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Catedra de Inmunología, Escuela de XXXXXXXXXXX, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
MOLECULAS DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE
HISTOCOMPATIBILIDAD Y PRESENTACION DEL ANTIGENO
A LOS LINFOCITOS T, RECEPTORES INMUNITARIOS Y
TRANSDUCCION DE SEÑALES
María Cedeño Velez^1 , José Delgado Muentes^1 , Andrea Medranda Cevallos^1 , Helen Morales Garcia^1 , Marcela Rodríguez Palacios^1 , Jorge Cañarte Alcívar2- (^1) Estudiante de la Escuela de Laboratorio Clínico. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo
- Manabí – Ecuador (^2) Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador (^3) Medico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador. Resumen. - El complejo principal de histocompatibilidad es considerado como un acompañante exclusivo, en el cual están presentes antígenos intracelulares, propios o extraños a las células T, las moléculas de este complejo desempeñan un papel de suma importancia en el sistema inmunológico, ante la presencia de péptidos provenientes de proteínas derivadas de los patógenos, van alertar a la célula T de la presencia de células infectadas, para así eliminar el patógeno presente, en la respuesta inmune adaptativa, el antígeno pasara a ser reconocido por un conjunto de moléculas, como lo vimos en la investigación realizada, las células T van a reconocer únicamente los antígenos que se muestran en la superficie celular, los patógenos intracelulares serán detectados por el hecho de que en la superficie de las células infectadas se mostraran fragmentos de péptidos. La respuesta inmune se encuentra basada en una serie de eventos de señalización intracelular, la transducción de las señales es en pocas palabras es un proceso en el que se convierte una señal, los receptores inmunitarios son moléculas que reciben señales de su ligando. En esta revisión se tuvo como objetivo explorar y analizar
información específica sobre las moléculas del complejo de histocompatibilidad y la presentación de antígenos a la célula T, por lo que se realizó una búsqueda sistemática de libros y artículos para darle realce y carácter científico a la investigación.
Palabras claves. – Histocompatibilidad, receptores, linfocitos T, antígeno, células dendríticas.
Introducción.- Todas las especies de mamíferos tienen un grupo de genes estrechamente ligados y muy polimórficos, que fue descubierto por su implicación en el rechazo o aceptación de trasplantes o injertos de tejidos u órganos; de ahí deriva su nombre de Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC, del inglés Major Histocompatibility Complex). El complejo principal de histocompatibilidad (MHC) está conformado por un conjunto de genes cuyos productos son expresados en la superficie de las células del sistema inmune. La principal característica de estos genes es su elevado
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polimorfismo; esto es, la presencia de una gran cantidad de variaciones en cada uno de los individuos.
La importancia fisiológica del MHC fue establecida casi dos décadas posteriores a su descubrimiento en 1940, cuando se observó su papel en la respuesta a inmunizaciones. Posteriormente se han descubierto múltiples funciones biológicas, entre las más importantes está la presentación antigénica, su papel en la inmunobiología del trasplante, la formación del repertorio de células T y la autoinmunidad.
El sistema inmunitario consta de varias líneas de defensa principales. La inmunidad innata (natural o inespecífica), que carece de especificidad y de memoria, la cual constituye la primera línea de defensa del organismo, sus componentes están siempre presentes y dispuestos para actuar inmediatamente, sin requerir un tiempo de latencia para desencadenar una respuesta. Por su parte, la inmunidad adquirida (adaptativa o específica), mucho más compleja que la innata y se caracteriza por la adaptabilidad al antígeno, la especificidad y la memoria. Este tipo de inmunidad identifica péptidos específicos de patógenos procesados por células presentadoras de antígenos (CPA), las cuales, a su vez, activan las respuestas inmunitarias, mediada por células T (celular) y B (humoral). De allí, que una adecuada respuesta del sistema inmunológico dependerá de la correcta coordinación entre el sistema inmunitario innato y el adquirido.
Moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad y presentación del
antígeno a los linfocitos T
Hoy conocemos miles de moléculas HLA gracias al trabajo de los laboratorios de inmunología y a la colaboración entre los mismos a través de los Workshops Internacionales de Histocompatibilidad. Sin embargo, hoy sabemos que estas moléculas tienen funciones mucho más amplias, entre las que se incluyen, el permitir que se lleve a cabo la respuesta inmune, sin lo cual no sería posible la defensa de los organismos frente al ataque de agentes extraños. Estas moléculas se encuentran en la membrana de la mayoría de las células del organismo, y por ser muy variables de unos individuos a otros contribuyen a la diversidad biológica de la especie humana. (6)
- Moléculas del complejo principal de histocompatibilidad Las moléculas del complejo más grande de histocompatibilidad (CMH), además denominadas antígenos leucocitarios humanos (HLA), son el producto de un grupo de genes responsables de
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- Presentación del antígeno a los linfocitos T. Las moléculas MHC de clase II se expresan sólo en la superficie de células presentadoras de antígeno (macrófagos, células dendríticas y linfocitos B), y sirven para presentar pépticos procesados procedentes de antígenos exógenos a los linfocitos T CD4+.(3) Las células dendríticas son células de origen hematopoyético, que expresan constitutivamente moléculas presentadoras de antígeno MHC de clase I y II, y son funcionalmente las inductoras más potentes de la activación y proliferación de linfocitos T a los que presentan antígenos. (1) Los linfocitos T CD8+ proliferan y adquieren capacidad citotóxica cuando reconocen su antígeno específico presentado en la superficie de una o varias células dendríticas con las que interactúan. Sin embargo, solamente algunas subpoblaciones de células dendríticas pueden presentar antígenos internalizados desde el exterior celular a través de procesos de pinocitosis y fagocitosis a precursores de linfocitos T citotóxicos.(1) Esta función se denomina presentación cruzada o presentación subrogada y requiere mecanismos de translocación de los antígenos que se encuentran internalizados en fagosomas al citosol para su procesamiento. Se ha establecido que la diferenciación de subpoblaciones de células dendríticas con capacidad de efectuar este tipo de presentación cruzada a linfocitos T CD8+ son dependientes del factor de crecimiento FLT-3L y del factor de transcripción BATF3.(1)
Presentan peculiaridades tanto funcionales como de marcadores de membrana que nos permiten identificarlas. En ratones se distinguen por la expresión de CD8? y en humanos por la de CD (BDCA-3). (1)
Esta población en ambas especies es capaz de internalizar selectivamente restos de células necróticas mediante su receptor CLEC9A que se une a actina polimerizada extracelular. Disponen del receptor de quimioquinas XCR1 que asegura su encuentro con linfocitos T CD8+. La vacunación terapéutica con antígenos tumorales utilizando células dendríticas es una estrategia en desarrollo para el tratamiento del cáncer. La utilización de subpoblaciones de células dendríticas con mayor capacidad de realizar presentación cruzada o subrogada remeda los mecanismos naturales de inmunización para inducir linfocitos T citotóxicos. (1) La dianización in vivo de antígenos a estas subpoblaciones celulares mediante anticuerpos monoclonales anti-DEC- 205 o anti-CLEC9A consigue respuestas inmunitarias muy intensas y
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se están probando en ensayos clínicos frente a viriasis crónicas y enfermedades malignas. El sistema inmunitario tiene como funcionalidad primordial la averiguación de antígenos (proteínas equivocadas o sus fragmentos) para su devastación y la de los organismos que los sintetizan. La funcionalidad fundamental del sistema inmunitario es discriminar «lo propio» de lo «no propio».(1)
Como es bien sabido, ambas estirpes primordiales del sistema inmunitario son los linfocitos B y T, que, una vez que se activan, incrementan su tamaño y pasan a denominarse células B y T respectivamente.
Las células T son «ciegas». Solo reconocen a los antígenos si otras células se los muestran de forma idónea. Para que la actitud inmunitaria tenga sitio, los antígenos han ser presentados a las células T; y no de todas maneras, sino asociados a determinadas proteínas celulares que son parte del nombrado complejo más grande de histocompatibilidad.(2) El antígeno (más claramente sus fragmentos a los que llamamos determinantes antigénicos) y las proteínas del complejo más grande de histocompatibilidad conforman un constructor que activa a las células T. Conforme el tipo de proteínas del complejo más grande de histocompatibilidad a las que se asocie el determinante antigénico, las células T actuarán como coadyuvantes (estimulando la diferenciación de las células B) o como citotóxicas (destruyendo las células diana directamente).(2)
Receptores inmunitarios y transducción de
señales
Los organismos unicelulares, como bacterias y protozoos, se adaptan al medio que los rodea desarrollando diferentes mecanismos para adquirir y aprovechar los nutrientes de este. Sin embargo, la evolución de los organismos pluricelulares exigió el desarrollo de sistemas de “comunicación” entre las diferentes células y tejidos que los componen, de modo de actuar en forma coordinada y armónica entre ellos. Todas las células son capaces de recibir y procesar información. Es posible distinguir distintos tipos de comunicación intercelular, que tiene lugar únicamente entre células adyacentes cuyas membranas plasmáticas están en contacto. Dentro de este tipo de comunicación es posible distinguir diferentes formas. (Correa, 2008) Uniones tipo hendidura o gap Están formadas por estructuras proteicas denominadas conexones que se ensamblan y crean canales entre las membranas de dos células en contacto, logrando que ambas se acoplen metabólica y eléctricamente. Permiten el pasaje de iones inorgánicos y pequeñas moléculas (menores de ~1200 Da), como Ca+2 y AMPc, desde el citoplasma de una célula al citoplasma de la célula adyacente. Desempeñan un papel crítico en el músculo cardíaco y en el músculo liso. Los cardiomiocitos auriculares y ventriculares se comunican directamente a través de uniones de este tipo ubicadas en los discos intercalares y permiten que los potenciales de acción generados en el sistema
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su apertura y alterando el potencial de membrana. Receptores asociados a proteína G
Constituyen la familia más numerosa de receptores de membrana, con más de 1000 miembros descritos hasta la actualidad, aunque para muchos de ellos aún se desconocen sus agonistas (“receptores huérfanos”). Si bien se activan por una diversidad de ligandos, como hormonas, neurotransmisores, mediadores de inflamación, péptidos vasoactivos, etc., la mayoría de estos receptores comparten una estructura similar. Están compuestos por una única cadena polipeptídica que atraviesa siete veces la membrana (siete dominios transmembrana), un dominio amino-terminal extracelular y un dominio carboxilo-terminal hidrofílico intracelular. No tienen actividad catalítica intrínseca sino que funcionan indirectamente a través de un intermediario que activa o inactiva canales iónicos o enzimas asociados a la membrana.
Este intermediario es una proteína con un sitio de unión de alta afinidad para GDP/GTP, denominada proteína G. Las proteínas G se dividen en 2 grandes subfamilias: las pequeñas proteínas G (monoméricas) y las proteínas G heterotriméricas.5,7 Ambos tipos hidrolizan el GTP (es decir, poseen actividad GTPasa).
Su forma activa es la unida a GTP, mientras que cuando esa molécula es hidrolizada, la proteína G pasa al estado inactivo. Las proteínas G heterodiméricas son las intermediarias entre los receptores acoplados a proteína G y sus diversos efectores intracelulares, como la AC y la PLC. Están compuestas por una subunidad α, una β y una γ. Existen al menos 16 isoformas diferentes de
subunidad α, 5 de la β y 11 de la γ en tejidos de mamíferos. Las diferentes isoformas adoptan una distinta distribución tisular y se unen a distintos tipos de receptores y efectores. (tabla 16-2) La subunidad α es la que une e hidroliza el GTP. Cuando el ligando se une al receptor se produce un cambio conformacional que facilita el intercambio de GDP por GTP, disociándose la subunidad α de las βγ. Tanto la subunidad α activada (unida a GTP) como la subunidades βγ libres pueden interactuar con uno o más efectores y generar segundos mensajeros que participan de la cascada de señalización intracelular. Cuando la subunidad α hidroliza el GTP vuelve a asociarse a subunidades βγ. Las proteínas G pequeñas están estructuralmente relacionadas con la subunidad α de las G heterotriméricas; pueden estar asociadas a la membrana (por ej., Ras) o desplazarse entre estas y el citosol (por ej., Rho). Receptores catalíticos Estas proteínas integrales de membrana son activadas por la unión de su ligando y son enzimas o parte de complejos enzimáticos. Muchas hormonas y factores de crecimiento se unen a receptores de la membrana plasmática que tienen actividad enzimática en el lado citoplásmico. A continuación se describen las cinco clases de receptores con actividad catalítica conocidos hasta la actualidad (Sampieri-Cabrera, 2020). Receptores inmunitarios y transducción de señales Los linfocitos T son uno de los principales componentes de la respuesta inmune adquirida.
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Los linfocitos T se caracterizan por la presencia del marcador CD3 y el TCR que puede ser TCRαβ y TCR δ. ϒ Los precursores de los linfocitos T son producidos en la médula ósea y migran al timo donde realizan el proceso de maduración y selección. Los linfocitos solo reconocen antígenos unidos al MHC. Los receptores celulares de superficie sirven para 2 funciones principales: La inducción de señales intracelulares. La adhesión de una célula a otra o a la matriz extracelular. La transducción de señales se refiere, en general, a las respuestas bioquímicas intracelulares de las células después de la unión a ligandos a sus receptores específicos. Las señales iniciadas por estos receptores suelen consistir en una fase citosólica inicial, en la que el receptor o las proteínas que interactúan con él pueden modificarse después de su traducción. Lo siguiente es la fase nuclear en la que los factores de transcripción orquestan cambios en la expresión génica. La transducción de señales puede dar lugar a diversas consecuencias para una célula, como la adquisición de nuevas funciones, la inducción de la diferenciación, el compromiso en una línea específica, la protección
de la muerte celular, el inicio de las respuestas proliferativa y de crecimiento, y la inducción de la parada del ciclo celular o de la muerte por apoptosis
Generalidades de la transducción de señales El inicio de las señales desde un receptor de la superficie celular puede requerir que el ligando agrupe varios receptores, lo que se conoce como entrecruzamiento del receptor, o que el ligando induzca una alteración en la estructura tridimensional del receptor.
Las enzimas que añaden grupos fosfato a las cadenas laterales de los aminoácidos se llaman proteína cinasas.
Muchos de los acontecimientos iniciadores de las señales en el linfocito dependen de proteínas cinasas que fosforilan tirosinas claves y, por tanto, estas enzimas se llaman tirosina cinasas de proteínas.
Otras proteínas cinasas que participan en diferentes vías de transmisión de señales son las serina o treonina cinasas, enzimas que fosforilan los sustratos proteínicos en los aminoácidos serina o treoninara cada tipo de fosforilación hay una
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RECEPTORES TOLL Y MECANISMO DE
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