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A. I DOATE
Á. I DOIPE
2.4. Investigación y ensayos clínicos2.4. Investigación y ensayos clínicos
INTRODUCCIÓN
En el ámbito de la salud, el incremento constante en la demanda de servicios de calidad y la evidente esca- sez de recursos, hacen necesaria una evaluación cada vez mayor de las intervenciones (profilácticas o tera- péuticas) con objeto de orientar y limitar el empleo ha- cia aquellas que hayan demostrado su efectividad, evi- tando usos inadecuados y reduciendo riesgos y costes innecesarios. En el ámbito del medicamento, antes de aprobar un nuevo fármaco para su prescripción y empleo en la población general, debe haberse ensayado su eficacia, comprobada su seguridad y ser comparado con las te- rapias disponibles(1). Este hecho, junto con la aparición constante de nuevos y cada vez más potentes agentes terapéuticos, de nuevos sistemas de liberación de medicamentos y de mayores exigencias en el control y vigilancia de los me- dicamentos existentes, hacen que el farmacéutico de hospital esté continuamente involucrado en actividades de investigación^2 , ya sea de forma “indirecta” mediante la evaluación crítica de la bibliografía científica con ob- jeto de adoptar decisiones o de forma “directa” por su integración en trabajos de investigación destinados a
conocer las características (farmacocinéticas, eficacia y se- guridad) de nuevos medicamentos o los resultados (riesgo, beneficio, utilidad, coste) de la adopción de de- cisiones farmacoterapéuticas en poblaciones de pa- cientes concretos. En ambos casos el farmacéutico de hospital debe re- alizar una investigación metodológica, independiente- mente de que interprete y evalúe datos preexistentes (investigación documental) o participe directamente en la producción de información (investigación clínica). Con objeto de describir y desarrollar las caracterís- ticas más relevantes de esta actividad, procederemos a continuación a exponer de forma resumida los aspectos fundamentales de la investigación, siguiendo el esquema desarrollado por Vila y Giráldez(2). Ello servirá de in- troducción a la investigación clínica que será desarro- llada con mayor extensión por su especial incidencia en las actividades diarias de los farmacéuticos en el hospi- tal.
INVESTIGACIÓN
La investigación es simplemente una sistemática y re- finada técnica de pensar (implica un proceso reflexivo), que emplea herramientas, instrumentos y procedi-
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mientos especiales con objeto de obtener una solución más adecuada frente a un problema(2). Se inicia por tanto con la existencia de algo que no se comprende (problema), y requiere reunir datos o he- chos, analizarlos rigurosamente y llegar finalmente a de- cisiones basadas en pruebas verdaderas. Es una labor original, de carácter cuantitativo (busca conocer no so- lamente el qué, sino el cuánto) y que implica dedicación y perseverancia. De forma genérica podemos afirmar que la inves- tigación reúne una serie de características en las que se tie- nen en cuenta el pensamiento reflexivo y el método científico:
- Se circunscribe a un problema.
- Implica una labor original.
- Se basa en una actividad mental de curiosidad.
- Se requiere un espíritu abierto o crítico.
- Se basa en el supuesto de que todo está sometido a le- yes y a un orden.
- Su objetivo es el descubrimiento de leyes y generali- zaciones.
- Es un estudio causa-efecto.
- Se basa en medidas cuantificables.
- Implica una técnica consciente.
La investigación puede ser clasificada de diferentes maneras según el método utilizado(3):
- Investigación experimental: en la cual se modifica una variable mediante una experiencia controlada y se ob- servan los cambios producidos.
- Investigación predictiva o pronóstica: su propósito es predecir la acción futura de factores investigados (ten- dencias, correlaciones...) de manera que el conoci- miento adquirido pueda utilizarse como base para in- vestigaciones posteriores.
- Investigación descriptiva: es el descubrimiento de he- chos seguido de una adecuada y correcta interpretación de los datos (no basta la simple obtención de los datos).
- Investigación exploratoria: es aquella que se realiza con la finalidad de conseguir un mejor conocimiento previo de unos hechos.
Desde un punto de vista práctico, la investigación puede ser también clasificada en:
- Investigación básica o fundamental: tiene por objeto a la ciencia pura y se realiza para aumentar el acervo de los conocimientos científicos. Mediante sus resulta-
dos se producen los avances de las ciencias.
- Investigación aplicada: es una investigación orienta- da que no pretende aportar nuevos conocimientos científicos sino facilitar la aplicación práctica de los conocimientos ya existentes.
- Desarrollo tecnológico: tiene por objeto la consecución de nuevos métodos, procedimientos, tecnologías y patentes.
2.1. Condiciones necesarias para realizar investigación
Para poder llevar a cabo trabajos de investigación se requiere la conjunción de una serie de elementos, en- tre los que podemos citar como necesarios los siguien- tes:
- Personal. Todo programa de investigación requiere personal, con la adecuada cualificación, en número y dedicación de acuerdo con el estudio que se pretende realizar. El investigador debe reunir una serie de cualidades ta- les como minuciosidad, fijeza, paciencia y voluntad, así como estímulo durante el desarrollo de la investi- gación, que en general se obtiene de la relación con otros investigadores y del trabajo en equipo.
- Infraestructura. Hace referencia al material e instala- ciones que se requieren para llevar a cabo la investi- gación planificada. Su cuantía, dotación y característi- cas son muy variables y condicionan en cierta medida el tipo de investigación que puede realizarse.
- Fuentes de información. Toda investigación exige el conocimiento, el estudio y la crítica de las publicacio- nes que se han realizado sobre el tema a investigar. Actualmente el acceso a la información no es obstáculo para la realización de investigación por el farmacéuti- co de hospital, como consecuencia de la facilidad de conexión a bancos de datos documentales y a los propios fondos bibliográficos de los hospitales, in- dustria y universidades.
- Medios económicos. El mantenimiento de líneas de investigación de calidad requiere disponer de fuentes de financiación para los proyectos em- prendidos. Tradicionalmente el origen de esta fi- nanciación en el área biomédica ha recaído en los propios hospitales, la industria farmacéutica, el Estado (a través de organismos dependientes co- mo el CSIC o las Universidades), Fundaciones privadas y Organizaciones profesionales, con una
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Es por ello importante, que en el diseño se haga un esfuerzo en conseguir el aislamiento del estímulo que se va a aplicar respecto de otras variables o situaciones que puedan confundir posteriormente la medida o in- terpretación de los resultados obtenidos (contamina- ciones cruzadas).
- Medida de las observaciones. La medida de la res- puesta al estímulo (resultados) debe ser conveniente- mente especificada y cuantificable, y además debe aportar veracidad y validez. La veracidad de una medida hace referencia al grado de consistencia de los resultados obtenidos y refleja la re- lativa ausencia de errores no sistemáticos. El origen de estos errores puede ser(4):
- Sujeto: el comportamiento, motivación, fatiga..., del sujeto pueden afectar de forma puntual a su acti- tud y dar lugar a cambios no sistemáticos en la res- puesta.
- Observador: los mismos factores anteriormente mencionados pueden afectar a la persona que rea- liza la medida de las respuestas.
- Situación: mediante la modificación de las condi- ciones bajo las cuales se realizan las medidas, lo que puede dar lugar a resultados que no reflejen exclu- sivamente los cambios producidos en los grupos experimental y control atribuibles únicamente a la aplicación del estímulo.
- Instrumental: como consecuencia de manipulacio- nes incorrectas de los instrumentos de medida o por ausencia de una validación previa de los mis- mos.
La validez de una medida refleja aquellos errores que son sistemáticos y que producen una desviación (ses- go) de los resultados en una dirección determinada. Estos errores pueden ser interpretados como causales o aleatorios.
- Comparación entre los grupos experimental y con- trol. Una vez obtenidos los resultados, se agrupan en forma de tablas, diagramas, etc, para facilitar su manejo. La utilización de métodos de estadística descriptiva permitirá calcular parámetros (media, varianza, co- rrelación) que nos orienten sobre los resultados y la
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Figura 1. Etapas en la metodología del proceso de la investigación.
Grupo control
Medida de la observación
Muestra no randomizada: conclusiones aplicables a la muestra
Grupo experimental
Medida de la observación
Muestra randomizada: conclusiones generalizables a la población
Etapa 1
Etapa 2
Etapa 3
Etapa 4
Etapa 5
Etapa 6
Etapa 7
Selección cuidadosa de la población a estudiar
Selección de la muestra representativa obtenida por randomización
Asignación randomizada de los sujetos/objetos
Estímulo o tratamiento (preferible ciego o doble ciego)
Comparaciones entre grupos. Si la muestra menor que la población aplicar test de significatividad
posible existencia de una relación, más o menos sig- nificativa, entre dos variables.
- Análisis estadístico e interpretación de sus resultados. La adecuada utilización de métodos estadísticos en la investigación, permitirá obtener conclusiones válidas a partir de los resultados obtenidos. El análisis esta- dístico debe cubrir las etapas siguientes^2 :
- Establecimiento de la hipótesis nula.
- Elección del test estadístico apropiado.
- Especificación del nivel de significatividad.
- Definir la zona de rechazo.
- Calcular el valor del estadístico para testar la hipótesis nula.
- Interpretación de los resultados del test.
2.3. La memoria de investigación
Es el documento escrito que recoge los diferentes apartados y características de la investigación realizada y de hecho supone la publicación de los resultados por el investigador. De forma general, la estructura de una memoria de un trabajo de investigación puede contener los siguien- tes apartados:
- Título.
- Introducción. Problema. 2.1. Antecedentes de la investigación. 2.2. Teorías, hipótesis, definiciones.
- Metodología-recolección de datos. 3.1. Muestras y métodos de muestreo. 3.2. Cómo se ensayan las hipótesis, procedimientos experimentales, instrumentación. 3.3. Medidas de variables. 3.4. Métodos de análisis estadísticos.
- Resultados.
- Interpretación de resultados y conclusiones.
- Bibliografía.
La redacción de una memoria de investigación im- plica la exposición de todo el proceso reflexivo realiza- do durante la investigación. Hay que prestar una atención especial a la presentación de los datos para que éstos puedan ser primero discutidos y después interpretados. En la fase de discusión se hará referencia a aspectos destacados y finalmente se debe llegar a dar una inter- pretación de los datos obtenidos de acuerdo con las hi- pótesis establecidas. En general, interpretar supone ex-
poner el verdadero significado del material que se pre- senta y debe comprender también relaciones más amplias de los datos que se han discutido previamente dando indicios de las conclusiones hacia las que desembocan. El perfecto conocimiento del carácter y funcionamien- to de todas las variables involucradas nos permitirá re- alizar valoraciones predictivas y llegar a la evidencia por el grado de probabilidad con que los resultados esta- dísticos pueden hacer aleatorios a las variaciones o erro- res de medida.
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
La investigación clínica es una investigación siste- mática de la biología, salud o enfermedad humanas, que realizada sobre las personas, está diseñada para desarrollar o contribuir a alcanzar un conocimiento ge- neralizable. Implica un conjunto de actividades orien- tadas a probar una hipótesis, obtener unas conclusiones y de esta manera contribuir a la obtención de un co- nocimiento generalizable y útil para otros. El sujeto in- dividual participante en la investigación clínica puede por tanto obtener o no beneficio de su participación, ya que el objetivo de la investigación es servir al bien co- mún generando un conocimiento útil para mejorar la práctica médica o la salud pública. Debe por tanto distinguirse entre la investigación clí- nica y la práctica clínica ya que sus objetivos son dis- tintos aunque no excluyentes(5). El objetivo de la prác- tica clínica es diagnosticar, prevenir, tratar o cuidar una enfermedad o condición en un individuo o grupo de in- dividuos particular, con el objetivo de satisfacer sus ne- cesidades y beneficiar a esos individuos. Para ello utili- za un conjunto de actividades diseñadas para aumentar el bienestar del paciente y que tienen una expectativa razonable de éxito. Es indudable sin embargo, que en determinadas ocasiones, la participación en la investigación clínica puede también cubrir las necesidades de salud y por ello beneficiar al paciente individual que participa en ella, independientemente de que siempre la participación del individuo en investigación clínica de calidad le per- mita acceder a unos cuidados y tratamientos general- mente superiores a los de la práctica clínica asistencial. Es por ello que en la práctica habitual nos encon- tramos con distintos tipos de investigación clínica en- tre los cuales podemos citar:
- Investigación orientada a aumentar el conocimiento
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Figura 2. Fases en el desarrollo de un nuevo medicamento.
1-3 años (18 m.)
CEIC AEM
2-10 años (5 años)
Registro
2 m -7 años (24 m)
Aprobación
Tiempo en el mercado
Estudios preclínicos
Investigación clínica
Revisión PEI o medicamento
Postcomercialización
Síntesis química
Fase I Fase II
Test biológicos
Toxicidad
por un investigador (ej: caso de una respuesta inusual a un fármaco). La utilidad de estos informes es muy dudosa, ya que la experiencia en casos aislados no permite obtener conclusiones extrapolables a futu- ros pacientes.
- Series clínicas en las que un investigador y su equipo in- forman sobre el tratamiento utilizado por un deter- minado número de pacientes, sufriendo del mismo proceso patológico y los resultados observados. En estos casos, al no existir un grupo control de referen- cia, no podrán deducirse conclusiones objetivas, ya que no existe un elemento comparativo sobre el que demostrar una mayor eficacia.
- Revisiones bibliográficas. Consisten en una visión ge- neral de datos publicados originalmente sobre un te- ma particular. Van siempre acompañadas de la visión personal del revisor y, por ello, su objetividad será siempre cuestionada.
Los ensayos clínicos pueden clasificarse de manera diversa, siendo quizás la clasificación más conocida aquélla que diferencia los distintos tipos de ensayos clí- nicos según:
a) Su finalidad. b) Relación con el investigador y centros hospitalarios c) Su metodología. d) El procedimiento seguido para la asignación del tra- tamiento. e) El tipo de diseño.
4.1. Ensayos clínicos según su finalidad
El desarrollo de nuevos fármacos, desde que se re- alizan los primeros estudios en animales hasta su co- mercialización, sigue una serie de etapas, en las que los ensayos clínicos juegan un papel muy importante. Tal como puede observarse en el siguiente diagrama, una vez sintetizada la molécula, realizados los tests biológicos y los primeros estudios de toxicidad en animales, co- mienzan las distintas fases de los ensayos clínicos (Fi- gura 2). La duración del proceso completo es variable pero podríamos considerar 10 años como el tiempo medio que se tarda en comercializar una nueva molécula.
Fase III
Fase IV
Cumplimiento Inspecciones
Farmacovigilancia Supervivencia
s
s
s
s
4.1.1. EEstudios ffase II
Constituyen el primer paso en la investigación de una sustancia o medicamento nuevo en el hombre. Co- rresponden fundamentalmente a estudios de farmaco- cinética y farmacodinamia. Abarcan los primeros tests en humanos, normalmente en voluntarios sanos, para evaluación preliminar de tolerancia, evidencia de accio- nes farmacológicas, rangos y regímenes seguros de do- sificación, absorción, distribución, metabolismo y ex- creción. En esta fase no se estudia la eficacia del fármaco o intervención médica, ya que no emplea pacientes sino vo- luntarios sanos (alrededor de 100 sujetos/ensayo). Pro- porcionan información preliminar sobre el efecto y la se- guridad del producto en sujetos sanos o en algunos casos en pacientes (caso de los citostáticos), y orientarán la pauta de administración más apropiada para ensayos posteriores. Las vías de administración que vayan a utilizarse serán las mismas que vayan a emplearse más tarde en el uso clínico, y nunca podrá experimentarse otra vía que no haya sido previamente ensayada en ani- males.
4.1.2. EEstudios ffase III
Esta fase comprende la investigación clínica inicial del efecto del tratamiento. Se realiza con un número limi- tado de pacientes o sujetos que padecen la enfermedad o entidad clínica de interés (alrededor de los 200) para es- tudiar una actividad biológica específica, el control o la profilaxis de una enfermedad.
- La fase II “temprana” refleja los estudios iniciales (es- tudios piloto) para recabar la primera evidencia de la efi- cacia.
- En la fase II “tardía” se diseñan los estudios para dar respuestas definitivas a preguntas cruciales sobre la se- guridad del fármaco y su utilidad terapéutica, exigien- do una monitorización rigurosa de cada paciente.
Los estudios fase II pueden servir como un proce- so de selección para elegir aquellos fármacos con ver- dadero potencial para ser desarrollados en fase III pro- porcionando información preliminar sobre la eficacia del fármaco y suplementar los datos de seguridad ob- tenidos en la fase I. Estos estudios sirven también para determinar el rango de dosificación apropiado. Por lo
general son ensayos clínicos controlados y con asignación aleatoria de los tratamientos.
4.1.3. Estudios fase III
Incluyen un amplio rango de ensayos en los que participan numerosos investigadores para valorar la eficacia y seguridad de un fármaco nuevo bajo condi- ciones similares a aquellas que se puedan esperar de dicho fármaco cuando éste se encuentre en el merca- do y considerando las alternativas terapéuticas dispo- nibles en la medicación estudiada. Se realizan en una muestra de pacientes más amplia que en la fase anterior (desde varios cientos hasta mi- les) y representativa de la población general a la que iría destinado el medicamento. La seguridad sigue siendo uno de los objetivos principales. Los efectos tóxicos predecibles del fár- maco en estudio tendrán que haber sido descubiertos en las fases I o II. La fase III debe de establecer la in- cidencia de los efectos secundarios comunes e, ideal- mente, indicar qué tipo de pacientes tienen un riesgo es- pecial para desarrollar efectos secundarios menos frecuentes. En los estudios fase III el fármaco en investiga- ción se comparará con los tratamientos estándares preestablecidos, si los hubiera, bien sea placebo o te- rapias reconocidas, a fin de confirmar evidencia de eficacia relativa. Estos estudios constituyen el soporte para la au- torización del registro y comercialización de un fár- maco a una dosis y para una indicación determinada. Por ello deben de ser controlados (a ser posible doble ciegos) y aleatorizados, incluyendo un número sufi- cientemente elevado de pacientes que permita de- mostrar la eficacia y seguridad comparativa entre los tra- tamientos en estudio.
4.1.4. EEstudios ffase IIV
Corresponden a los estudios postmarketing, es de- cir, aquellos que se realizan con fármacos comerciali- zados. Se llevan a cabo para efectuar la farmacovigilan- cia del producto incluyendo la detección de efectos secundarios a largo plazo, así como posibles efectos del fármaco sobre la patología en sí misma o estudios de morbilidad y mortalidad. También se utiliza la fase IV para estudiar nuevas indicaciones del producto, nuevas formulaciones y for-
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4.3.2. Estudios controlados
Se consideran ensayos controlados todos aquellos que comportan una comparación estadísticamente vá- lida entre los resultados obtenidos en un grupo tratado con la sustancia en experimentación y otro grupo con- trol o testigo. Incluye al menos dos grupos de pacientes y/o vo- luntarios sanos, cuya asignación a un tratamiento expe- rimental o control se realiza al azar de forma que ni el su- jeto ni el médico responsable de su selección o tratamiento puedan influir en su asignación. Tanto la asignación de sujetos como los periodos de tratamiento y seguimiento han de tener lugar simul- táneamente en todos los grupos. En la mayoría de los ca- sos es la única forma científicamente válida para eva- luar la eficacia y seguridad de una intervención terapéutica. Dentro de los estudios controlados hay que distinguir:
- Estudios AABIERTOS oo nno cciegos Son aquellos ensayos en los que tanto el sujeto co- mo el investigador conocen a que tipo de tratamiento o intervención médica ha sido asignado. Se utilizan para la valoración de técnicas quirúrgicas, estudios de deshabi- tuación en drogadictos o fumadores, cambios en el es- tilo de vida, etc. Los estudios no ciegos interesan por dos razones principales:
- Son más fáciles de realizar que los otros estudios.
- Los investigadores pueden sentirse más cómodos, a la hora de tomar decisiones, si conocen la intervención, pero estos estudios van acompañados de ciertos in- convenientes, siendo la posibilidad de sesgo el más importante.
El que el paciente sepa que está recibiendo un tratamiento nuevo puede ser beneficioso desde un punto de vista psicológico. Sin embargo, si el pa- ciente sabe que está recibiendo un tratamiento es- tándar (o nada si no existe un tratamiento estándar definido), puede reaccionar desfavorablemente, so- bre todo si está al corriente de que hay otros pa- cientes “privilegiados” que están recibiendo un fár- maco nuevo. Todo esto puede influir no sólo en la cooperación del paciente en el estudio, sino tam- bién en la respuesta al tratamiento.
- Estudios SIMPLE CIEGO Son aquellos en los que el sujeto desconoce el gru- po de tratamiento a que ha sido asignado. En ellos se trata de neutralizar el efecto placebo. Estos estudios pueden resultar más fáciles en su organización y monitorización y, en ocasiones, son suficientes para reducir las posibles desviaciones cuando se comparan tratamientos. Hay que tener en cuenta que en determinados ensayos es necesario que el investigador conozca la intervención que se está realizando a fin de juzgar más adecuadamente la evolución del paciente. Por ejemplo: este método se utiliza frecuentemente en la valoración de fár- macos para el tratamiento del cáncer cuando se ha- ce necesario que el investigador conozca la inter- vención, a fin de tomar las acciones oportunas. Sin embargo, el mayor problema derivado de que el “equipo investigador” (médico, enfermeras, etc.) co- nozca el tratamiento empleado, es la posible influencia sobre las decisiones tomadas en el curso de la terapia, in- cluyendo modificación de la dosis, intensidad en la su- pervisión del paciente, necesidad de terapia adicional, etc., lo cual podrá influenciar enormemente la valora- ción de los resultados, con la consecuente inclusión de un sesgo en el ensayo.
- Estudios DOBLE CIEGO Son aquellos estudios en los que tanto el suje- to como el investigador desconocen la asignación a los grupos de tratamiento. En ellos se trata de neutralizar el efecto placebo y la subjetividad del observador. Son preceptivos en estudios de efica- cia. Su importancia y su viabilidad depende de la en- fermedad, el tipo de terapia, el método de evalua- ción y los recursos disponibles. La principal ventaja de estos ensayos es que se reduce el riesgo del sesgo, considerándose a priori como los estudios preferibles a la hora de un mejor diseño y ga- rantía de objetividad en los datos obtenidos. Como desventaja a considerar estaría la mayor complejidad a la hora de su preparación y organización, ya que estos estudios exigen una formulación galénica exacta en apariencia, para los fármacos o placebos uti- lizados en el estudio, resultando en una mayor dificultad y en mayor costo. En muchos estudios simple y doble ciego el grupo control es un placebo. El llevar a cabo un ensayo con- trolado con placebo se justifica en dos casos:
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- No debe existir tratamiento estándar claramente superior al placebo, es decir, el placebo se presenta como alternativa frente a principios de eficacia du- dosa.
- El sujeto del ensayo debe estar al corriente de que se está utilizando el placebo y cuales son las oportu- nidades que tiene de recibir el fármaco en investi- gación o el mismo placebo.
A pesar de lo comentado anteriormente, el uso del placebo siempre ha sido un punto controvertido, ya que algunos investigadores no lo consideran ético en ningún caso, así como otros, tras su experiencia en ensayos clínicos, han reconocido no sólo que pueden ser totalmente éticos, sino que en ocasiones son im- prescindibles.
- Estudios TTRIPLE CCIEGO Son aquellos estudios en los que ni el investiga- dor, ni el paciente, ni el evaluador conocen la inter- vención que se está realizando; podría considerarse como una extensión del diseño doble ciego. Tienen como finalidad neutralizar el efecto pla- cebo y la subjetividad del observador y del evaluador, ya que éste último se limitará a valorar los resultados utilizando letras, sin saber a cuál de los tratamientos comparados se refiere. Sin embargo, en un estudio en el que el monitor tenga una responsabilidad ética de asegurar la eficacia, tal diseño podría ser contrapro- ducente. A menudo lo que hacen los monitores es va- lorar grupos de datos refiriéndose raramente a indi- viduos. Lo importante será el poder garantizar la máxima seguridad para el paciente, así como el míni- mo sesgo en la valoración de los datos. Las circunstancias individuales de cada ensayo clí- nico hacen imposible el establecer una regla general que sea aplicable a todos los estudios, para determinar si debe utilizarse el método ciego. Cada ensayo clíni- co requiere una consideración cuidadosa de los si- guientes aspectos:
a) Ética. El procedimiento doble ciego no debe re- presentar ningún daño o riesgo indebido para el paciente. Ejemplo: en un estudio de cirugía sería totalmente no ético someter al grupo control a una incisión con anestesia para simular una operación genuina. b) Viabilidad. Para algunos tratamientos puede ser to- talmente imposible diseñar un ensayo doble ciego,
bien sea por el tipo de patología en estudio o por las formas galénicas comparadas. c) Prevención del sesgo. Hay que comprobar la influencia que puede tener el “sesgo” si el estudio no es cie- go. En algunos casos, un ensayo necesita ser doble ciego, ya que todos los factores puedan afectar a la respuesta. Ejemplo: estudios de depresión, hiper- tensión, etc. d) Avenencia. En ocasiones, el método simple ciego puede ser suficiente para reducir el “sesgo”. Ejem- plo: aquellos estudios en los que el paciente evalúa su propia respuesta, como son los estudios de alivio del dolor, etc.
- Estudios ppiloto Son un sondeo o ensayo preliminar destinado a la puesta a punto de una modalidad para un ensayo pos- terior más importante. Pueden ayudar a definir el es- tadio inicial, la evolución y especialmente los métodos de evaluación de los resultados, todo por un costo ra- zonable. Así mismo, ayudan al investigador a decidir qué tipo de pacientes, tratamientos y observaciones son los más apropiados, antes de diseñar un estudio comparativo completo, así como a determinar el ta- maño de la muestra para posteriores estudios.
4.4. Ensayos clínicos según la asignació n del tratamiento
La “randomización o asignación aleatoria” es un proceso por el cual cada sujeto del ensayo tiene la mis- ma probabilidad estadística de ser asignado al grupo en el que se vaya a ensayar la intervención médica o al gru- po control.
4.4.1. EEnsayos cclínicos rrandomizados
Son aquellos en los que el paciente es asignado a un grupo u otro de tratamiento siguiendo un método de randomización preestablecido: lista de randomización, randomización estratificada, etc. Se utilizan para pro- bar la eficacia de innovaciones terapéuticas siempre y cuando el tipo de fármaco o patología que estamos va- lorando lo permita. Entre las ventajas principales de los estudios ran- domizados, podríamos destacar:
- Reducen los posibles “sesgos” que pudiera originar el investigador cuando tiene libertad de decisión para asignar el tratamiento.
I NVESTIGACIÓN Y ENSAYOS CLÍNICOS^335
mo la clase de patología o intervención médica a estudiar, tamaño de la muestra requerido, etc. El diseño del ensayo clínico establece cómo asignar los pacientes a los grupos de tratamiento y las tácticas estadísticas para analizar los datos. Las primeras decisiones siempre serán médicas, se- guidas más tarde de la experiencia de los estadísticos (Figura 3).
4.5.1. Estudios comparativos (paralelos)
Son aquellos en los que se compara la experiencia de un grupo de pacientes que reciben el nuevo tratamien- to con un grupo control que recibe el tratamiento es- tándar. Si no existiera un tratamiento reconocido, el grupo control estaría formado por pacientes no tratados o tratados con un placebo. En este tipo de diseño la po- blación elegida se divide en dos grupos iguales (parale- los), y cada uno de ellos recibe uno de los tratamientos. Este diseño tiene varias ventajas:
- Los resultados obtenidos pueden ser razonablemen- te extrapolados a la población. - No se requiere un orden de llegada de los pacientes pa- ra su inclusión en el estudio. - Los grupos comparados son iguales cuantitativa- mente. - Puede sofisticarse el estudio introduciendo dentro del diseño el proceso de randomización o estratificación. Eligiendo la randomización cuando se compara un número elevado de pacientes, o la estratificación si es- te número es pequeño.
La principal desventaja de los estudios comparativos es el número de sujetos requeridos, lo que los convier- te en ensayos clínicos muy costosos en términos de tiempo, fuente de pacientes y personal involucrado en los mismos. A pesar de ello, una regla fundamental en in- vestigación clínica es que los estudios fase III siempre de- ben ser comparativos.
4.5.2. Estudios cruzados
En este diseño cada sujeto del estudio recibe un tra- tamiento en la primera fase y el otro tratamiento en una
I NVESTIGACIÓN Y ENSAYOS CLÍNICOS^337
Figura 3. Tipos de ensayos clínicos según diseño.
Estudios comparativos (grupos paralelos)
Estudios cruzados
En parejas (matched pairs)
Un grupo recibe el nuevo tratamiento y el otro grupo de pacientes recibe el tratamiento estándar o placebo
“Within patients” Cada sujeto recibe dos tratamientos diferentes uno detrás de otro.
En dos (o varias) etapas Cada paciente recibe más de un tratamiento, siendo el orden de asignación randomizado.
Agrupar a los sujetos con factores relevan- tes iguales por parejas. Cada sujeto de la pareja se asigna a un grupo.
grupo tratamiento A pacientes 1, 3, 5 ...
grupo tratamiento A pacientes 1, 2, 3, ...
grupo tratamiento B
pacientes 1’, 2’, 3’, ...
tratamiento A pacientes 1, 2, ...
random.
tratamiento B pacientes 1, 2, ...
tratamiento A
tratamiento B
pacientes 1 pacientes 2
pacientes 2 pacientes 1
grupo tratamiento B pacientes 2, 4, 6 ...
etapa posterior. Dentro de los estudios cruzados es in- teresante revisar algunas de las variantes existentes:
- Estudios “within patients”. Cada paciente recibe más de un tratamiento, decidiéndose el orden de asignación de los mismos de forma randomiza- da. El caso más frecuente es aquel en el que cada sujeto del estudio recibe dos tratamientos dife- rentes, uno detrás del otro. Como ventajas de los estudios cruzados podrían mencionarse:
- No influyen factores relevantes tales como criterios de inclusión y exclusión, ya que cada paciente sirve de su propio control.
- Se reduce la variabilidad, por lo cual se necesita un ta- maño inferior de la muestra, para poder detectar di- ferencia estadística entre el grupo de intervención y el grupo control.
Sin embargo, la desventaja es que sólo sirven pa- ra valorar tratamientos paliativos de conductas crónicas.
- Diseño cruzado en dos etapas. Pueden responder a distintos tipos adaptándose en cada caso a la naturaleza de la patología en estudio. Pueden existir distintas variantes dentro de este tipo de ensayos:
- El caso más sencillo, es cuando se puede evaluar la respuesta al tratamiento en un corto periodo de tiempo, y la primera medicación no interfiere con la de la segunda etapa.
- Sería el mismo esquema que el anterior, pero de- jando un periodo de “lavado” (wash-out) entre las dos etapas, a fin de evitar posibles interferencias en- tre el tratamiento de la primera etapa y el de la se- gunda. Esto es especialmente importante cuando la duración de estos tratamientos es larga. No obstan- te, este tipo de diseño habrá que evaluarlo cuidado- samente dependiendo de la patología en estudio, ya que podría darse el caso de que el utilizar un perio- do de “lavado” no fuese ético. Por ejemplo: pacien- tes con asma no podrían pasar por esta etapa inter- media.
- En algunos casos es necesario un periodo de pre- monitorización de signos y síntomas para valorar la estabilidad de la enfermedad
- Otra posibilidad de diseño cruzado sería el asignar los
pacientes que fallan a un tratamiento en el grupo de la terapia alternativa. Este tipo de estudios se suelen utilizar por razones éticas para ofrecer una segunda alternativa a los pacientes (ej: en el caso del cáncer) pe- ro resultan de interés secundario en cuanto a diseño se refiere. Diseño cruzado en varias etapas. Son aquellos es- tudios cruzados que pueden involucrar dos o más tratamientos siendo los intervalos entre éstos muy cortos (ej: un día). Son particularmente útiles en es- tudios fase I en voluntarios sanos.
4.5.3. DDiseño een pparejas (Matched ppairs)
En los estudios diseñados bajo este modelo, los su- jetos que tienen factores relevantes idénticos se agru- pan por parejas (por ejemplo: dos mujeres, pelirrojas, mayores de 50 años. Si estos datos referentes al sexo, color de pelo y edad fueran factores relevantes). Uno de los sujetos del par se asigna randomizadamente al grupo del tratamiento activo y el otro sujeto al grupo control o placebo. Las ventajas de este diseño son:
- Los grupos son exactamente comparables con res- pecto a los factores relevantes.
- Cuando se analizan los resultados se pueden sa- car algunas conclusiones, no sólo sobre cuál tra- tamiento es el mejor, sino también sobre el tipo de sujetos que responden mejor al tratamiento activo (por ejemplo: gente pelirroja o mayores de 50 años).
Las desventajas se manifiestan por la inflexibilidad del diseño al requerir pares de sujetos con factores rele- vantes idénticos. Estos pares podrían ser encontrados fá- cilmente en un gran grupo de pacientes con una con- dición crónica determinada, por ejemplo con una clínica diabética, pero cuando la condición es menos común puede ser imposible encontrar el suficiente nú- mero de parejas comparables.
4.5.4. EEstudios ssecuenciales
Son aquellos en los que poniendo a prueba una hi- pótesis específica, el número de sujetos no está prefija- do de antemano sino que depende de los resultados que se van obteniendo a lo largo del mismo.
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do con nuestra tradición cultural los principios éticos básicos más importantes en la ética de la investigación con seres humanos son: respeto por la persona, bene- ficencia y justicia.
5.2.1. RRespeto ppor lla ppersona
Se traduce en dos convicciones éticas:
- Los individuos deberían ser tratados como entes au- tónomos
- Las personas con autonomía disminuida deben ser objeto de protección
El principio ético del respeto por la persona se divide por tanto en dos requerimientos morales separados: el requerimiento del reconocimiento del principio de au- tonomía y el requerimiento de proteger a aquellos con autonomía disminuida. Una persona autónoma es un individuo capaz de deliberar sobre sus objetivos personales y actuar bajo la dirección de esta deliberación. Sin embargo, no todas las personas son capaces de tomar sus propias deter- minaciones lo que implica la necesidad de establecer en determinados casos cláusulas que las protejan de acti- vidades que puedan producirles cualquier daño. En la mayoría de los casos de investigación con se- res humanos, el respeto por las personas demanda que los sujetos entren en la investigación voluntariamente y con adecuada información.
5.2.2. Beneficencia:
Las personas son tratadas de una forma ética no sólo respetando sus decisiones y protegiéndoles del da- ño, sino también haciendo un esfuerzo por asegurar su bienestar. La beneficencia es por consiguiente una obli- gación que puede sintetizarse en dos expresiones: no hacer daño, y extremar los posibles beneficios minimi- zando los posibles riesgos. Esto ha dado lugar a que al- gunos autores(11)^ hayan diferenciado un cuarto princi- pio ético, el de no maleficencia, como un principio ético exigible.
5.2.3. JJusticia
El principio de justicia supone que toda persona debe tener derecho a la “imparcialidad de la distribu- ción” en relación a quien debe recibir los beneficios de la investigación y sufrir sus cargas; en definitiva, a su po- sible participación en la investigación.
5.2.4. AAplicación dde llos pprincipios éticos bbásicos
La aplicación de los principios generales de con- ducta en la investigación lleva a la consideración de los siguientes requerimientos: consentimiento informado, evaluación de la relación riesgo/beneficio y la selección de los sujetos de la investigación.
5.2.4.1. Consentimiento informado
El respeto a las personas requiere que los sujetos, en el grado que ellos sean capaces, deben tener la opor- tunidad de elegir qué ocurrirá o no con ellos. Esta oportunidad se ofrece cuando se adopta un modelo adecuado de consentimiento informado. Deberá disponerse del consentimiento libremente expresado, preferiblemente por escrito (o en su defec- to ante testigos) de la persona en la que haya de realizarse el ensayo después de haber sido instruida por el pro- fesional sanitario encargado de la investigación sobre la naturaleza, importancia, alcance y riesgos del ensayo y haber comprendido la información. En el caso de en- sayos clínicos sin interés terapéutico particular para el su- jeto de la experimentación el consentimiento consta- rá siempre por escrito(6). El consentimiento informado incluye tres ele- mentos:
- Información veraz del investigador el sujeto.
- Comprensión del mismo con tiempo suficiente pa- ra la toma de decisiones.
- Voluntariedad en la expresión de su conformidad.
La información al paciente ante testigos se realiza- rá por el investigador en lenguaje inteligible (no técni- co) y dará oportunidad para preguntas y discusiones. Describirá los posibles efectos adversos previsibles y los beneficios que se esperan, tanto para el propio su- jeto del ensayo como por generalización a otros; se ha- rá mención de la metodología a utilizar en el ensayo siempre que sea distinta de la habitual. Así mismo se aclarará que el ensayo es independiente del tratamien- to ordinario y que el sujeto del ensayo puede salir vo- luntariamente del mismo en el momento que lo des- ee(6,7). A modo de ejemplo en la Tabla 1 se detallan los elementos que deben constar en el formulario del con- sentimiento informado del paciente.
(^340) FARMACIA H OSPITALARIA
La información estará recogida en un documento es- crito, específico para cada ensayo clínico, que se entregará al posible participante antes de que éste otorgue su con- sentimiento para participar en el mismo. Este docu- mento forma parte del protocolo y es evaluado por el Comité Etico de Investigación Clínica. En su contenido proporcionará información sobre los siguientes aspec- tos(7):
- Objetivo.
- Metodología empleada.
- Tratamiento que puede serle administrado, haciendo referencia al placebo si procede.
- Beneficios esperados para él o la sociedad.
- Incomodidades y riesgos derivados del estudio (nú- mero de visitas, pruebas complementarias a las que se someterá...).
- Tratamientos alternativos disponibles.
- Carácter voluntario de su participación.
- Posibilidad de retirarse del estudio en cualquier mo- mento sin que por ello se altere la relación médicoen- fermo ni se produzca perjuicio en su tratamiento.
- Personas que tendrán acceso a los datos del volunta- rio y forma en que se mantendrá la confidencialidad.
- Modo de compensación económica y tratamiento en caso de daño o lesión por su participación en el ensa- yo.
- Investigador responsable del ensayo así como de in- formar al sujeto u contestar sus dudas y preguntas y có- mo contactar con él en caso de urgencia.
En el caso de personas que no puedan emitir libre- mente el consentimiento, la instrucción y la exposición del alcance y riesgos del ensayo se efectuará ante su re- presentante legal que será quien otorgue el consenti- miento, siendo sin embargo necesaria la conformidad del representado si sus condiciones le permiten compren- der la naturaleza, importancia, alcance y riesgos del en- sayo (ej: menores de edad). Así como el consentimiento informado es el pro- cedimiento formal de aplicar el principio de autonomía, la confidencialidad es una forma de respetar ese princi- pio y que implica no revelar datos correspondientes a una persona a menos que haya dado su consentimiento(12).
5.2.4.2. Evaluación del riesgo/beneficio
La evaluación de los riesgos y beneficios re- quiere una puesta en orden cuidadosa de los da-
I NVESTIGACIÓN Y ENSAYOS CLÍNICOS^341
Tabla 1. Elementos del consentimiento informado.
1. Descripción/propósito a) El ensayo es de carácter experimental b) Explicación del propósito del ensayo c) Duración de la participación d) Descripción de procedimientos 2. Riesgo s a) Descripción de riesgos o molestias previsibles b) Posibles reacciones adversas en lenguaje común c) Importancia de las reacciones adversas 3. Beneficios a) Descripción de beneficios para el paciente b) Descripción de beneficios para otros 4. Tratamiento alternativo a) Explicación de tratamientos de carácter alternativo 5. Confidencialidad a) Explicación del grado de confidencialidad que es po- sible mantener b) Explicación de que las autoridades y el promotor pueden inspeccionar la documentación clínica 6. Compensación (médica/económica) a) En caso de daño derivado del ensayo b) Por participación en el ensayo (desplazamiento) 7. Consultas/abandono a) Personas a quienes consultar b) Declaración de poder abandonar el ensayo sin efec- tos negativos sobre la atención médica c) Consecuencias del abandono y procedimiento de ter- minación correcta del ensayo d) Circunstancias en que la participación en el ensayo puede terminar sin consentimiento del sujeto 8. Participación voluntaria a) Declaración de que la participación es voluntaria b) Negativa a participar c) Copia del formulario entregado al sujeto
mités^14 en la que plantea una serie de propuestas agru- padas por temas para tratar de determinar si el Comité dispone de instrucciones escritas acerca de la forma de desarrollar sus actividades (Tabla 2). El farmacéutico, como miembro del Comité Etico de Investigación Clínica, puede colaborar por su visión experimental de la investigación junto a una aprecia- ción clínica y un amplio conocimiento de los medica- mentos en aspectos tales como química, formulación, farmacología clínica y situación legal del producto. Sin embargo hay dos aspectos en los que su información puede ser de mayor interés.
- Efectos adversos o riesgos para los sujetos, ya sea porque dispone de información del producto o por sus conocimientos de entidades químicas similares o de las propiedades del grupo terapéutico.
- Arbitrando los estudios randomizados, la utilización de placebo o de fármacos de probada eficacia en si- tuación de igualdad dentro del protocolo.
La presencia del farmacéutico en el Comité Ético de Investigación Clínica facilita además que el Servicio de Farmacia esté informado de la situación de los ensa- yos clínicos en el hospital y sus incidencias, sin perjuicio de que reciba notificación oficial de aquellos aspectos que le afectan directamente.
5.3. Aspectos metodológicos (buena práctica clínica)
Los ensayos clínicos deben realizarse bajo plan- teamientos científicos y metodológicos correctos que aseguren la validez de los resultados, ya que estos se- rán utilizados para avalar el registro de comercialización del medicamento y servirán en muchos casos como evidencia científica que permita apoyar la toma de de- cisiones terapéuticas en la práctica asistencial. Las normas de Buena Práctica Clínica (BPC) son una serie de medidas de carácter administrativo que de- ben ser observadas para que el informe de un ensayo clínico sea aceptado por las autoridades sanitarias co- mo demostración substancial de la seguridad y efica- cia de un nuevo medicamento. Su seguimiento en el di- seño, realización y comunicación del ensayo clínico pretende asegurar que los datos son fiables y que se protegen los derechos, la integridad y la confidencia- lidad de los sujetos. Señalan las responsabilidades de los diferentes implicados de cada una de las fases de planificación y ejecución de un ensayo clínico y obligan a la existen- cia de unos procedimientos preestablecidos (Proce- dimientos Normalizados de Trabajo o Procedimien- tos Operativos Estándar) que se apliquen de forma
I NVESTIGACIÓN Y ENSAYOS CLÍNICOS^343
Tabla 2. Guía para la evaluación de Comités Éticos de Investigación Clín ica.
¿Dispone el Comité de instrucciones escritas en las que se detallen:
- Las disposiciones que determinan el establecimiento y la autoridad del Comité?
- El objetivo que debe cumplir el Comité?
- Los principios que aseguran la protección de los derechos y del bienestar de los sujetos de proyectos de investigación?
- La autoridad concedida al Comité?
- Las relaciones del Comité con otros estamentos?
- Las exigencias que deben cumplirse para ser elegido miembro del Comité?
- Las normas de dirección del Comité?
- Las funciones del Comité?
- Los procedimientos del trabajo del Comité?
- Las exigencias necesarias para documentar las actividades del Comité?
- La información que el investigador clínico debe proporcionar al Comité?
- La disponibilidad de compensación en caso de que el sujeto del estudio sufra daños o prejuicios?
- Los mecanismos destinados a asegurar el cumplimiento de las normas escritas?
- Los mecanismos para revisar periódicamente los procedimientos de protección de los sujetos?
sistemática en la organización, dirección, recogi- da de datos, documentación y verificación de los ensayos clínicos. El término Buena Práctica Clínica tuvo su origen en la industria farmacéutica americana hacia el año 1978, cuando se adoptó la denominación Good Clinical Practices (GCP) para referirse al conjunto de disposi- ciones publicadas por la Food and Drug Administra- tion (FDA) relativas a las obligaciones de los promoto- res, monitor e investigadores clínicos. Esta denominación fue adoptada por diferentes países, entre ellos España, donde figura el término Bue- na Práctica Clínica en la Ley del Medicamento(6). Estas recomendaciones internacionales de investi- gación terapéutica han sido recogidas en una publica- ción de Farmaindustria(14)^ que textualmente dice: “Los objetivos primarios de la Buena Práctica Clínica son de- mostrar que el ensayo se ha efectuado de acuerdo con las más estrictas exigencias científicas y proteger los derechos de los pacientes que participan en el ensayo clínico”. La necesidad de adoptar normas de BPC viene da- da por tendencias internacionales condicionadas por circunstancias tales como:
- Los niveles de complejidad actuales en el desarrollo de nuevos fármacos, que exigen una metodología cien- tífica para demostrar la eficacia terapéutica y resolver los problemas éticos.
- El incremento por parte de las autoridades sanitarias de las exigencias que debe cumplir un nuevo fárma- co para autorizar su utilización terapéutica. Estas exigencias se traducen muchas veces en la de- mostración de que el nivel de calidad de la docu- mentación clínica se halla de acuerdo con lo estable- cido en las normas de BPC.
- Las elevadas inversiones necesarias para el desarro- llo de nuevos fármacos, lo que implica que la industria farmacéutica deba asegurar sus resultados con el ma- yor grado posible de fiabilidad.
En la Tabla 3 se resumen las exigencias básicas que debe reunir un ensayo clínico realizado según las normas de BPC. Las normas de BPC constituyen un sistema para comprobar que el estudio se ha efectuado en forma adecuada, siguiendo criterios científicos estrictos y res- petando los principios éticos internacionalmente acep- tados. Esta comprobación puede hacerse estudiando la documentación generada durante el estudio o efec-
tuando visitas de inspección, tanto al promotor del en- sayo como al propio investigador clínico. El que exista o no tal posibilidad de compro- bación constituye un elemento diferencial de gran importancia. En aquellos casos en que es posible cotejar los datos de los formularios de registro de casos con la documentación clínica original pue- de admitirse que un ensayo clínico proporciona “evidencia substancial” de la seguridad y eficacia de un nuevo medicamento. Los estudios que no cumplen los requisitos BPC pueden, no obstante, ser aceptados como demostración de la eficacia de un medicamento pero únicamente con carácter de “apoyo”, es decir, sólo cuando se dispone de una aportación suficiente de datos substanciales. Por ello el promotor debe establecer unos Pro- cedimientos Normalizados de Trabajo (PNT) que deben ser conocidos y puestos en práctica por to- dos los integrantes del estudio. Los aspectos míni- mos que deben ser contemplados en los PNT inclu- yen(7):
- Identificación y calificación del investigador prin- cipal y colaboradores, determinación de la idonei- dad del centro donde se realiza el estudio, del la- boratorio que determine los datos biológicos y clínicos complementarios, y del Comité Ético de Investigación Clínica.
- Procedimientos de archivo de la documentación esencial del ensayo clínico: protocolo y enmiendas, cuadernos de recogida de datos e informes com- plementarios, notificaciones de acontecimientos
(^344) FARMACIA H OSPITALARIA
Tabla 3. Exigencias básicas de buena práctica clínica.
- Información básica.
- Protocolo y formulario de registro de casos.
- Investigador y monitor adecuados.
- Aprobación por Comité Ético y consentimiento informado.
- Instalaciones clínicas adecuadas.
- Monitorización correcta.
- Registro de muestras.
- Documentación del curso del ensayo.
- Comprobación de los datos clínicos.
- Procedimientos Normalizados de Trabajo.
