CARCINOGENESIS
La carcinogénesis es un proceso progresivo en el que una célula normal se transforma
en una célula maligna debido a mutaciones en su material genético. Estas mutaciones
permiten que la célula se divida más rápido y genere células hijas con la misma
alteración, formando clones. Con el tiempo, estos clones acumulan nuevas mutaciones,
lo que da origen a poblaciones celulares con mayor capacidad de crecimiento,
supervivencia y ventaja frente a células normales. Aunque el sistema inmune puede
eliminar células tumorales mediante la inmunovigilancia, algunas logran evadir este
control y finalmente se desarrolla una neoplasia.
En este proceso participan los protooncogenes, que en condiciones normales regulan el
crecimiento celular. Cuando sufren mutaciones, se transforman en oncogenes, los
cuales actúan de forma dominante, ya que basta con que un solo alelo esté alterado para
producir proteínas que aumentan la proliferación celular y prolongan la supervivencia de
la célula.
Por otro lado, los genes supresores de tumores actúan como frenos del crecimiento
celular, controlando la proliferación, la reparación del ADN y la apoptosis. El modelo de
los “dos golpes” propuesto por Alfred Knudson explica que para que estos genes pierdan
su función, ambos alelos deben estar mutados, lo que corresponde a un comportamiento
recesivo. Un ejemplo es el gen RB1 en el retinoblastoma, donde una mutación heredada
se combina con una mutación adquirida. La pérdida del alelo sano restante se conoce
como pérdida de heterocigosis (LOH), un fenómeno frecuente en tumores y asociado a
mal pronóstico.
Las células están constantemente expuestas a daño en el ADN, con miles de errores
diarios. Para contrarrestarlo, existen múltiples mecanismos de reparación mediados por
genes específicos. Entre ellos destacan BRCA1 y BRCA2, asociados a cáncer de mama
y ovario, y MSH2, MLH1 y MSH6, relacionados con cáncer colorrectal. Cuando estos
sistemas fallan, aumenta la acumulación de mutaciones, favoreciendo la
carcinogénesis.
Para que estas mutaciones iniciadoras o promotoras de tumores logren persistir en una
célula y dar origen a un clon tumoral, a nivel de la célula y su microambiente deben darse
dos eventos fundamentales, que son comunes a todos los tipos tumorales: la
inestabilidad genómica que favorece la adquisición de mutaciones y la inflamación
tumorigénica:
1. Inestabilidad genómica y mutaciones
La inestabilidad genómica es una característica central de las células tumorales y se
refiere a la tendencia del ADN a sufrir múltiples cambios. Esto favorece la acumulación
progresiva de mutaciones que impulsan la transformación maligna. Estas alteraciones
pueden ser grandes, como aberraciones cromosómicas o cambios en la ploidía, o
pequeñas, como inserciones, deleciones o sustituciones de nucleótidos. Las
alteraciones cromosómicas suelen aparecer tempranamente, mientras que la
inestabilidad genómica permite la adquisición de capacidades que favorecen el
crecimiento y la progresión tumoral.
En condiciones normales, las células poseen mecanismos para evitar la acumulación de
mutaciones, como la detención del ciclo celular, la reparación del ADN y la apoptosis
