Resumen de apoptosis | Apuntes de Patología

Apoptosis.

Apoptosis es un proceso de “suicidio programado” que es estrechamente regulado, en el

que las células apoptósicas activan enzimas intrínsecas que degradan ADN nuclear,

proteínas del nucleo y citoplasma; estas células son llamadas cuerpos apoptósicos, es

importante mencionar que este mecanismo mantiene el balance fisiológico entre la

proliferación y eliminación celular.

Durante el proceso las membranas celulares y cuerpos apoptósicos permanecen intactos

pero su estructura se altera propiciando la fagocitosis, al morir la célula es rápidamente

fagocitados antes que su contenido sea extravasado así se evita que otras células sean

dañadas, esto no causa una reacción inflamatoria al anfitrión; a diferencia de la necrosis

donde si hay un daño estructural a la membrana y una respuesta inflamatoria del anfitrión.

Causas de apoptosis:

La apoptosis se produce durante el desarrollo y la vida adulta lo cual sirve para eliminar

células viejas o potencialmente peligrosas, esto debe estar regulado y cualquier alteración

puede ser patológica.

Apoptosis en situaciones fisiológicas.

La apoptosis es un fenómeno normal que se emplea para eliminar células que ya

no son necesarias y para mantener un equilibrio entre diversas poblaciones

celulares en los distintos tejidos.

oDestrucción de células durante la embriogénesis, esto incluye al

proceso de la implantación, organogénesis, involución del desarrollo y

metamorfosis.

oEl termino Muerte celular programada fue en un principio usado para

referirse a la muerte de tipos celulares específicos que tenían lugar con

una regulación precisa y en tiempos definidos durante el desarrollo de los

organismos multicelulares.

oInvolución de tedios dependientes de hormonas tras supresión

hormonal, como la degradación de las células endometriales durante el

ciclo menstrual.

oPerdida de células en poblaciones con proliferación celular, esto se

puede evidenciar en el sistema inmunitario para mantener la homeostasia.

oEliminación de autorreactivos potencialmente nocivos.

oEliminación de células que ya sirvieron a su propósito, todas aquellas

células de respuesta inflamatoria aguda como los neutrófilos, o en una

respuesta inmunitaria como los linfocitos.

Apoptosis en condiciones patológicas.

Es esencial en todas las células que su grado de lesión supera el límite de

reparación, sin provocar una reacción al anfitrión.

La apoptosis en estas condiciones es responsable de la muerte de muchas células

en patologías como:

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Apoptosis. Apoptosis es un proceso de “suicidio programado” que es estrechamente regulado, en el que las células apoptósicas activan enzimas intrínsecas que degradan ADN nuclear, proteínas del nucleo y citoplasma; estas células son llamadas cuerpos apoptósicos, es importante mencionar que este mecanismo mantiene el balance fisiológico entre la proliferación y eliminación celular. Durante el proceso las membranas celulares y cuerpos apoptósicos permanecen intactos pero su estructura se altera propiciando la fagocitosis, al morir la célula es rápidamente fagocitados antes que su contenido sea extravasado así se evita que otras células sean dañadas, esto no causa una reacción inflamatoria al anfitrión; a diferencia de la necrosis donde si hay un daño estructural a la membrana y una respuesta inflamatoria del anfitrión. Causas de apoptosis: La apoptosis se produce durante el desarrollo y la vida adulta lo cual sirve para eliminar células viejas o potencialmente peligrosas, esto debe estar regulado y cualquier alteración puede ser patológica.  Apoptosis en situaciones fisiológicas. La apoptosis es un fenómeno normal que se emplea para eliminar células que ya no son necesarias y para mantener un equilibrio entre diversas poblaciones celulares en los distintos tejidos. o Destrucción de células durante la embriogénesis , esto incluye al proceso de la implantación, organogénesis, involución del desarrollo y metamorfosis. o El termino Muerte celular programada fue en un principio usado para referirse a la muerte de tipos celulares específicos que tenían lugar con una regulación precisa y en tiempos definidos durante el desarrollo de los organismos multicelulares. o Involución de tedios dependientes de hormonas tras supresión hormonal, como la degradación de las células endometriales durante el ciclo menstrual. o Perdida de células en poblaciones con proliferación celular, esto se puede evidenciar en el sistema inmunitario para mantener la homeostasia. o Eliminación de autorreactivos potencialmente nocivos. o Eliminación de células que ya sirvieron a su propósito, todas aquellas células de respuesta inflamatoria aguda como los neutrófilos, o en una respuesta inmunitaria como los linfocitos.  Apoptosis en condiciones patológicas. Es esencial en todas las células que su grado de lesión supera el límite de reparación, sin provocar una reacción al anfitrión. La apoptosis en estas condiciones es responsable de la muerte de muchas células en patologías como:

 Afección del ADN: Condiciones como la radiación, fármacos antitumorales citotóxicos y la hipoxia dañan el ADN directamente o por producción de radicales libres. Si los mecanismos de reparación fallan, la célula induce por mecanismos internos apoptosis, con el fin de evitar mutaciones en el ADN dañado.  Acumulación de proteínas mal plegadas: Estas pueden originarse por mutaciones en los genes codificantes o por factores extrínsecos como la formación de radicales libres produciendo un estrés de retículo endoplásmico por acumulación de estas proteínas. Este tipo de apoptosis es una posible causa de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, así como en otros órganos.  Muerte Celular en determinadas infecciones: En especial las víricas, infecciones como el adenovirus, VIH o por respuesta inmunitaria del anfitrión con en la hepatitis vírica, inducen apoptosis debido a una respuesta importante del anfitrión con los linfocitos T citotóxicos específicos de las proteínas víricas con el fin de eliminar reservorios de infección. Esta misma reacción provoca rechazo de trasplante y muerte celular en tumores.  Atrofia en órganos parenquimatosos por obstrucción de conductos: Como en el caso de páncreas y riñón.  Ejemplos de Apoptosis.  Carencia de factores de crecimiento: Por ejemplo, los linfocitos que no son estimulados por antígenos y citocinas, las neuronas que no son expuestas al factor de crecimiento nervioso, en todos estos ejemplos la apoptosis es activada por la vía intrínseca o mitocondrial.  Daño del ADN: Por una agresión genotóxica como en una exposición a radiación o quimioterapia, interviene el gen supresor tumoral TP53, cuya proteína p53 se acumula en las células cuando el ADN está dañado interrumpiendo el ciclo celular en fase G1 para dar tiempo a la reparación, si el daño es excesivo se produce apoptosis. Cuando el gen TP53 está ausente o esta mutado no induce apoptosis y la célula sobrevive causando afección del ADN como mutaciones que pueden causar neoplasias.  Mal plegamiento de proteínas: El estrés del Retículo endoplásmico, acumulación de proteínas anormalmente plegadas por mutaciones, envejecimiento o factores ambientales desconocidos se han reconocido que son causa de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, la corea de Huntington o el parkinsonismo, posiblemente diabetes tipo dos. Algunos factores como carencia de glucosa y oxígeno y el estrés inducido por calor también pueden dar lugar a un mal plegamiento.  Apoptosis inducida por la familia de receptores de TNF: En la maduración de linfocitos al destruir todos aquellos que tienen el potencial de causar enfermedades autoinmunes.  Apoptosis mediada por Linfocitos T citotóxicos: En caso de reconocer anticuerpos extraños los linfocitos T citotóxicos secretan perforinas, que es

Características morfológicas Las células que sufren apoptosis se caracterizan por los siguientes cambios:  Retracción celular. La célula es de menor tamaño, el citoplasma es denso y los orgánulos, aunque relativamente normales, presentan un empaquetamiento más compacto.  Condensación de la cromatina. Es la principal característica de la apoptosis. La cromatina se agrega periféricamente, bajo la membrana nuclear, en masas densas de diversas formas y tamaños. El propio núcleo se divide en dos o más fragmentos.  Formación de vesículas citoplásmicas y cuerpos apoptósicos. La célula apoptósica primero muestra una generalizada formación de vesículas superficiales y, a continuación, se fragmenta en cuerpos apoptósicos rodeados de membrana, compuestos de citoplasma y orgánulos densamente compactados, con o sin fragmentos nucleares.  Fagocitosis de células apoptósicas o cuerpos celulares, habitualmente a cargo de macrófagos. Los cuerpos apoptósicos son rápidamente ingeridos por los fagocitos y degradados por las enzimas lisosómicas de estos. Se cree que las membranas plasmáticas permanecen intactas durante la apoptosis, hasta las últimas fases, cuando se hacen permeables a los solutos normalmente retenidos. La apoptosis es una cascada de episodios moleculares que pueden iniciar varios desencadenantes. El proceso de la apoptosis se divide en una fase de iniciación, cuando las caspasas se activan (una familia de proteasas de cisteína, que son de gran importancia en la apoptosis. La activación secuenciada de estas enzimas, que implica la conversión de las proenzimas en enzimas catalizadoras eficientes, es fundamental para las vías apoptóticas), y en una fase de ejecución, cuando las enzimas provocan la muerte celular. El inicio de la apoptosis se produce a través de dos vías diferentes pero convergentes: la mitocondrial intrínseca y la extrínseca, mediada por el receptor de muerte. Vía intrínseca (mitocondrial) Cuando aumenta la permeabilidad mitocondrial, el citocromo c, así como otras moléculas proapoptósicas, se liberan al citoplasma; no participan los receptores de muerte. La permeabilidad mitocondrial está regulada por más de 20 proteinas de la familia Bel.  Antiapoptósicas. Bel-2 y Bel-x son las dos principales proteínas antiapoptósicas responsables de la reducción de la permeabilidad mitocondrial.  Proapoptósicas. Las dos principales proteínas proapoptósicas son Bax y Bak, formadoras de oligómeros, que se insertan en la membrana mitocondrial y crean canales de permeabilidad.  Sensoras. Los generadores de estrés celular (p. ej., proteinas mal plegadas, daño del ADN) o la pérdida de señales de supervivencia se perciben a través de otros

miembros de Bel (p. ej., Bim, Bid y Bad), que regulan la actividad de las integrantes de la familia proapoptósicas y antiapoptósicas. El resultado neto de la activación de Bax-Bak, junto con la reducción de las concentraciones de Bel-2/Bel-x, es el incremento de la permeabilidad de la membrana mitocondrial, con salida de varias proteínas activadoras de caspasas. De este modo, el citocromo c liberado se une al factor activador de la apoptosis 1 (Apaf-1) para formar un gran complejo de apoptosoma multimérico, que activa la caspasa 9 (caspasa iniciadora). La esencia de la vía intrínseca es un equilibrio entre moléculas proapoptósicas y antiapoptósicas que regulan la permeabilidad mitocondrial. Vía extrínseca (iniciada por receptores de muerte) Los receptores de muerte son miembros de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) (p. ej., receptor del TNF de tipo I y Fas). Tienen un dominio de muerte citoplásmico que implica interacciones entre proteínas. La formación de entrecruzamientos de estos receptores por ligandos externos, como el TNF o el ligando de Fas (FasL), provoca su trimerización para formar lugares de unión para proteínas adaptadoras que sirven para acercar múltiples moléculas inactivas de caspasa 8. La actividad enzimática baja de estas procaspasas escinde y, finalmente, activa una del grupo ensamblado, lo que lleva rápidamente a una cascada de activación de caspasas. Esta vía enzimática puede inhibirse con una proteína bloqueante llamada FLIP; los virus y las células normales pueden producir FLIP para protegerse contra la muerte mediada por Fas. Fase de ejecución Las caspasas están presentes en forma de proenzimas inactivas que se activan a través de una escisión proteolítica; las zonas de escisión pueden ser hidrolizadas por otras caspasas o bien hidrolizarse de forma autocatalítica. Las caspasas iniciadoras (p. ej., caspasa 8 y 9) se activan pronto en la secuencia e inducen la escisión de las caspasas ejecutoras (p. ej., caspasa 3 y 6), que realizan la mayor parte de la degradación proteolítica intracelular. Una vez que se activa una caspasa iniciadora, se inicia el

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