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Principios básicos de inmunología
Tipo: Guías, Proyectos, Investigaciones
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PREMISA INICIAL : Los actores del sistema inmune (celulares y moleculares) tienen la capacidad de desdoblarse y desarrollar diversas funciones en dependencia de un guion ¿Quién ha escrito ese guion? LA EVOLUCIÓN de nuestra especie ha escrito un guion que es seguido al pie de la letra por los actores del sistema inmune, que comprende a células y moléculas que trabajan coordinadamente para lograr una maravillosa puesta en escena OJO: Por más importante que resulte un actor del sistema inmune el resto de los componentes es determinante para que la puesta en escena sea efectiva. SEGUNDA PREMISA: El sistema inmune tiene como función mantener y restablecer la homeostasis de los tejidos. El sistema inmunológico esencialmente tiene la habilidad especial de discriminar aquellos componentes moleculares propios y ajenos al organismo, en las dos últimas décadas hubo una evolución conceptual de tal manera que ahora la función fundamental del sistema inmune es esa capacidad de mantener y restablecer la homeostasis de los tejidos , esto está basado no tanto en la discriminación entre lo propio y lo ajeno sino sobre todo en la discriminación entre aquello que es inocuo y peligroso. Aquellos componentes propios de nuestro organismo que por determinadas circunstancias generan señales de peligro o alteran la homeostasis de los tejidos, son reconocidos por el sistema inmune y este reacciona a esta condición , el ejemplo más ilustrativo es la comparación que se puede hacer en la reactividad del sistema inmune frente a la microbiota y a las neoplasias o células tumorales, La microbiota conforma a miles de millones de bacterias que conviven con nosotros y que han evolucionado con nuestra especie y , que en consecuencia aunque no son células de mamíferos son toleradas por el sistema inmunológico, más adelante se verá el valor de la microbiota como barrera de protección, se trata de miles de bacterias (células no propias), que sin embargo el sistema inmune no reacciona contra ellas, la evolución ha demostrado que son inocua s y de hecho hay una relación simbiótica que permite la convivencia entre los componentes del sistema inmune y estas bacterias; por otro lado están las células tumorales que son (células propias) sin embargo su proliferación y el desarrollo de los tumores genera perturbaciones o alteraciones en la homeostasis que constituyen señales de peligro para el sistema inmunológico y se estudiará cómo el sistema inmune es capaz de reaccionar contra las células tumorales a pesar de que se trata de células propias. La capacidad de discriminar lo propio de lo ajeno o lo inocuo de lo peligroso, esa capacidad está dada Reconoce estructuras moleculares. - El sistema inmune tiene una serie de receptores que permiten reconocer estructuras moleculares en los elementos patogénicos o en esas condiciones de peligro. Distribución geográfica. - Los órganos del sistema inmunológico, las agrupaciones de células del sistema inmune se encuentran ubicadas en regiones estratégicas que han sido fijados por la EVOLUCIÓN. Los órganos linfoides especialmente secundarios y los tejidos linfoides asociados a mucosa se encuentran ubicados en aquellos sitios del organismo que con más probabilidad estarán en contacto con situaciones peligrosas o con microbios patogénicos. Establecimiento de diversos mecanismos efectores. – El sistema inmune tiene diversos mecanismos efectores diferentes que activa en dependencia de cuál es la condición de peligro, es como si ante determinada situación de peligro algunos actores pasaran ser protagónicos y otros secundarios, la obra “coral” que en principio nadie es protagónico, cada día dependiendo las circunstancias pasa a ser protagónico y con los mecanismos efectores que este es capaz de desarrollar.
Capacidad de aprendizaje. –
- Aprendizaje filogenético es aquel aprendizaje que nuestro sistema inmune ha adquirido con la evolución y que es propio de nuestra especie. - Aprendizaje ontogénico. – Aprendizaje de cada individuo , aquellos individuos que estén en contacto con el SARS-COV2, con una bacteria, parásito determinado u otro virus, tendrán una respuesta de aprendizaje. Control de la respuesta inmune. La respuesta inmune es esencialmente aguda, llega a un máximo de actividad y se contrae , se apaga; de no haber una adecuada contracción de la respuesta inmune, se puede presentar una condición de inflamación crónica de respuesta autoinmune que a la larga genera daños para el organismo. Hay 4 preguntas que se debe tener en cuenta: ¿Contra qué reacciona el sistema inmune?, ¿Dónde reacciona? ¿con qué herramientas reacciona el sistema inmune ¿Cómo se articula el sistema inmune?, ENTONCES - ¿contra qué reacciona? contra 2 grupos de moléculas (antígenos y señales de peligro) - ¿dónde lo hace? El sistema inmune tiene distribución o fragmentación de cada uno de sus órganos, están los: OLP (órganos linfoides primarios como la médula ósea y timo) OLS ( órganos linfoides secundarios como el bazo, ganglio linfático, tejido linfoide asociado a mucosa (MALT)) tejidos periféricos que son los sitios donde se ejecuta la respuesta inmunológica, - ¿con qué reacciona? reacciona con herramientas celulares y moleculares. - ¿cómo reacciona? tiene que ver con la dinámica del sistema inmune y los mecanismos efectores. ¿Dónde RESPONDE EL SISTEMA INMUNE? Se divide en 2 grandes grupos: Órganos linfoides primarios: timo y médula ósea , en estos ocurre la hematopoyesis que es la génesis de los componentes celulares del sistema inmune y también su maduración, esa génesis sufre una serie de etapas que llevan finalmente a la obtención de células maduras con la capacidad adecuada de reaccionar ante esas condiciones peligrosas que puede presentarse en los diferentes tejidos, en la médula ósea se gestan todos los componentes celulares del sistema inmune , pero los linfocitos T particularmente , en una etapa temprana de su desarrollo salen de la médula ósea y viajan al timo donde completan su maduración, es por eso que el timo y la médula son considerados órganos linfoides primarios. Órganos linfoides secundarios : esencialmente el bazo y los ganglios linfáticos , en estos órganos se gesta, se cose, se cuaja se concreta la respuesta inmune, particularmente la respuesta mediada por linfocitos que son los componentes del sistema inmune adaptativo o adquirido. Hay otras células del sistema inmune que no requieren estar en órganos linfoides secundarios para reaccionar como el o Tejido linfoide mucosal (distribuido en todas las mucosas del organismo) o Sistema circulatorio colateral que es el sistema linfático , que conecta estas estructuras u órganos del sistema inmune, que es importante para la comunicación entre estos órganos y el tráfico leucocitario (migración d ellos
TIMO: Sitio donde transcurre la maduración d ellos linfocitos T, tiene 2 regiones CORTEZA: gran cantidad de linfocitos T en desarrollo (timocitos), macrófagos (tipo de leucocitos) y células reticuloepiteliales. MÉDULA: rico en linfocitos T maduros, macrófagos y células dendríticas. La distribución de células del timo no es casual obedece a la función que tiene cada una de las porciones del timo, se estudiará más adelante los roles que cumple cada uno; la composición de células de cada región responde a una función específica que tiene dentro del timo. A medida que avanzan los años, sobre todo en la época de senectud hay una involución del timo se repleta de tejido adiposo, inmunosenescencia(envejecimiento del sistema inmunológico) , hay una serie de características especiales que tiene el sistema inmune de los adultos mayores que los hace susceptibles a determinadas condiciones patológicas. La distribución del sistema inmune no es al azar, están ubicados donde la evolución ha considerado. GANGLIOS LINFÁTICOS: Ubicados en aquellas regiones que con alta probabilidad habrá contacto con determinados microbios patogénicos La respuesta inmune de manera general no es una respuesta sistémica sino de manera localizada, es por eso que cuando tenemos determinados procesos infecciosos a nivel respiratorio se inflaman algunos ganglios linfáticos y otros no, en un proceso infeccioso en el sistema respiratorio los ganglios mesenquimales o poplíteos no se inflaman sino, se inflaman los ganglios cerca de las regiones donde ocurre el proceso infeccioso. Si una señora tiene un cáncer de mama, los involucrados a esa reacción son los ganglios axilares, por eso se retiran o estudian los ganglios centinelas cercanos a ese tumor, a la respuesta inmune es localizada que ocurre en torno al sitio donde está desarrollándose la condición peligrosa
Aunque las citocinas se agrupan en base a su estructura molecular, su estructura tridimensional, etc. se agrupan en familias, sin embargo, lo más valioso para el estudio para la inmunología es conocer la agrupación de las citosinas en base su función Respuesta humoral producción de inmunoglobulinas: IL4, IL5, IL Respuesta celular: IFNγ , IL Respuesta inflamatoria: IL6, TNFα , IL1α y β,IL8 , IL17. La condición inflamatoria crónica que está afectando significativamente a los pacientes con covid-19 tiene que ver mucho con estas citocinas, se ha encontrado para una IL-6 y IL-1 B , que hay una relación entre los niveles de producción de estas citocinas y el agravamiento de la enfermedad o requerimiento de ventilación asistida , incluso hay algunas terapias que se están ensayando en pacientes graves que implica el uso de anticuerpos monoclonales, se usan terapias basadas en anticuerpos monoclonales para bloquear la acción de estas citocinas inflamatorias y revertir la condición de gravedad en los pacientes con covid- 19 Respuesta antinflamatoria: IL10, TGFβ Homeostasis y memoria: IL7, IL Representación de los conceptos mencionados, dos citocinas actúan de conjunto y tienen un efecto diferente a si actuaron de manera aislado, el antagonismo (ejemplo de IL-4 e interferón gamma que se contraponen uno al otro), y el efecto de cascada (donde determinadas citocinas inducen la activación de células para producir otras) Efecto pleiotrópico tiene que ver con estudiar a las citocinas en el contexto y no de manera aislada , por ejemplo determinadas células pueden tener una reactividad diferente ante la presencia de una citoquina como IL-4, por lo tanto un mismo mensaje que es la IL4 en dependencia de cuál es su destino tendrá un impacto diferente. La otra evidencia de pleiotropismo y la más significativa es el TGB(es una citocina por excelencia antiinflamatoria,sin embargo cuando este TGB esta en contacto en el contexto con otras citoquinas como IL-1B o IL-6 su efecto es exactamente el contrario, de hecho el TGB con IL- 1B, IL6 e IL-23 estimula la mayor de las respuestas inflamatorias que tiene que ver con un tipo de linfocito T Th17 , el TGB es un ejemplo de pleiotropismo , si en un paciente usted solo evalúa TGB, podría encontrar grandes cantidades de citocinas y pensar que hay una condición antinflamatoria cuando es todo lo contrario porque esta citocina en el contexto de citocinas inflamatorias tiene un efecto completamente diferente y contribuye al proceso inflamatorio por eso estudiar las citocinas no puede ser de manera aislada, sino que ante determinada respuesta inmune debe haber una evaluación de las citocinas como patrón o perfil de respuestas
Aquí aparecen representadas familias que tienen que ver con la estructura de citocinas y receptores de citocinas , por ejemplo es el caso de la familia de IL- 12 , esta IL- 12 (superior izquierda) y la IL-35(inferior derecha) son dos citocinas que por su estructura molecular pertenecen a la misma familia, sine embargo tienen efectos absolutamente diferentes IL- 12( citocina que estimula la respuesta inflamatoria, producción de interferones, respuesta celular), la IL- 35(capacidad reguladora y antiinflamatoria ) , por eso no es tan importante entender a qué familia molecular pertenecen las citocinas sino entender su función. Se puso a la familia de los interferones por su papel en la respuesta antiviral interferón tipo 1 (alfa y beta) , estos interferones interfieren la replicación viral, mientras que el interferón gamma, es de tipo interferón 2 (activa las células NK natural killers y los linfocitos T con actividad citotóxica para que maten a las células infectadas con el virus. Ejemplo En la respuesta al Sars-COV2 se involucra los interferones tipo 1 (para inhibir la replicación viral), se involucra el interferón gamma(para que se activen aquellas células que matan a las células que ya han sido infectadas, a diferente niveles se involucran los interferones en la respuesta antiviral. Las citocinas necesitan de receptores para llevar su señal al núcleo y en lo que se refiere a la señal , la mas importante de todas es la que está mediada JAK- STAT, significa que cuando los receptores de citocinas se activan, eso provoca que las kinasas( enzimas que fosforilan de tipo JAK , fosforilen a las moléculas STAT(factores de transcripción que en vez de estar en el núcleo están en el citosol pero inactivos, cuando son fosforilados por las kinasas Jak esa fosforilación provoca que las moléculas STAT, viajen al núcleo y actúen como factores de transcripción en el núcleo, provocando la transcripción de una serie de proteínas que son el resultado de la señal que viene de las citoquinas, la via Jak-STAT es la vía mas utilizada por las citocinas para llevar su mensaje desde el receptor-membrana al núcleo pero no es la única señal hay otras 2 que participan. Esta la señal mediada por el NFkB que también es un factor de transcripción que esta en el citosol inactivo, que cuando llega el menaje de determinadas citocinas se activa y viaja al núcleo y ejecuta su actividad. La tercera vía es de las MAPK que es completamente diferente porque a diferencia de JAK-STAT y de NFkB , no tiene que ver con factores de transcripción en el núcleo sino que es un cascada de interacción molecular que se da entre diferentes proteínas hasta que finalmente se activa un factor en el núcleo(un factor de transcripción) , por lo tanto las citocinas llevan su señal desde sus receptores hasta el núcleo a partir de 3 casacadas de señal JAK-STAT, NFkB y MAPK. QUIMIOCINAS O QUEMOQUINAS. - Son proteínas de bajo peso molecular, son también citocinas de entre 8-10KDa, son citocinas con un efecto especial porque la manera en que ellos intervienen en la comunicación celular no es llevando mensajes sino que tienen que ver con la regulación del tráfico celular , tienen propiedad quimiotáctica ( las citocinas dan órdenes a las células, las quimiocinas o quemoquinas le da los órdenes de movimientos las células por eso se dice que ; son los ¨master regulators¨ , los dueños del tráfico leucocitario, no son las únicas moléculas que participan en el tráfico celular , también participan las selectinas , integrinas y todas ellas de manera coordinada contribuyen al movimiento de las células.