGONISTA FUNCIONAL: todo lo que IMPIDA la función de los neurotransmisores.
Son inhibidos por el curare (rápida parálisis muscular) y por la F 0 6 1-bungarotoxina; sustancias antagonistas.
- Muscarínicos: receptor colinérgico metabotrópico.
Existen cinco tipos: M1, M2, M3, M4, M5.
Están predominantemente presentes en el SNC, y también se encuentran el SNP.
Dichos receptores son estimulados por la muscarina y la pilocarpina; sustancias agonistas.
Por el contrario, son inhibidos por la atropina (“belladona”) y la escopolamina; sustancias antagonistas.
- Localización y función:
- Dentro del SNC, la ACh se encuentra en el Tálamo, en el núcleo de la F.R.Pontina (pedúnculo pontina y tegmental dorsolateral); en la Amígdala y Neocorteza, dentro del núcleo basal de Meynert; y en el Hipocampo, en el Área septal Medial.
La acetilcolina está implicada en la activación cortical, facilitando el aprendizaje, en el sueño paradójico (REM) e influye sobre el hipocampo, y éste sobre la formación de memoria.
El trastorno asociado al bajo nivel de acetilcolina es el Alzheimer, que es una demencia que comienza con leves pérdidas de memoria. Para su tratamiento se emplean inhibidores de la AChE, tales como Rivastigmina (Exelón, Prometax).
- Dentro del SNP, la ACh se encuentra en el sistema nervioso sensorial y autónomo. En el SNS es el principal neurotransmisor liberado por los axones eferentes del SNC. En la motoneuronas que inervan las fibras musculares (Control de la musculatura estriada)
En el SNA Parasimpáticos, los axones de las neuronas de los ganglios liberan ACh en sus órganos diana.
El principal trastorno asociado a los bajas niveles de ACh en el SNP es la Miastemia Gravis, que es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por una progresiva
debilidad de los músculos. El tratamiento para este trastorno es la Neostigmina, fármaco que inhibe la actividad de la AChE. La ventaja de este fármaco es que no traspasa la Barrera Hematoencefálica.
3. Monoaminas.
Catecolamina Indolamina Etilamina
Dopamina Serotonina Histamina
Noradrenalina
Adrenalina
3.1. Dopamina.
- Biosíntesis:
- Almacenamiento:
El fármaco Reserpina impide el almacenamiento de la dopamina en vesículas sinápticas, bloqueando los transportadores de membrana de las vesículas.
Como las vesículas sinápticas se quedan vacías, no se libera neurotransmisor cuando el potencial de acción llega a la terminal nerviosa. Por lo que la Reserpina es un antagonista indirecto.
FENILALANIN
A aminoácido esencial (fuera del SNC)
TIROSINA
Aminoácido captado por la neurona
DOPA- DESCARBOXILASA
TIROSIN-HIDROXILASAFENILHIDROXILAS A
F 0 6 1-MetildopaDOPAMINAL-DOPA Antagonista indirecto
AMPT ( F 0 6 1-metil-p-tirosina) Antagonista indirecto
La degeneración de las neuronas dopaminérgicas del Sistema Nigroestriado causa la enfermedad de Parkinson. A las personas con esta enfermedad se les administra L-DOPA.
Además de este trastorno, también encontramos el Síndrome de Tourette y los Tics.
Los cuerpos celulares de las neuronas del Sistema Mesolímbico están situados en el Área Tegmental Ventral (ATV), y proyectan sus axones a varias partes del Sistema Límbico, incluidos el núcleo accumbens, la amígdala y el hipocampo.
Los cuerpos celulares de las neuronas del Sistema Mesocortical también están en el ATV, y sus axones se proyectan a la corteza prefrontal.
Los cuerpos celulares de las neuronas del Sistema Tuberoinfundibular están situados en el núcleo Tuberal, y proyectan sus axones al Infundíbulo.
- Funciones:
-Control del movimiento
-Regulación de la atención
-Aprendizaje
-Efecto reforzante de las drogas
Trastornos relacionados: esquizofrenia, déficit de atención con hiperactividad y agresión.
3.2. Noradrenalina.
Biosíntesis:
Disulfurán (Antabús)
DOPAMINA- F 0 6 2- HIDROXILASA
PNMT (Feniletanolamina-N-Metiltransferasa)NORADENALIN A
ADRENALINAF 0 6 1-Metildopa Antagonista indirecto
AMPT ( F 0 6 1-metil-p-tirosina) Antagonista indirecto
TIROSIN-HIDROXILASAFENILHIDROXILAS A
FENILALANINDOPAMINATIROSINAL-DOPA
A
DOPA- DESCARBOXILASA
- Almacenamiento:
El fármaco Reserpina impide el almacenamiento de la noradrenalina en vesículas sinápticas, bloqueando los transportadores de membrana de las vesículas.
Como las vesículas sinápticas se quedan vacías, no se libera neurotransmisor cuando el potencial de acción llega a la terminal nerviosa. Por lo que la Reserpina es un antagonista indirecto.
- Liberación:
La anfetamina y la tiramina facilitan la liberación de Noradrenalina haciendo que los transportadores de estos neurotransmisores operen de al revés, impulsando NA a la hendidura sináptica. Por lo que es una sustancia agonista indirecta.
El brentilium impide la liberación de NA al espacio sináptico. Es una sustancia antagonista indirecto.
El último paso de síntesis de la NA tiene lugar en las propias vesículas. Al principio, las vesículas están llenas de DA. Después de la DA se convierte en NA por acción de la encima DOPAMINA- F 0 6 2-HIDROXILASA, presente en el interior de las vesículas
- Localización:
En el SNP, este neurotransmisor se encuentra en las neuronas Postganglionares simpáticas.
Los cuerpos celulares del sistema noradrenérgico más importantes están en el locus cerúleo. Proyecta sus fibras hacia numerosas estructuras entre las que se encuentran el tálamo, hipotálamo, corteza cerebral y médula espinal.
- Función:
-Correlaciona con el nivel de Alerta.
-Interviene en la regulación del ciclo sueño-vigilia.
Los trastornos que se encuentran asociados a alguna anomalía en los nivele de estos neurotransmisores son la ansiedad (altos niveles de NA) y la depresión (bajos niveles de NA).
4. Indolamina.
4.1. Serotonina.
Biosíntesis:
5-HIDROXITRIPTOFANO (5-
HTP)
TRIPTOFANO
Aminoácido
5-HIDROXITRIPTAMINA (5-HT)
(SEROTONINA)
TRIPTOFANO- HIDROXILASA
PCPA (Paraclorofenilalanina) Antagonista indirecto
TRIPTOFANO- DESCARBOXILASA
Aunque la serotonina se encuentre en tan sólo un 1% del SNC, este neurotransmisor lleva a cabo funciones cruciales.
- Almacenamiento.
El fármaco Reserpina impide el almacenamiento de 5-HT en vesículas sinápticas, bloqueando los transportadores de membrana de las vesículas.
Como las vesículas sinápticas se quedan vacías, no se libera neurotransmisor cuando el potencial de acción llega a la terminal nerviosa. Por lo que la Reserpina es un antagonista indirecto.
- (^) Liberación:
La Fenfluramina y el MDMA (Estaxis) estimulan la liberación de 5-HT al espacio sináptico e impide su recaptación. Por lo que son sustancias agonistas.
Al igual que la Noradrenalina, el 5-HT es liberado al medio mediante varicosidades.
- Desactivación:
La recaptación de la serotonina es bloqueada por fármacos antidepresivos, como Clorimipramina (Sirve para NA y 5-HT), ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina): Fluoxetina y Fluvoxamina. Al ser bloqueada aumenta el número de neurotransmisores en el espacio sináptico, por lo que estas sustancias son agonistas indirectos.
La desintegración de la serotonina se lleva a cabo por enzimas MAO. El metabolito resultantes es 5-HIAA (5-Hidroxiinndolacético).
Las sustancias que bloquean las enzimas MAO, y por tanto hace que hayan mayor número de serotonina en el espacio sináptico son los IMAOs, como la Fenelcina, Moclobemida e Iproniacida. Por lo que son sustancias agonistas indirectas.
- Receptores:
Distinguimos varios receptores: 5-HT 1 , 5-HT 2 , 5-HT 3 , 5-HT 4 , 5-HT 5 , 5-HT 6 y 5-HT 7.
Todos son receptores metabotrópicos, excepto 5-HT 3 que es ionotrópico.
Los fármacos y sustancias que actúan como agonistas indirectos son Sumatriptan, Buspirona, Eltoprazine, Quipazine, Mescalina y LSD. (Estos hacen que aumente el nivel de 5-HT).
- Almacenamiento.
- Liberación.
- Desactivación:
GLUTAMINASAGLUTAMINAGLUTAMATOGLUTAMINA
SINTETASA
El Glutamato que se encuentra en la hendidura sináptica es recaptado por los pies astrocitarios. En los astrocitos, la Glutamina Sintetasa actúa en el Glutamato transformándolo en Glutamina. La Glutamina pasa del astrocito al botón terminal, para que así se vuelva a sintetizar Glutamato.
- Receptores:
Existen 4 tipos de receptores, 3 de ellos ionotrópicos y 1 metabotrópico.
Los receptores metabotrópicos son los mGLU.
Los receptores ionotrópicos son:
-de AMPA: controla un canal de sodio activado por ligando, de modo que cuando el Glutamato se acopla al lugar de unión produce potenciales postsinápticos excitatorios.
-de Cainato: controla un canal de sodio estimulado por el ácido caínico.
-de NMDA: cuando está abierto, el canal iónico controlado por el receptor de NMDA permite que entren iones sodio y calcio a la célula.
Para que los canales de calcio se abran tiene que darse la llegada de Glutamato al canal y que la membrana postsináptica se desporalice.
El Glutamato por sí mismo no puede abrir los canales de calcio. Para que esto suceda, una molécula de glicina debe de estar acoplada al lugar de unión de la glicina.
Cuando la membrana postsináptica está en potencial de reposo, un ión magnesio es atraído al lugar de unión del magnesio y bloquea el canal de calcio.
Cuando el Glutamato llega a la membrana postsináptica, se une a los receptores de AMPA, estos se abren, dejando paso a iones de calcio. Esto provoca la despolarización de la membrana.
PoliaminaCanal de calcio
GlutamatoGlicina
- Liberación.
- Desactivación:
La Hidroxigaba impide la recaptación de GABA llevada a cabo por la neurona. Por lo que es un agonista indirecto.
F 0 6 2-Alanina impide la recaptación de GABA que lleva a cabo las células gliales.
Desintegración enzimática:
- Receptores:
Existen 3 tipos de receptores: los GABA (^) A y GABA (^) C, que son ionótripos; y el GABA (^) B que es metabotrópico.
Los receptores GABAA y GABA (^) C son receptores que abren canales para el ión Cl -^.
SEMIALDEHÍDO
DEL
ÁC.SUCCINICO
(SSA-DG) DESHIDROGENASAÁCIDO SUCCÍNICOGABA
DEL SEMIALDEHÍDO
SUCCINICO.
GABA T (GABA-
Transferasa)
Lugar de los BarbitúricosCanal de CloruroLugar de las BenzodiacepinasLugar de los esteroidesLugar del GABALugar de la Picrotoxina
Receptor del GABA (^) A
Benzodiacepinas (tranquilizantes):
-Diacepam (Valium)
-Clobazan (Noifren) (ataques de pánico)
-Clonacepam (Rivotril)
-Clorocepato Dipotadico (Tranxilium)
-Bromacepam (Lexatin)
-Alprazolam (Tranquimacin)
-Fluntracepam (Ropignol)
-Loracepam (Orfidal)
-Fluraxepan (Dormodor)
-Nitrazepan (Mogadon)
-Oxacepan (Adumbrnam)
-Triazolam (Halcion)
-Flumacenil (Aexate) se emplea en:
Tratamiento del síndrome de abstinencia que sigue a la interrupción de un tratamiento con benzodiacepinas.
Para acelerar el despertar de una anestesia por benzodiacepinas.
6.1.Los neuropéptidos se sintetizan en el soma de las neuronas (en los ribosomas), y posteriormente son transportados por el axoplasma hasta las terminales presinápticas.
Los inhibidores de la síntesis de proteínas, como la puromicina, son capaces de detener la síntesis de neuropéptidos.
6.2.Se pueden liberar desde cualquier parte del botón sináptico (no solo zonas activas).
6.3.Después de actuar los neuropéptidos han de ser degradados rápidamente por medio de peptidasas (enzimas degradativas de los péptidos).
NO SE CONOCEN SISTEMA DE RECAPTACIÓN NI RECICLAJE
Antes de conocer la existencia de los neuropéptidos, se mantenía el “Principio de DALE”, según el cual se creía que de cada terminal presináptico sólo se puede liberar un neurotransmisor.
Pero ahora sabemos que en una terminal sináptica se pueden dar los casos siguientes:
- Neurotransmisor + Neurotransmisor (es más raro pero posible)
- Neurotransmisor + Neuropéptido (más frecuente)
- 2 Neuropéptidos
- Sólo un neurotransmisor.
Neuropéptidos más conocidos:
A. Periféricos: son péptidos que en el SNC funcionan como Neuromoduladores, y que fuera actúan como hormonas gastrointestinales.
-Colecistoquinina (CCK): relacionado con la sensación de saciedad. -Sustancia P: la sustancia P, lleva a cabo una función clave en la neurotransmisión del dolor en el SNC. -VIP: Péptido intestinal vasoactivo. -Angiotensina II -Neurotensina -Bradiquinina -DSIP: Péptido inductor de sueño delta.
B. Hipotalámicos e Hipofisarios.
C. (^) Opidoides endógenos: Dinorfina Encefalina F 0 6 2-Endorfinas
Receptores: F 0 6 DF 0 2 CF 0 6 4F 0 2 CF 0 6 BF 0 2 E
Óxido Nítrico.
Es un gas de vida media corta.
El Óxido Nítrico Sintetasa (NOS) es la enzima responsable de la síntesis del óxido nítrico a partir de la Arginina.
Actúa como un mensajero Retrógrado (post presináptico). Activa a la Guanilato Ciclasas (GC) (enzima simira a la adenilciclasa) que transforma el GTP (Guanosín Trifosfato) en GMPc (Guanosín Monofosfato cíclico=2º mensajero).
7. Lípidos.
La Anandamida es una sustancia de tipo lipídica. Es el ligando endógeno para receptores del THC (Tetrahidrocannabinol-sustancia activa de la marihuana). Se sintetiza y libera cuando se necesita (no se almacena). Los receptores sobre los que actúa dicha sustancia son los CB1 y CB2, ambos metabotrópicos. Se inactiva por la enzima FAAH (amida hidrolasa de ácidos grasos)
8. Purinas.
Las purinas, especialmente la Adenosina y los nucleótidos de Purina, sobre todo el ATP, producen muchos efectos farmacológicos que no están directamente relacionados con su papel en el metabolismo energético. Se ha comprobado que cumplen unos papeles como neurotransmisores o neuromoduladores.
