RESUMEN DE GAMETOGENESIS, Apuntes de Genética

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PRINCIPIOS DE LA CITOGENETICA CLINICA CAP 1

INTRODUCCION: bien para entrar un poco a hablar del tema de citogenética debemos hacer una pequeña introducción. Debemos saber que se refiere a los estudios de cromosomas también de su estructura y de su herencia siendo pues este aplicado al estudio de la práctica de genética clínica médica. La citogenética fue de las primeras ciencias en poder ofrecer una perspectiva de la genética médica basada en el genoma completo. INDICACIONES CLINICAS PARA EL ANALISIS CROMOSOMICO Bien, El análisis cromosómico está indicado como un procedimiento de diagnóstico sistemático para la evaluación de una serie de fenotipos que se presentan en el campo la medicina clínica que se describen en este pequeño resumen. Además, existen una serie de situaciones clínicas y hallazgos inespecíficos en los que conviene efectuar un análisis citogenético. PROBLEMAS EN EL CRECIMIENTO Y DESARROLLO TEMPRANO Bien pues aquí se presentan problemas de crecimiento, también problemas de retrasos en el desarrollo, y dismorfologia facial. Encontraremos también malformaciones múltiples, retrasos mentales en el nacimiento. A menos que ya pudiera existir un diagnostico ya totalmente definitivo debería realizarse un análisis cromosómico. NACIDOS MUERTOS Y MUERTE NEONATAL LA TOTAL INSIDENCIA DE ANOMALIAS COMOSOMICAS UEDE SER MUCHOS MAS MAYOR ENTRE LOS BEBES NACIDOS YA MUERTOS ESTO VENDRIA HACER DE UN 10% TAMBIEN ES MUY ELEVADA ENTRE LOS NIÑOS QUE MUEREN EN EL PERIOO NEONATAL. EST ES NECESARIO PARA PODER DESCUBRIR O IDENTIFICAR LAS CAUSAS

MATACENTRICOS: bien aquí más o menos el centrómero central y los brazos de longitud similar 1, 3, 19,20. SUBMETACENTRICOS: aquí están con el centrómero desplazado hacia un lado y en brazos de longitud desigual ACROCENTRICOS: llegando a estar con el centrómero cerca de un extremo 13, 14, 15, y el 22 CROMOSOMAS ACROCENTRICOS:  estos cromosomas poseen unas pequeñas masas de cromatinas siendo denominada satélites.  También estos contienen muchas copias de genes que logran codificar RNA ribosómico. HIBRIDACION IN SITU FLOURESCENTE  La presencia o ausencia de una secuencia  Se pueden usar sondas específicas de DNA para así poder determinar reordenamientos o algunas anomalías  Poder evaluar un número, de organización de un cromosoma o región  También sondas de ADN repetitivo ANOMALIAS CROMOSOMICAS Bien estas puedes ser de dos formas numéricas y estructurales, también pueden afectar a uno o más autosomas o cromosomas sexuales o a ambos. El tipo más frecuente de anomalía cromosómica es la: ANEUPLOIDIA: este es un número de cromosoma anormal debido a que presenta un cromosoma extra o puede estar ausente que siempre se asocia con deficiencia del desarrollo físico y también mental de ambos. ANOMALIAS E EL NÚMERO DE CROMOSOMAS

Es más que todo un complemento cromosómico con un numero de cromosomas que no pueda ser el numero 46 ya que se dice que este es heteroploide. Un múltiplo que puede ser exacto del número haploide de cromosoma se dice que es euploide. Y cualquier otro numero el finalmente aneuploide TRIPLOIDIA Y TETRAPLOIDIA En ocasiones se puede observar en muestras clínicas material con complemento cromosómico, que triploide viene hacer 3n y tretaploide pues es 4n, estos se han podido observar fetos, pero el pronóstico en súper pobre, una cierta proporción de casos se debe a los fallos en las divisiones meioticas logrando producir un ovulo y un espermatozoide diploide LA ANEUPLOIDIA La aneuploida es el transtrorno cromosómico más común en los seres humanos y siendo este el de mayor importancia clínica, este tiene lugar en al menos 5%de todas las gestaciones recomendadas. Ya que la mayoría de los pacientes aneploides logran presentar una trisomía, conenos frecuencia a una monosomia ANOMALIAS DE LA ESTRUCTURA DE LOS CROMOSOMAS  Por ciertas roturas cromosómicas seguidas de reconstrucción en una combinación anómala.  El intercambio es poco frecuente.  Teniendo agentes externos todas las células mosaico.  Reordenaciones equilibradas y también desequilibradas.  También estables e inestables. REORDENAMIENTOS DESIQUILIBRADOS Bien pues el fenotipo de estos reordenamientos, suele ser anormal ya que debido a la existencia de deleciones, duplicaciones o ya sean también ambas. La duplicación por parte de un cromosoma originara una trisomía parcial. Y una delecion de una parte provocaría una monosomia parcial, DELECIONES

Bien los reordenamientos cromosómicos no tienen efectos fenotípicos si están equilibrados, porque este presenta todo el material cromosómico, aunque organizado de forma diferente. Los portadores pueden producir una elevada proporción de gametos desequilibrados. INVERSIONES Ok una inversión se produce cuando un cromosoma sufre dos roturas y vuelve a reconstruirse con el segmento entre dos roturas invertido PARACENTRICAS:  Un mismo brazo  No se modifica la real entre los brazos, identificables con bandeo, FISH o sondas locus PERICENTRICAS:  Uno en cada brazo  Puede cambiar longitud de brazos TRANSLOCACIONES Bien l as translocaciones consisten en un inter- cambio de segmentos entre dos cromosomas, que pueden ser generalmente no homólogos. Existen dos tipos principales, las recíprocas y las robertsonianas. TRANSLOCACIONES RECIPROCAS Aquí en estas se produce como consecuencia una rotura de cromosomas no homólogos con un intercambio reciproco. Estos habitualmente son dos cromosomas implicados. Como el intercambio puede ser reciproco el número de cromosomas no podría cambiar. Y pues también tienen u riesgo elevado de producir gametos desequilibrados y progenie anormal. TRANSLOCACIONES ROBERTSONIANAS Presenta 2 cromosomas acrocentricos. Y estos van fusionándose cerca de sus regiones centromericas y pierden los brazos cortos, resulta un cariotipo de 45 cromosomas con el translocado, que solo puede tener brazos largos. Características:

 Genes para ARN ribosómico y su perdida no puede ser deletérea.  También otra es que pueden ser monocentricas o seudocentricas según también su punto de rotura. MOSAICISMO Bien el mosaicismo es una alteración genética en la que un individuo coexisten dos o mas población de células teniendo un distinto genotipo ya supuestamente son generadas a partir de un mismo cigoto. Estas pueden ser: numérico y estructural. Los efecto asociados al mosaicismo sobre el desarrollo prenatal van a variar dependiendo del momento la no disyunción de la naturaleza de las anomalías cromosómicas también de las proporciones de los diferentes complementos cromosómicos y pues además de los tejidos que son afectados ENFERMEDADES ASOCIADAS: las enfermedades que podemos encontrar asociadas son:  Síndrome de Down. Aquí pues algunas de sus células del ser humano presentan una trisomía en el número del cromosoma 21 ya que las otras son normales.  Síndrome de Turner. También con mosaicismo.  Síndrome de Klinefelter este síndrome también es conocido como 46/47 mosaico XY/XXY, algunas células contienen cromosomas xy y contienen 46 cromosomas y otras xxy contienen 47. INCIDENCIA DE LAS ANOMALIAS CROMOSOMICAS Bien estas pueden presentar en al menos un 10% de espermatozoides y un 25% de óvulos maduros, mientras tanto el un 50% de los abortos espontáneos presentan una anomalía cromosómica. Estas anomalías cromosómicas son las responsables de la perdida de una proporción elevada de su totalidad. Sus trastornos más frecuentes son: 3 trisomías 21,18y13 también 4 tipos de aneuploidias de los cromosomas sexuales. Además la triploidia y tetraploidia se pueden observar n un número reducido de los casos sobre todo en abortos espontáneos. ABORTOS EXPONTANEOS La frecuencia global de las anomalías cromosómicas en abortos es menos de 50%. La anomalía más frecuente en estos es el síndrome de Turner que tiene casi un 20%, mientras que el resto de anomalías sexuales son bastantes frecuentes en nacidos vivos

MOSAICO CONFINADO A LA PLACENTA

Existe un tipo muy específico de mosaicismo cromosómico que aparece cuando recién el cariotipo de la placenta es mosaico para una anomalía. En ocasiones las dos copias de cromosoma que aporta la anomalía son del mismo progenitor. ESTUDIO DE LOS CROMOSOMAS EN LA MEIOSIS HUMANA  Bien en un estudio de más de 1000 concepciones se ha podido demostrar una contribución diferente de la no disyunción ya sea materna y paterna. La madre es más del 90% de trisomía 21, y el 100% de trisomía 16.  La no disyunción de los cromosomas sexuales es varias veces más frecuente, algunos estudios han sugerido que la frecuencia de espermatozoides cromosómicamente anormales es más elevada que en algunos hombres con infertilidad.  Los resultados de los estudios sirven para consejo genético pero estos deben poder usarse con precaución.  Estudios aportan conocimientos sobre no disyunción, frecuencia y localización de la recombinación en edades de maternidad avanzadas. TRANSTORNOS MEDELIANOS CON EFECTOS  También además del síndrome del X frágil existen otros síndromes monogeneticos con anomalías citogenéticas  A estos se les denomina síndrome de inestabilidad cromosómica.  En todos estos casos el estudio cromosómico supone un elemento súper importante de diagnostico SINDROME DE BLOOM Tiene defecto de la DNA helicasa, el incremento de la recombinación somática e intercambio de cromáticas hermanas. SINDROME ICF  Presenta inmunodeficiencia también inestabilidad Centroamérica y facies anormales  Es causado por una deficiencia metiltransferasa necesaria para poder establecer y mantener patrones normales, se pueden mostrar asociadas anómalas características de la heterocromatina del 1,9 y 16. ANALISIS CITOGENETICO EN EL CANCER

Es un importante campo en la investigación del cáncer ya que es la descripción de los cambios citogeneticos, entre los puntos de rotura de los reordenamientos estructurales y los oncoge- nes. Puesto que los cambios citogenéticos de las células cancerosas son muy numerosos y tanto diversos. Muchos de estos se observan repetidamente en el mismo tipo de tumor. CITOGENÉTICA CLÍNICA: TRASTORNOS DE LOS AUTOSOMAS DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES CAP 2

El problema principal en el síndrome de Down es el retraso mental. Aunque en la primera infancia puede parecer que el niño no presenta un retraso del desarrollo, suele hacerse evidente hacia el final del primer año. El cociente de inteligencia suele estar entre 30 y 60 cuando el niño es suficientemente mayor para ser evaluado. La mayoría de los abortos con síndrome de Down presenta una cardiopatía congénita. En el síndrome de Down presenta ciertas malformaciones, como la atresia duodenal y la fístula traqueoesofágica. Supervivencia prenatal y posnatal La trisomía 21 presenta la mitad de las anomalías detectadas prenatalmente, es detectado en recién nacidos, amniocentesis y en las biopsias de las vellosidades coriales. En todas las edades maternas se producen pérdidas fetales entre las semanas 11 y 16 de gestación. Los embriones del síndrome de Down, los que tienen menos probabilidades de vivir son los que tienen cardiopatía. Los cromosomas del síndrome de Down El diagnóstico clínico del síndrome de Down presenta dificultades especiales, es necesario hacer un cariotipo y realizar un consejo genético correcto. Trisomía 21. Alrededor del 95% de los pacientes con síndrome de Down presenta una trisomía del cromosoma 21 que, tal como se ha señalado en el capítulo anterior, es el resultado de una no disyunción meiótica del par de cromosomas 21. A diferencia de lo que ocurre en la trisomía 21 estándar, el síndrome de Down por translocación no muestra relación con la edad materna y tiene un riesgo de recurrencia relativamente elevado en familias en las que un progenitor es portador de la translocación, en especial cuando es la madre. Por esta razón, es necesario cariotipo a los progenitores, y posiblemente a otros familiares, antes de ofrecer un consejo genético preciso. Aunque el cromosoma 21 contiene sólo unos pocos cientos de genes, los intentos de relacionar la triple dosis de algunos de ellos con aspectos específicos del fenotipo del síndrome de Down han sido infructuosos hasta el momento.

 Etología de la trisomía 21 La razón de la anomalía es poco conocida, el elevado porcentaje de la trisomía 21 en los gametos normales se da en la meiosis I, por eso sugieren que la causa de este síndrome se da en el proceso meiótico. Tal como ya se ha señalado con anterioridad, el análisis de la trisomía 21 ha implicado al número o a la localización de las recombinaciones como factores determinantes de la correcta disyunción de los pares de cromosomas durante las dos divisiones meióticas. A pesar del conocimiento de la importante asociación entre los patrones de recombinación y la segregación de los cromosomas, la comprensión de la no disyunción del cromosoma 21 y del efecto de la edad materna sigue siendo difícil.  Riesgo del síndrome de Down Es la manera de evaluar el riesgo del nacimiento del niño de síndrome de Down. Puede detectarse antes del nacimiento mediante el análisis citogenético y la aplicación hibridación genómica corporativa. Un criterio generalmente aceptado en una mujer indicado el diagnóstico prenatal si el feto tiene síndrome de Down tiene el riesgo de que se produzca un aborto a consecuencia de la amniocentesis o de la biopsia de las vellosidades coriales.  Riesgo de recurrencia El riesgo de recurrencia de la trisomía 21 y de otras trisomías autosómicas tras el nacimiento de un niño con alguna de ellas es de alrededor del 1%. En madres menores de 30 años el riesgo es cercano al 1,4%, y en madres mayores de esta edad el riesgo es el que corresponde a su edad; es decir, hay un aumento significativo del riesgo en las madres más jóvenes, mientras que el riesgo en las madres mayores sólo es el correspondiente a su edad. Trisomía 18 Los rasgos de la trisomía 18 siempre incluyen retraso mental y problemas de crecimiento a menudo, también malformaciones cardíacas graves. Las orejas son de implantación baja y malformadas el esternón es corto. Los puños están Cerrados con el segundo dedo superpuesto al tercero y el quinto al cuarto, Los Pies están unidos con los calcáneos prominentes. El índice de recién nacidos es de 1 sobre

7500. La incidencia en el momento de la fecundación es mucho más elevada, pero alrededor del 95% de los embriones con trisomía 18 es abortado de manera espontánea, la supervivencia posnatal también es escasa. El fenotipo de la trisomía 18, de la misma manera el de la trisomía 21, es el resultado de varios cariotipos infrecuentes además de la trisomía completa. La trisomía también puede estar presente en mosaico, con una expresión variable, pero algo más leve.

orejas de implantación baja, a veces con apéndices preauriculares, y micrognatia. Otros problemas son el retraso mental grave y las malformaciones cardíacas. La mayoría de niños q padecen este síndrome son hijos de portadores de una translocación y son esporádicos entre el 10 y el 15%. Trastornos genómicos: síndromes de microdeleciones y duplicaciones Varios síndromes dismórficos se asocian con pequeñas deleciones, algunas veces visibles citogenéticamente, y que producen una forma de desequilibrio genético denominado aneusomía segmentaria, a muchos de estos trastornos se les ha aplicado el término síndrome de genes contiguos, ya que el fenotipo se debe a haploinsuficiencia de muchos genes contiguos de la región delecionada. Los estudios moleculares y de FISH han demostrado que los puntos de rotura centroméricos y teloméricos suelen ser idénticos en los diferentes pacientes, lo que sugiere que existen secuencias con tendencia a presentar deleciones. LOS CROMOSOMAS SEUALES Y SUS ANOMALIAS Los cromosomas tienen su propio modelo de herencia, X e Y difieren para dar el sexo. Estructuralmente son muy diferentes y están sujetos a distintas formas de regulación genética, pero se emparejan en la meiosis masculina, se revisarán las anomalías más frecuentes de los cromosomas sexuales y sus consecuencias clínicas la determinación sexual y las anomalías mendelianas de la diferenciación sexual. Base cromosómica de la determinación sexual La base fundamental del sistema XX y XY para la determinación del sexo se conoció poco tiempo después del análisis citogenético. Se descubrió que los hombres con síndrome de Klinefelter tenían 47 cromosomas, con dos cromosomas X y uno Y mientras que las mujeres con síndrome de Turner tenían 45 cromosomas, con sólo un cromosoma X.

existe un cierto número de genes localizados tanto en los cromosomas sexuales como en los autosomas que intervienen en la determinación del sexo y en la diferenciación sexual subsiguiente. Cromosoma Y En la meiosis masculina los cromosomas X e Y normalmente se aparean en los extremos de sus brazos cortos y sufren recombinación en esa región. Los segmentos que se aparean constituyen la región seudoautosómica de los cromosomas X e Y, llamada así porque estas secuencias son homólogas y sufren recombinación en meiosis I, como las parejas de autosomas. En comparación con el cromosoma X y con los autosomas, el cromosoma Y es relativamente pobre en genes; se estima que contiene menos de 50 genes. Embriología del sistema reproductivo Hacia la sexta semana del desarrollo embrionario de ambos sexos, las células germinales primordiales ya han migrado desde su localización extraembrionaria primaria a las crestas gonadales, donde son rodeadas por los cordones sexuales para formar un par de gónadas primitivas, este gen actúa como un interruptor que cambia el desarrollo hacia la vía masculina. En presencia de un cromosoma Y el tejido medular forma testículos con túbulos seminíferos y células de Leydig que con la estimulación de la hormona gonadotropina coriónica humana producida por la placenta son capaces de segregar andrógenos. Si no existe cromosoma Y, la gónada formará un ovario, comenzando alrededor de la semana 8 de gestación y continuando durante varias semanas; la corteza se desarrolla, la médula involuciona y las ovogonias se empiezan a desarrollar dentro de los folículos. Al tiempo que las células germinales primordiales migran a las crestas genitales, el engrosamiento de estas crestas indica el desarrollo de los conductos genitales, los mesonéfricos y los paramesonéfricos. En la mujer, los conductos mesonéfricos involucionan y se desarrollan los conductos paramesonéfricos para formar el sistema de conductos femeninos. Hacia el tercer mes se ha completado la formación de los conductos.  El gen determinante de testículo, SRY Al tiempo que los cromosomas X e Y intercambian normalmente segmentos de la región seudoautosómica Xp y Yp en meiosis I, en algunos casos infrecuentes la recombinación genética se produce fuera de la región seudoautosómica. Los hombres 46, XX son fenotípicamente hombres con un cariotipo 46, XX que en general lleva alguna secuencia de Y translocada en el brazo corto del X. De forma similar, una proporción de las mujeres fenotípicamente femeninas con cariotipo 46, XY ha perdido la región determinante del testículo existente en el cromosoma Y. El gen SRY que se localiza cerca del límite seudoautosómico del cromosoma Y, está presente en muchos hombres 46, XX y está delecionado o mutado en cierta proporción de mujeres 46, XY, lo que implica al gen SRY en la determinación sexual masculina.

congruente con el hallazgo obtenido en muchos estudios en los que se ha demostrado que existe un 20-40% más de hombres entre las personas con retraso mental. Anomalías citogenéticas de los cromosomas Sexuales Como grupo, los trastornos de los cromosomas sexuales tienden a aparecer como cuadros aislados sin aparentes factores predisponentes, excepto por el efecto de la edad materna avanzada en los casos que se originan por errores en la meiosis I materna. Existen algunas indicaciones clínicas que sugieren la posibilidad de que exista una anomalía de los cromosomas sexuales y, por tanto, sería necesario hacer estudios citogenéticos o moleculares. La aneuploidía de los cromosomas X e Y es relativamente frecuente y las anomalías de los cromosomas sexuales son uno de los trastornos genéticos humanos más comunes, con una incidencia global de uno de cada 400-500 nacimientos. Los fenotipos asociados con estos defectos cromosómicos son, en general menos graves que los asociados con los trastornos comparables de los autosomas, ya que la inactivación del cromosoma X y el bajo contenido en genes del cromosoma Y minimizan las consecuencias clínicas de los cromosomas sexuales. Los cuatro síndromes mejor definidos asociados con aneuploidía de los cromosomas sexuales constituyen importantes causas de infertilidad y/o anomalías del desarrollo, por lo que precisan una descripción más detallada. Los efectos de estas anomalías cromosómicas sobre el desarrollo se han analizado en un estudio multicéntrico de seguimiento a largo plazo que se ha efectuado sobre más de 300 individuos afectados, algunos de los cuales han sido seguidos durante más de 35 años.  Síndrome de Klinefelter (47, XXY) Los pacientes son altos y delgados y tienen las piernas largas en relación con el resto del cuerpo. Parecen físicamente normales hasta la pubertad, cuando se hacen evidentes signos de hipogonadismo. Pero los testículos son pequeños y los caracteres sexuales secundarios permanecen infradesarrollados, en estos pacientes el cáncer de mama es de 20-30 ya que tienen ginecomastia, las personas que poseen este síndrome suelen ser infértiles debido al fallo de las células germinales. Su incidencia es al menos de 1 en 1000 recién nacidos de sexo masculino, uno de los cromosomas X esta inactivado debido a la levedad del fenotipo. Entre los casos de origen materno la mayoría son debidos a errores en la meiosis I materna y el resto a errores en la meiosis II materna o a errores poscigóticos que producen mosaicismo.

 Síndrome 47, XYY Esta constitución cromosómica no se asocia con un determinado fenotipo anormal y los hombres con este cariotipo no pueden distinguirse de los hombres normales 46, XY por ningún tipo de rasgo físico o de comportamiento. El origen se da en el cariotipo XYY suele ser una disyunción paterna en la meiosis II que se origina en el espermatozoide YY. Alrededor de la mitad de los niños 47, XYY precisa una intervención educativa especial como resultado de su retraso en el lenguaje y de sus dificultades con la lectura. Sus puntuaciones en el CI se sitúan alrededor de 10-15 puntos por debajo de la media. Se han demostrado problemas de atención, hiperactividad e impulsividad en los hombres XYY, pero la agresividad o la psicopatología no son características comunes del síndrome. Trisomía X (47, XXX) Algunos casos se detectan en clínicas de infertilidad, pero probablemente la mayoría pasan desapercibidas. En estudios de seguimiento se ha demostrado que las mujeres XXX presentan los cambios puberales a una edad apropiada y que en general son fértiles, aunque con un riesgo algo incrementado de tener descendencia cromosómicamente anormal, alrededor del 70% tienen problemas de aprendizaje. En las células 47, XXX, dos de los cromosomas X están inactivados. Casi todos los casos son consecuencia de errores en la meiosis materna, la mayoría en meiosis I. Existe un efecto de la edad materna en lo relativo a las pacientes en las que el error se produce en la meiosis materna I.  Síndrome de Turner (45, X y variantes) Al contrario de lo que ocurre en otras aneuploidías de los cromosomas sexuales, las mujeres con síndrome de Turner suelen identificarse en el momento del nacimiento o antes de la pubertad por sus características fenotípicas.