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TEMA 12: “NEUROTRANSMISORES”
Los Nts son considerados como tal por cumplir una serie de criterios: a Ser sintetizados por una neurona (en el terminal (clásicos) o en el soma (neuropéptidos)). b Estar presentes en el terminal, que al ser estimulado los libera. c Tener receptores específicos en la región a la que son liberados (terminal post-sináptico). d La administración exógena de fármacos tiene que poder mimetizar la acción del Nt endógeno. e Tiene que existir un mecanismo específico para eliminar el Nt.
CLASIFICACION DE LOS NTs
- Nts clásicos o moléculas de pequeño tamaño:
- Acetilcolina
- aminas biógenas (monoaminas)
- aminoácidos
- Neuropéptidos
MOLECULAS DE PEQUEÑO TAMAÑO
Las características de estas:
- Bajo peso molecular
- Se sintetizan a partir de rutas bioquímicas sencillas
- Se sintetizan en el propio terminar de la neurona (terminal axónico).
- Se almacenan en vesículas de pequeño tamaño.
- (^) Se liberan en las zonas activas de la membrana presináptica.
ACETILCOLINA
Fue el primer neurotransmisor descubierto (nervio vago del corazón). Henry Dale y Otto Lewy obtuvieron premio nobel de Medicina y Fisiología en 1936.
La síntesis de Ach se produce a partir de la colina que es captada por el terminal de las neuronas colinérgicas, por tanto es el sustrato de la enzima (precursor). El acetato (acetil) unido a Co-A (acetil-Co-A) es el otro sustrato (coenzima). La colin-acetil transferasa (CNAT) transfiere un ion del acetato a la colina para crear el Nt.
RECEPTORES PARA ACETILCOLINA (ACH)
- (^) Receptores nicotínicos: son de tipo ionotrópicos (canales para Na+). Sus efectos excitatorios. Se encuentran en mayor cantidad en el SNP (unión neuromuscular) que en el SNC.
- Receptores muscarínicos: son de tipo metabotrópicos (asociados a proteínas G). Están tanto en el SNC como en el SNP (musculo cardiaco).
DESTRUCCION DE LA Ach La destrucción de la acetilcolina se produce gracias a la acetilcolinesterasa en la brecha sináptica. Esta enzima rompe la Ach en colina (transportada al interior) y acetato.
la L-DOPA que si que consigue atravesarla y es captada ene l cerebro por las neuronas
dopaminérgicas, lo que hace que al haber mayor cantidad de precursor se produzca
El sistema de eliminación de la serotonina es el mismo que el de las catecolamoinas. Es
- (^) Receptor metabotrópico: esta acoplado a proteínas G y 2º mensajeros, lo que hace que los cambios sean más lentos. Es sólo uno y se denomina mGluR.
La eliminación del glutamato implica dos sistemas:
- Puede ser re-captado para ser reutilizado en el terminal post-sináptico. Esto es cuando se necesita para respuestas rápidas.
- Participación de las Células de Glía (astrocitos normalmente) que tiene proteínas transportadoras de glutamato que lo transportan al interior del astrocito. Allí puede ser transformado en su precursor, la glutamina, siendo de nuevo liberado para que la integre una neurona glutamatérgica que vuelva a producir glutamato si es necesario.
Se sabe que la inyección de glutamato en dosis altas así como la inyección de NMDA puede ocasionar la muerte neuronal.
GABA
Como ya se ha dicho, es el principal de los aa inhibitorios de nuestro SN. Es sintetizado por las neuronas gabaérgicas. La ruta de síntesis también comienza con la glutamina que por la glutaminasa se transforma en glutamato y el glutamato es entonces transformado por la glutamicodescarboxilasa (GAD) en GABA. Esta es la principal diferencia de las neuronas glutamatérgicas. El GABA es en tones liberado por vesículas en la brecha sináptica, donde es captada por los re4ceptores. Estos pueden ser:
- Receptor GABA A: es ionotrópico, y se trata de una canal para Cl-. Es muy importante porque media el efecto de algunos fármacos (barbitúricos, benzodiacepinas), ya que potencian su efecto por posesión de sitios de unión. Estas sustancias farmacológicas son administradas de forma exógena y tienen efectos de relajación. Al unirse los fármacos el canal se queda más tiempo abierto potenciando los efectos inhibitorios del GABA. Además se cree que el alcohol se puede unir al lugar de unión de los barbitúricos lo que haría una potenciación aun mayor, lo que puede ser peligroso. Sabiendo que posee estos sitios de unión, se pretende encontrar qué moléculas endógenas serían las realmente ligandos de estos lugares del receptor.
- Receptor GABA B: es metabotrópico y tiene un efecto más lento por su acoplamiento a proteínas G.
En la eliminación del GABA pasa prácticamente lo mismo que con el glutamato, ser re- captado o ser integrado en las células de glía, donde es transformado en glutamato y luego en glutamina.
Hasta ahora hemos visto los llamados neurotransmisores clásicos, pero posteriormente se vio que había unas moléculas, pequeños péptidos, que ya eran conocidos anteriormente con otras funciones que actuaban y tenían unas propiedades distintas a lo que se creía q hacían los neurotransmisores clásicos. Los neuropéptidos tienen como características especificas:
- Se encuentran a muy bajas concentraciones, pero son muy ponentes.
- Su síntesis en como cualquier proteína de secreción de la célula (en este caso la neurona), es decir, en el soma. Por tanto, tienen que recorrer una gran distancia hasta el lugar donde van a ser liberados (terminal). Por ello hay vesículas distintas en el terminal:
Vesículas grandes: que son las que están cargadas de neuropéptidos. Una misma neurona puede tener los dos tipos, algo que fue contradictorio al principio de Dale que había propuesto que una neurona sólo creaba un neurotransmisor. Esto es verdad para los Nts clásicos, pero tras descubrir los neuropéptidos, se vio que las neuronas podían tener dos tipos de Nts siendo uno neuropéptidos.
- Vesículas grandes.
- Liberación a partir de cualquier zona del terminal, sólo cuando la neurona se estimula a altas frecuencias: No como los Nts clásicos, que solo se liberaban de las llamadas zonas activas del terminal presináptico. Además, se ha comprobado que se pueden liberar de forma simultánea con los Nts clásicos, pero cuando la tasa de descarga es baja, solo se van a liberar las vesículas pequeñas y, solo cuando la tasa de descarga sea muy elevada, se van a liberar los dos tipos de Nts.
- Moléculas precursoras comunes: existen genes estructurales que dan lugar a una ARNm primario común que puede ser procesado, según sea la neurona, a un ARNm maduro distinto, por lo que al ser traducido da lugar a distintos neuropéptidos.
- Muchos actúan como hormonas a nivel periférico: se ha visto que aquellos que tienen el papel hormonal fura del SN, al ser liberados en el interior de este tienen una función relacionada con su papel externo. Ej: la hormona antidiurética o vasopresina tiene una acción de que se produzca menos cantidad de orina en el organismo. Se ha comprobado que la vasopresina cuando actúa como Nt, activa circuitos neurales que interviene en la sensación de sed, aumentándola. Por tanto en ambos sistemas tiene función relacionada con la ganacia/pérdida de agua en el organismo.
- Co-liberación con Nts clásicos con papel neuromodulador: cuando son liberados, simultáneamente con Nts clásicos, tienen un papel neuromodulador de los Nts clásicos, potenciando/disminuyendo el efecto excitatorio o inhibitorio que tenga el Nt en cuestión).
- No existen sistemas de recaptación específicos: Se eliminan por peptidasas extracelulares.
- Sus receptores son sólo de tipo metabotrópicos: por tanto la función principal no es la de abrir canales iónicos, sino la de modular, dado su acoplamiento a proteínas G y 2º mensajeros.
Hay cientos de neuropéptidos descubiertos hasta el momento y no se ha llegado a ningún sistema de clasificación. Algunas familias a destacar:
- Opioides: cuando se administra morfina (o derivados), se vio que el opio y la morfina producía los efectos característicos porque eran capaces de unirse a receptores situados en el membranas. Por tanto se comenzó una búsqueda de cuál sería la molécula endógena para esos receptores y entonces se descubrieron las encefalinas y posteriormente, las endorfinas, que activaban los mismos receptores. Estos potencial la analgesia (disminución de dolor) endógena.
Nuestro organismo libera estas sustancias cuando se encuentra en una situación en la que el dolor atenta con la supervivencia (ej.: lucha entre dos animales, ante la que uno de ellos ha de huir por ser vencido).
- Neurohipofisinas (vasopresina y oxitocina)
Los receptores descubiertos capaces de ligar estas moléculas exógenas eran los CB
(en el SNC) y, posteriormente, se localizó uno menos abundante CB2 (en el sistema inmune). Se trata de receptores metabotrópicos que, en la mayoría de los casos, actúan mediante segundos mensajeros proporcionando características inhibitorias.
Tras la búsqueda que se había comenzado para descubrir las sustancias endógenas naturales que activaban los mismos receptores que la sustancias canabbionoides, se encontraron:
- Anandamina (en 1992).
- 2-araquinodil-glicerol (2-AG) (en 1995).
Estos “endocanabbionoides” sólo son producidos bajo la demanda celular (necesidad). Como se ha dicho son sustancias de naturaleza lipídica y no se almacenan dentro de vesículas sinápticas, ya que se producen a partir de los lípidos de la membrana, atravesándola por difusión simple, al igual que el NO. Sin embargo, una vez fuera, si que necesitan de la activación de receptores de membrana postsináptica. Al igual que ocurre con el NO, actúan como mensajeros retrógrados, es decir, que se pueden producir en las dendritas o soma de la neurona y llegar a activar receptores que se encuentran en los terminales de axones próximos (salen del soma para mandar un mensaje a un axón).
Aspectos en los que se encuentran involucrados (efectos inhibitorios):
- Afectan a la memoria, menguando los recuerdos.
- Alteración de la actividad motora.
- Modulan el refuerzo, es decir, que se tiene una sensación de recompensa. Esto quiere decir que es adictivo sise administra de forma crónica.
- (^) Conductas alimenticias, de forma que sus efectos fisiológicos es la estimulación del apetito (inhibición de vómitos y mayor apetito).
- Analgesia (mediación del dolor).
ESQUEMA PARA EXPLICAR LA PSICOFARMACOLOGIA
La psicofarmacología estudia Como determinados fármacos a través de la activación de neuronas (distintos mecanismos) conducen a efectos sobre la conducta del individuo (Ej.: trastornos de la alimentación, psicológicos, etc.). La mayoría de los psicofármacos capaces de alterar nuestra conducta ejercen sus efectos al alterar o modificar algún paso de la comunicación sináptica. Los posibles pasos alterados pueden ser: Desde el nivel de la síntesis de Nts hasta la captación por los receptores de la membrana postsináptica.
Los psicofármacos son agonistas cuando favorecen los efectos de un determinado Nt (ej.: favorece al dopamina pues es una agonista dopaminérgico). Por lo contario, una sustancia antagonista impide o bloquea el efecto de un determinado Nt (no tiene la función contraria, sino la de bloqueo).
Primer nivel: se produce la síntesis de Nts, en la que intervienen las sustancias precursoras y las enzimas que catalizan la reacción de síntesis.
Antagonista: administración de inhibidores enzimáticos para que los precursores no
sean transformados en Nts (ej.: PCPA inhibe las enzimas que producen la serotonina).
Segundo nivel: almacenamiento de los Nts en las vesículas.
- Agonistas: facilitación del almacenamiento.
- Antagonistas: inhibidor del almacenamiento (ej.: reserpina, inhibe el almacenamiento de noradrenalina en las vesículas, haciendo que se liberara menor noradrenalina y disminuyendo la tensión).
Tercer nivel: liberación de los Nts a la brecha.
- Agonista: activación de la liberación haciendo que se liberen más vesículas (ej.: veneno de la araña “viuda negra” que hace que se libere mucha acetilcolina, paralización).
- Antagonista: se impide la liberación de Nts (ej.: toxina botulínica, impide la liberación de acetilcolina, lo que produce espasmos e incluso efectos mortales).
Cuarto nivel: llegada del Nt a los receptores postsinápticos.
- Agonistas: estimulación de los receptores (ejs.: nicotina y muscarina que estimula la activación de mayor numero de receptores de Ach).
- Antagonistas: bloqueo de receptores, ocupando el lugar donde se une el Nt, pero no lo activa. Los receptores quedan inactivados (ej.: curare y atropina, que bloquean los receptores Ach. El curare se utilizaba para cazar porque al no poder activarse los receptores de Ach se produce parálisis).
Quinto nivel: eliminación de los Nts.
- (^) Agonistas:
- Bloquean los receptores presináptico (autorreceptores) y recaptadores de Nts, lo que produce una mayor duración de la estimulación por el Nt (ej.: cocaína bloquea los recaptadores de la dopamina).
- Bloqueo de enzimas que interviene en la recaptación y degradación de los Nts (ej.: inhibidores de la MAO o inhibidores de la acetilcolinesterasa).
- Antagonistas: favorecen la eliminación de los Nts
