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Recibido:: 10 de enero de 2002 Aceptado: 13 de junio de 2002 Francisco Aguilar Rebolledo
Neurólogo clínico, investigador asociado, Unidad de Investigación en Epidemiología Clínica y Neurología, Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, Distrito Federal, México
Correspondencia Francisco Aguilar Rebolledo. Tel: 5627 6900, extensiones 3072 y 3312. Dirección electrónica:
Palabras clave 9 plasticidad neuronal
Key words 9 neuronal plasticity
Plasticidad cerebral.
Parte 1
SUMMARY
Evidence of functional recovery after brain dam- age has been known empirically from many centu- ries ago. Neuronal plasticity can refer to adaptative adjustments of the central nervous system (CNS) and brain capacity to diminish effects of lesions by means of modifying structural and functional changes in its internal or external milieu. In addi- tion, plastic events cannot include changes in structure, distribution, and number of synapses suggested to underlie long-term memory forma- tion. Knowledge of neural bases of function and dysfunction facilitates understanding changes in the brain-damaged patient has made possible the development of effective rehabilitation pro- cedures. The end of the 20th century promises to introduce important insights into the mecha- nism of secondary neuronal damage, and at same time we will be able to understand this pro- cess to prevent or reverse cell death. In addition this article revises postulated mechanisms of re- organization of function, such as unmasking the development of extra synaptic receptors, sprout- ing, trophy factors, synapsins, neurotransmitters, etc. Damage and brain plasticity are observed mainly in childhood. In adulthood, neural resto- ration is not comparative with children; never- theless, these plastic changes are found at any age, and functional gains occur years after the lesion.
RESUMEN
El daño neurológico se observa principalmente después de los periodos prenatal y neonatal y en la niñez. La evidencia de recuperación funcio- nal después de daño cerebral se conoce empíri- camente desde hace varios siglos. La plasticidad cerebral se refiere a la capacidad adaptativa del sistema nervioso central para disminuir los efec- tos de lesiones, a través de cambios que modifi- can la estructura y la función, tanto en el medio interno como en el externo. En los adultos la plas- ticidad cerebral es menor comparada con la de los niños, sin embargo, los cambios plásticos ocurren a cualquier edad y las ganancias fun- cionales continúan por años después de la le- sión. La plasticidad incluye también cambios en la estructura, distribución y número de sinapsis, mecanismo donde yace la formación de la me- moria a largo plazo. El conocimiento de las ba- ses neurológicas funcionales y disfuncionales facilita la comprensión del daño neuronal, lo cual ha hecho posible desarrollar nueva tecnología y procedimientos efectivos de rehabilitación. En este artículo se revisan los mecanismos que se postulan en la reorganización de la función ce- rebral después del daño, tales como el desen- mascaramiento, el desarrollo de receptores extrasinápticos, la sinaptogénesis reactiva, los factores tróficos, las sinapsinas, los neurotrans- misores, entre otros.
Introducción
El término plasticidad cerebral expresa la ca- pacidad adaptativa del sistema nervioso para minimizar los efectos de las lesiones a través de modificar su propia organización estructural y funcional.^1 Se han observado cambios en la estructura sináptica sugestivos de que la memoria a largo plazo subyace en la región septal del hipocampo dorsal, lo cual apoya la apreciación de que la región anterior es importante para la memoria espacial.^2 La memoria y el aprendizaje resultan de la representación del estímulo mediante pro- cesos plásticos que modifican las vías neuro-
nales que se comunican con otras. Los even- tos plásticos pueden incluir cambios en la es- tructura, distribución y número de sinapsis, y se ha sugerido que en estos cambios morfo- lógicos subyace la formación de la memoria.2- Las estructuras hipocámpicas son particular- mente plásticas, donde los cambios morfológicos tales como sinaptogénesis y neurogénesis ocu- rren en el cerebro del adulto.2- Los fenómenos de plasticidad han sido estu- diados mayormente en lesiones neurológicas. El motivo de esta comunicación es analizar los me- canismos subyacentes de los fenómenos de plas- ticidad ante una lesión del sistema nervioso.
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Conceptos fundamentales
Después de un daño cerebral no fatal por lo general ocurre una recuperación de funcio- nes que puede continuar por años. El grado de recuperación depende de muchos factores
que incluyen edad, área comprometida, can- tidad de tejido dañado, rapidez con la que se produce el daño, programas de rehabilitación y factores ambientales y psicosociales.1, Si bien desde hace años se tiene evidencia de la capacidad del cerebro para modificar fun- ciones y para compensar daños, la importancia de esta capacidad ha venido a ser apreciada sólo recientemente. La identificación por Broca (figura 1) a me- diados del siglo pasado de un área específica en el lóbulo frontal izquierdo relacionada con el lenguaje (figura 2), fue el punto de partida para que las neurociencias se centraran en un con- cepto estrictamente localizacionista. Desde en- tonces se siguen describiendo áreas específicas de localización de funciones cerebrales. En aque- lla época el momento histórico era apropiado y florecían excitantes descubrimientos en física, química y biología, revelando más y más porme- nores de la naturaleza y la ciencia descriptiva. A medida que mejoraban las técnicas mor- fológicas, fisiológicas y neuroquímicas, se des- cubrían más detalles de la estructura cerebral y sus conexiones funcionales. La enorme com- plejidad del cerebro pudo haber contribuido a la rigidez conceptual que se desarrolló. Para or- ganizar lo conocido dentro de un todo, los anatomistas tuvieron que sectorizar —tal cono- cimiento permitió a Broadmann dividir la cor- teza en 52 regiones (figura 3)— y las descripciones e ilustraciones de los componentes los mostra- ban separados, dando lugar al concepto de un cerebro rígido, rigurosamente dividido.7-9^ Ello, aunado a los estudios de conectividad y a la ausencia de una significativa regeneración en el cerebro (en contraste con órganos como el hí- gado que tiene la capacidad de duplicación mitótica), dio lugar a creer que era un órgano dividido en compartimientos, no maleable (no plástico ) y con poca capacidad de recuperación después de un daño. Pocos anatomistas, fisió- logos o clínicos proyectaron un concepto de adaptabilidad dinámica. Así, casi nunca se esperaba o buscaba una re- cuperación significativa (a pesar de los anhelan- tes y bien fundados programas de rehabilitación), dado que pocas personas la evidenciaban, con lo cual se favoreció el concepto de la rigidez del cerebro. Los programas de rehabilitación se de- sarrollaban con el apoyo de individuos no pro-
Figura 2. El encéfalo que convenció a Broca de la localización del lenguaje. La lesión que produjo trastornos en esa área se encuentra señalada con un círculo.
Figura 1. Paul Broca (1824-1880), eminente médico y antropólogo francés quien inició la era localizacionista de las funciones neurológicas.
Surco central
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- J. Kornoski (1948) y D. Hebb (1949) pos- tularon que aun cuando los circuitos inter- neuronales se establecen genéticamente, la fuerza o la eficiencia de ciertas conexiones no está determinada totalmente; de ello infi- rieron que dichos circuitos son capaces de modificar sus propiedades como resultado de cambios en su actividad.
- La hipótesis de los cambios dinámicos fue propuesta desde 1922 por Forbes, refirién- dose a que el aprendizaje implica una persis- tencia de actividad en cadena de neuronas interconectadas. En 1938, Lorente de No sostuvo la idea de que los circuitos reverbe- rantes mantienen actividad neuronal soste- nida por impulsos en una cadena cerrada. Esta idea fue seguida por Hebb, quien agre- gó que esta actividad reverberante podría dar lugar a los cambios neuronales que llevan la memoria a largo plazo. 4. En los últimos años, dentro de los procesos plásticos y los fenómenos de aprendizaje circunscritos al nivel sináptico se incluyen la facilitación, la potenciación, la depresión sináptica, habituación, deshabituación, sen- sibilización y las formas asociativas com- plejas, como el condicionamiento clásico y el condicionamiento instrumental.
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Los efectos de los cambios en el medio externo sobre la estructura y función del sistema ner- vioso en desarrollo tienden a ser prominentes en el sistema sensorial. Tales efectos han sido delineados claramente en los trabajos de Wiesel y Hubel sobre el desarrollo del sistema visual. Para entender esto es importante conocer con- ceptos elementales sobre la sinapsis en el con- texto de la plasticidad cerebral. Una sinapsis puede ser considerada una en- tidad morfológica y fisiológica, aunque tam- bién es un concepto en evolución. Si bien en menor medida que la sinapsis, la plasticidad cerebral está bien fundamentada en la literatu- ra científica específica. Los conceptos que se han desarrollado frecuentemente se toman como hechos , los cuales están influidos signifi- cativamente por el contexto social, el nivel de tecnología y las tendencias científicas prevale- cientes en el momento:
Después de todo, los conceptos no son sistemas lógicos... Ellos son unidades especializadas que o se desarrollan o se atrofian o bien pueden sumer- girse con sus argumentos dentro de otros.... Análogamente a las estructuras sociales, cada época tiene sus propios conceptos dominantes, tanto como remanentes de épocas pasadas así como rudimentos de los del futuro. 1
Un hecho puede ser manufacturado por los conceptos dominantes en una época determi- nada. Por ejemplo, nunca se ha demostrado la existencia del prion ( partículas infecciosas proteináceas, estructura teórica subviral a la que se ha responsabilizado de las infecciones por virus lentos), lo único que existe a la fecha es un avanzado concepto de un científico, en el cual éste sintetizó sus datos y los de otros in-
Figura 4. Santiago Ramón y Cajal, célebre médico e histólogo español ganador del premio Nóbel de medicina, que compartió con el histólogo francés Camilo Golgi.
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vestigadores. Sin embargo, por su amplio uso en la literatura popular y científica, el término prion ha llegado a ser considerado un hecho. Definida en forma amplia, la plasticidad ce- rebral podría incluir el aprendizaje en su totali- dad; más concretamente, es la evidencia de cambios morfológicos como la ramificación neu- ronal. Una posición intermedia la considera como la capacidad adaptativa del sistema nervioso central para modificar su propia organización estructural y funcional.6- La Organización Mundial de la Salud (1982) define el término neuroplasticidad como la ca- pacidad de las células del sistema nervioso para regenerarse anatómica y funcionalmente, des- pués de estar sujetas a influencias patológicas ambientales o del desarrollo, incluyendo trau- matismos y enfermedades. Esto le permite una respuesta adaptativa (o maladaptativa) a la de- manda funcional. Ya desde principios del siglo XX se consi- deraba la plasticidad como una de las dos pro- piedades fundamentales del sistema nervioso:
Capacidad de tolerar los cambios funcio- nales duraderos. Excitabilidad, la cual se relaciona con cam- bios rápidos que no dejan huella en el sis- tema nervioso.10,
Los mecanismos de la plasticidad cerebral pueden incluir cambios neuroquímicos, de placa terminal, de receptores o de estructuras.10-13^ Así mismo, la plasticidad funcional está acompañada por plasticidad estructural. Entre los mecanismos de reorganización funcional más importantes es- tán el desenmascaramiento, el retoño sináptico, la arborización dendrítica, la inhibición, facili- tación y modificación de neurotransmisores, en- tre otros (cuadro I).14-
Tipos de plasticidad cerebral y mecanismos de producción
Se admite la posibilidad de que existen varios tipos de plasticidad neuronal, en los que se con- sideran fundamentalmente factores tales como edad de los pacientes, naturaleza de la enferme- dad y sistemas afectados.17-
Por edades
a) Plasticidad del cerebro en desarrollo. b) Plasticidad del cerebro en periodo de apren- dizaje. c) Plasticidad del cerebro adulto.
Cuadro I Mecanismos de plasticidad en el sistema nervioso en desarrollo
Periodo Mecanismo
Desarrollo temprano Sobreproducción de neuronas (relativamente sujeto a un programa genético) Desarrollo exuberante de axones Retoños dendríticos exuberantes Sobreproducción de sinapsis
Desarrollo tardío (modificable por el ambiente) Muerte neuronal programada Interrupción axonal Proliferación de dendritas Eliminación de sinapsis
Factores que modifican el desarrollo tardío Cambios en el tamaño del objetivo Actividad neuronal Factores de desarrollo neuronal Cambios endocrinos Cambios metabólicos
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Las conexiones progresivas y las asociativas recíprocas son las que pueden estar tras las fun- ciones básicas de la corteza cerebral. Durante el desarrollo, la arquitectura de ambos tipos de conexiones es susceptible de modificaciones en relación con la experiencia, sin embargo estas modificaciones llegan a quedar estacionadas en la edad adulta. Con el tiempo, las conexiones progresivas también parecen perder plasticidad mientras las sinapsis de conexiones asociativas conservan una susceptibilidad mayor para las modificaciones dependientes de la experien- cia.37-39^ La persistente adaptabilidad de las co- nexiones recíprocas es probablemente el sustrato para la adquisición de habilidades que generan patrones perceptuales y motores a lo largo de la vida. La plasticidad axonal y sináptica no tendría utilidad práctica si el ciclo funcional no se com- pletara por la acción de los neurotransmisores específicos.40-43^ Se considera que los cambios en la eficacia y liberación de los mismos repre- sentan un papel fundamental en la plasticidad sináptica. Estos cambios se realizan, en parte, mediante la regulación de vesículas disponibles para la exocitosis.35,40^ Entre las sustancias cono- cidas que pueden regular la disponibilidad de di- chas vesículas, una de las más importantes es la sinapsina 1, una fosfoproteína específica cuya vía de fosforilización parece ser un componente vi- tal en los mecanismos que intervienen en la plas- ticidad sináptica y puede contribuir a la base celular del aprendizaje y de la memoria, además de moléculas de adhesión celular nerviosa.^44 El influjo presináptico del Ca2+^ condiciona algunas formas de plasticidad sináptica.^41 El sis- tema colinérgico puede afectar la formación de la memoria mediante la inducción de un estado oscilatorio, el cual ocasiona descenso del neuro- transmisor necesario ya que el requerimiento de éste para la plasticidad sináptica puede ser al- terado dramáticamente.^43 Los neurotransmiso- res y los fármacos agonistas pueden influir sensiblemente en la plasticidad cortical y en los procesos de aprendizaje necesarios para la recu- peración. Por ejemplo, los neuropéptidos pue- den hacerlo a través de su interacción con los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato). Los fármacos que incrementan la potenciación a lar- go plazo, como las anfetaminas —a través de vías adrenérgicas y dopaminérgicas—, favorecen la
plasticidad sináptica subyacente a los procesos mnésicos y al aprendizaje (cuadro II). Otros fár- macos, como GABA, benzodiacepinas y algu- nos anticonvulsivos, tienen el efecto contrario (cuadro III). Las anfetaminas también parecen mejorar la recuperación motora en pacientes le- sionados, que se encuentran bajo un régimen de terapia física.^42
Algunos mecanismos biológicos de la plasticidad cerebral
La literatura reciente reconoce que los meca- nismos de recuperación más importantes son:
- Ramificación o sinaptogénesis reactiva: creci- miento de un cuerpo celular hacia otro como consecuencia de su crecimiento normal. Un vacío en un sitio particular puede ser llenado parcialmente con la ramificación guiada por axones de crecimiento y proteínas como la laminina, integrina y cadherinas, con múlti- ples sitios de acoplamiento para neuronas, factores tróficos y glucoproteínas. Las rami- ficaciones colaterales son procesos axonales nuevos que han brotado de un axón no da- ñado y crecen hacia un sitio sináptico vacío. Se ha demostrado que esto ocurre en el siste- ma nervioso central. Sin embargo, la ramifi- cación puede ser adaptativa o maladaptativa, y su papel en la recuperación del daño cere- bral es aún incierto.22,
Cuadro III Medicamentos que pueden impedir o dificultar la plasticidad cerebral
Haloperidol Fenotiacinas Prazosin Clonidina Fenoxibenzamina GABA Benzodiacepinas Fenitoína Fenobarbital Idazoxán
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- Supersensibilidad de denervación: resulta de un permanente incremento de la respuesta neuronal por la disminución de las afe- rencias. El sitio receptor puede llegar a ser más sensible a un neurotransmisor o los re- ceptores aumentar en número. Este po- dría ser un factor en la reorganización de sistema nervioso central.45-
- Compensación conductual: después de un daño cerebral pueden desarrollarse nuevas combi- naciones de conductas; un paciente puede usar diferentes grupos de músculos u otras estra- tegias cognoscitivas.23,
- Neurotransmisión por difusión no sináptica: Este novel mecanismo se ha demostrado en pacientes con infarto cerebral; después de la destrucción de las vías dopaminérgicas existe incremento en la regulación de receptores de membrana extrasinápticos.^50
- Desenmascaramiento: las conexiones neuro- nales en reposo que están inhibidas en el estado normal pueden desenmascararse des- pués de un daño cerebral.34, 6. Factores tróficos: se relacionan con recupera- ción cerebral después de una lesión, además del factor de desarrollo nervioso (NGF), las integrinas, neurotrofinas, factor neurotrófico derivado del encéfalo, neurotrofina 3, neuro- trofina 4/5, factor neurotrófico ciliar, factor fibroblástico de desarrollo, factor neurotró- fico derivado de la glia, etc. (figura 5).27,28,38,51- 7. Sinapsinas y neurotransmisores: las sinapsinas son fosfoproteínas que aglutinan vesículas simpáticas y las unen al citoesqueleto de las membranas. Los neurotransmisores además de mediar información transináptica pue- den inducir efectos de sinaptogénesis y rees- tructuración neuronal. En otras formas de plasticidad sináptica, el calcio y otros men- sajeros desencadenan eventos intracelulares, como la fosforilación proteica y los cam- bios en la expresión genética, que al final pueden conducir a cambios más permanen- tes en la potencia sináptica.8, 8. Regeneración de fibras y células nerviosas: ocurre fundamentalmente en el sistema ner- vioso periférico, donde las células de Schwann proveen un ambiente favorable para los pro- cesos de regeneración y facilitan la libera- ción de factores de desarrollo nervioso, factor neurotrófico derivado del encéfalo, neurotro- fina 3, neurotrofina 4/5.24,26,28,54- 9. Diasquisis: es un concepto antiguo que re- laciona la recuperación de la función con la recuperación de la depresión neural des- de sitios remotos, pero conectados al sitio de la lesión.17,57, 10_. Neurotransmisores:_ se ha sugerido que algu- nos neurotransmisores se suman por medio de codificar información transináptica, lo cual induce efectos sobre la arquitectura neuro- nal, favoreciendo el desarrollo de retoños dendríticos, conexión de neuronas con in- fluencias neuromoduladoras, entre otras.42,
- Potenciación a largo plazo: este proceso cere- bral de aprendizaje y memoria que involu- cra la plasticidad sináptica ha centrado su campo experimental en estudios sobre la transmisión del glutamato y del receptor N- metil-D-aspartato. Lo relevante de la infor- mación científica es que la consolidación de los códigos y procesos de memoria en lo ma- míferos están relacionados con estímulos de potenciación a largo plazo.3-
Figura 5. El factor de desarrollo nervioso (NGF) puede influir en el crecimiento de neuritas y axones por acción local. En tres compartimientos de una placa de cultivo separados entre sí, las células aisladas de los ganglios simpáticos de ratas colocadas en el compartimiento A pueden crecer a través del sello de grasa y en el interior de los compartimientos B y C. El crecimiento en una cámara lateral se desarrolla mientras el compartimiento contenga suficiente NGF. La extracción de NGF de un compartimiento produce regresión local de las neuritas, sin afectar la supervivencia de las células o de las neuritas de los otros compartimientos (Referencia 28, con permiso de Médica Panamericana, S. A.)
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