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El virus Herpes Simple (VHS) es un agente infeccioso que pertenece a la familia de los herpesvirus y se clasifica en dos tipos, VHS-1 y VHS-2. Se caracteriza por su doble cadena de ADN y su tropismo por el sistema nervioso, produciendo infección persistente de por vida. En este documento se estudia el ciclo de vida del virus, su clasificación y las fases de la infección viral, incluyendo la unión del virus a la superficie celular, la fusión con la membrana plasmática y la expresión de los genes virales. Además, se aborda el mecanismo de replicación del virus y los genes responsables de la replicación viral.
Tipo: Apuntes
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SEMANA N° 13
El virus herpes simple (HSV) es el prototipo de la subfamilia alfavirus, miembro de la familia Herpesviridae. Consta de doble cadena de ADN, y comprende dos virus relacionados, HSV-1 y HSV-2. La cubierta del virus presenta glicoproteínas, siendo algunas de ellas importantes dianas de la respuesta inmune humoral y celular (gB, gC, gD, y gG). Está ampliamente distribuido en humanos, con una prevalencia mundial estimada del 67% en 2012 para el HSV- en el grupo de edad de 0-49 años. Existe cierta variabilidad en las tasas de seropositividad HSV- 1 a nivel geográfico, siendo mayores en África, con un 87% de prevalencia global, y más bajas en América, con tasas del 40-50%. Según los mismos autores, se estima una prevalencia global de infección HSV-2 de 11,3% en 2012, con mayores tasas en África. En Europa se han descrito tasas de 50-80% en adultos para HSV-1 y 4-24% para HSV-2. Los epítopos tipo-específicos se presentan en las glicoproteínas de superficie gG (HSV-1 y HSV-
las especies de virus puede diferenciarse entre sí por el tamaño de su genoma y la distinta composición en cuanto a pares de bases. Así, el tamaño molecular varía desde los 125 kbp del virus varicela-zóster hasta los 230 kbp del citomegalovirus. Incluso dentro de la misma especie pueden encontrarse diferencias de hasta 10 kp de tamaño molecular en función del número de secuencias repetidas del extremo terminal o internas. La composición nucleotídica de los herpes virus varía entre ellos, así el contenido de Guanina-cytosina de los herpesvirus tipo alfa y VSV es del 68% y 46% respectivamente. Los herpesvirus traducen muchas proteínas necesarias para la replicación viral, se han identificado los genes responsables de la DNA polimerasa y del complejo helicasa-primasa, necesarios para la replicación viral huésped dependiente, así como los genes responsables del metabolismo de los nucleótidos, de la reparación del ADN, de la traducción de las glicoproteínas que expresan los virus en la superficie de la célula infectada o incluso de la cápside viral. A pesar del gran conocimiento al que hemos llegado, gracias a los avances de la genética molecular, todavía no se ha podido identificar la función de aquellos genes que no están conservados entre las 3 familias, los cuales son responsables de la diversidad biológica de los herpesvirus.
Podemos dividir el ciclo viral en distintas fases
1. Fase de entrada: Consiste en 2 eventos principales, la unión del virus a la superficie celular y la fusión con la membrana plasmática. La unión a la superficie celular tiene lugar a través de receptores celulares específicos, como gB y gC que se unen a un residuo de heparán sulfato que es un proteoglicano de la superficie celular, gD también parece tener cierta importancia a este nivel. A continuación, se produce la fusión de la envuelta viral con la membrana plasmática de la célula, implicándose las glicoproteínas gB, gD, gH y gL. Actualmente se conocen hasta 3 tipos diferentes de receptores celulares para la familia de los herpesvirus: uno perteneciente a la familia del TNF (tumor necrosis factor) denominado HveA (herpesvirus entry mediator A) y dos moléculas denominadas HveB y C, o más recientemente PRR1 y PRR2. 2. Expresión de los genes virales: Además de las glicoproteínas implicadas en la entrada, hay otros componentes del virión implicados en el desarrollo de la infección: vhs (UL41), que está implicado en la inducción de la inhibición de la síntesis de proteínas del huésped, destruyendo la mayoría de los ARNm mensajeros para permitir a HSV hacerse totalmente cargo de la maquinaria de síntesis de proteínas y aumentar la eficiencia en la producción de virus. Para impedir la degradación de los ARNm virales, VP16 podría unirse a vhs a tiempos tardíos de infección, cuando ya se hayan eliminado los ARNm celulares. Otra proteína importante es la proteína quinasa UL13, con función no del todo conocida, pero cuya ausencia bloquea la infección. Una vez en la célula, la cápside atraviesa los poros nucleares y libera el ADN en el nucleoplasma. Probablemente, el citoesqueleto celular colabora con el transporte hacia el núcleo. Dentro de la célula infectada, la RNA polimerasa celular tipo II puede producir hasta 50 tipos diferentes de mRNA que están organizados en 3 bloques: Inmediatamente tempranos (alfa), tempranos (beta) y tardíos
(gamma): Alfa HSV-1 codifica para 5 genes inmediatamente tempranos que producen 5 proteínas denominadas ICP (Infected Cell Protein): La 0, 4, 22, 27 y 47. Suelen codificar para proteínas reguladoras e implicadas en la transcripción del resto de los bloques genéticos (beta y gamma). Entre estas proteínas, la ICP 4 y 27 se necesitan para la replicación viral en la célula infectada, así como la ICP 0. La ICP 47 está implicada en inhibir la presentación de los antígenos víricos por el complejo mayor de histocompatibilidad. La proteína del tegumento viral VP está implicada en la transactivación inicial de estos genes. Beta y Gamma. Entre los mensajeros Beta se encuentran la polimerasa viral y la timidina quinasa (UL23), así como algunas proteínas estructurales menores. Los genes Gamma codifican para las glicoproteínas de la envuelta, proteínas de la cápside, tegumento (VP16), la vhs y la proteasa viral (VP22). REPLICACIÓN: El hecho de que se necesiten proteínas celulares para la replicación convierte a los herpesvirus en virus nucleares. Una característica de estos virus es el enorme número de enzimas involucradas en la síntesis de su ADN. En células infectadas, se detecta síntesis de ADN a las 3 horas postinfección, la cual continúa durante otras 12 horas. Esta síntesis se realiza en el núcleo celular. Sólo un porcentaje pequeño de las cadenas de ADN del input es replicado. Para ello, el ADN viral se vuelve circular y la replicación se lleva a cabo mediante el proceso del círculo rodante. En el genoma de HSV existen 3 orígenes de replicación, uno ori y dos oris. Uno de ellos podría estar implicado en la replicación del genoma de herpes durante la fase de latencia por parte de la ADN polimerasa celular. Con este mecanismo de replicación, se forman grandes concatámeros, los cuales son cortados para la encapsidación. Sólo alrededor del 25% del DNA/ proteínas sintetizadas acabarán formando viriones. El resto se acumula dentro de la célula. COMBINACIÓN, ENCAPSULACIÓN Y SALIDA: El ensamblaje se produce en el núcleo. El DNA viral se empaqueta en una cápside preformada que contiene la proteasa viral. Para el ensamblaje se necesita la colaboración de un gran número de proteínas no capsídicas. Al empaquetar el ADN, éste sufre un proceso por el cual vuelve a ser lineal. La cápside con el ADN se une a la membrana interna nuclear y antes de pasar al espacio perinuclear, el virión adquiere la envuelta para luego perderla en la membrana externa nuclear. A partir de entonces el virus pasa al retículo endoplasmático, adquiriendo, de nuevo, la membrana. Unos autores apuntan a que el virión va al citoplasma atravesando la membrana plasmática, otros proponen que el virus maduro pasa al aparato de Golgi y de aquí sale como si se tratara de una proteína que se secreta. INFECCIÓN ACTIVA Y LATENCIA: El herpesvirus puede actuar como patógeno humano, con un ciclo lítico rápido y con la capacidad de invadir neuronas sensoriales. En este sistema se produce una restricción de la expresión del genoma viral y se establece la fase de latencia. Estos periodos de latencia pueden alternarse con otros periodos de reactivación, en los cuales el virus puede ser transportado a través del axón hasta la periferia, produciendo una infección lítica a nivel de las células epiteliales.
La infección primaria ocurre a través los ojos o de alguna pequeña herida en el epitelio nasal, bucal, o incluso la piel. Por su distribución universal, la mayoría de los niños entre 1-2 años han
Penciclovir: metabolito activo de famciclovir. Solo disponible en forma tópica por su escasa biodisponibilidad oral, menor al 10%.
