EL RECEPTOR INSULÍNICO
Es una glicoproteina transmembrana compleja consistente en 4 subunidades:
dos subunidades a del lado extracelular
dos subunidades b poseen un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular.
Las 4 subunidades derivan de un pro-receptor único codificado por un gen localizado en el cromosoma 19.
Las dos subunidades a están unidas entre sí por un puente disulfuro. Además, cada una de las subunidades a
está unida a una subunidad b por un puente disulfuro formando un heterotetrámero.
Cuando se activa por la insulina, la parte intracelular de una de las subunidades b actúa como tirosina-protein
kinasa específica.
Ambos tipos de subunidades son glicoproteínas cuya parte de carbohidrato juega un importante papel, ya
que la eliminación de galactosa y ácido siálico reduce su afinidad hacia la insulina.
La insulina se une a la porción N-terminal de la subunidad a y al hacerlo ocasiona un cambio conformacional
de la subunidad b, cambio que estimula la actividad la actividad kinasa del receptor.
La unión de la insulina a las subunidades a del receptor provoca un cambio conformacional de las
subunidades beta, lo que induce la autofosforilización en 6 residuos de tirosina. La fosforilización de la
subunidad beta induce la fosforilización de la proteína IRS-1 (insulin receptor substrate 1). Esta
fosforilización induce la unión covalente de la IRS-1 con otras nuevas proteínas específicas que tienen en
común un dominio-SH2. Esta proteínas son:
fosfatitidilinositol 3-kinasa (PI3-kinasa)
fosfotirosina fosfatasa (SHPTP2)
GRB-2
Otras proteínas SH2
A través de un mecanismo, todavía no bien dilucidado, la PI3-Kinasa activa una proteina de membrana, la
proteína transportadora de la glucosa [GLU] que toma la glucosa del medio extracelular y la transporta al
interior de la célula.
La GRB-2 no tiene una actividad enzimática intrínseca, pero une la IRP-1 con la vía metabólica de la Ras.
La proteína Ras es una importante proteína implicada en el crecimiento y metabolismo de las células que se
mueve en círculo entre su forma activa unida al GTP y una forma inactiva unida al GDP.
La insulina, al actuar sobre la GRB-2 activa esta proteína, la cual a su vez mediante un factor de intercambio
llamado SOS, une la IRS-1 a la Ras (p21ras). La activación de la p21ras resulta finalmente en la activación
de una proteína kinasa mitógeno-activada que es considerada como un factor de transcripción.
La fosfotirosina fosfatasa SHPTP2, una vez activada por la fosforilización de la IRS-1, mediante
mecanismos todavía no bien conocidos, induce la fosforilización de proteínas nucleares, lo que a su vez,
induce la síntesis de proteínas y lípidos.
Finalmente otras proteínas P-SH2 desencadenan otros procesos que conducen a través de una cascada que
implica una proteín-fosfatasa y una glucógeno-sintasa a la producción de glucógeno.
De esta forma, a través de complejos mecanismos todavía no muy bien dilucidados, la insulina interviene en:
activación del transportador de glucosa
activación de factores mitogénicos y de crecimiento
síntesis de proteínas y lípidos
síntesis de glucógeno
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